ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
KOMMISSIONENS DELEGERADE FÖRORDNING (EU) nr 357/2014
av den 3 februari 2014
om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 vad gäller de situationer då det kan krävas effektstudier efter att ett läkemedel har godkänts
(Text av betydelse för EES)
EUROPEISKA KOMMISSIONEN HAR ANTAGIT DETTA BESLUT
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (1), särskilt artikel 22b,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (2), särskilt artikel 10b, och
av följande skäl:
(1)
Beslut om godkännande av läkemedel bör grundas på objektiva kriterier som avser det berörda läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt, så att enbart läkemedel av god kvalitet släpps ut på marknaden och administreras till patienter. Därför måste nya läkemedel bli föremål för omfattande studier, bl.a. kliniska prövningar, innan de godkänns.
(2)
Enligt artikel 21a f i direktiv 2001/83/EG och artikel 9.4 cc i förordning (EG) nr 726/2004 kan det i vissa situationer vara nödvändigt att komplettera de uppgifter som var tillgängliga vid tidpunkten för godkännandet med information om läkemedlets effekt, för att hantera farhågor som inte kunde skingras innan godkännandet för försäljning beviljades. Enligt artikel 22a.1 b i direktiv 2001/83/EG och artikel 10a.1 b i förordning (EG) nr 726/2004 kan det genom information som framkommit efter godkännandet krävas betydande ändringar av tidigare utredningar av läkemedlets effekt och ställas krav på ytterligare bekräftande uppgifter om effekten, samtidigt som godkännandet för försäljning bibehålls. I båda fallen kan de nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten och kommissionen (nedan kallade de behöriga myndigheterna) ålägga innehavaren av godkännandet för försäljning att göra en effektstudie efter att läkemedlet har godkänts.
(3)
Skyldigheten att göra en effektstudie efter att läkemedlet godkänts bör svara mot väl motiverade vetenskapliga farhågor som kan få direkta konsekvenser för det fortsatta godkännandet för försäljning. Det bör inte användas som ett skäl att bevilja godkännande för försäljning i förtid. I enlighet med artikel 22a.1 i direktiv 2001/83/EG och artikel 10a.1 i förordning (EG) nr 726/2004 bör skyldigheten att göra en sådan studie motiveras från fall till fall med beaktande av läkemedlets egenskaper och tillgängliga uppgifter. Studien bör ge de behöriga myndigheterna och innehavaren av godkännandet för försäljning erforderlig information antingen för att komplettera de ursprungliga beläggen eller för att avgöra om godkännandet för försäljning bör bibehållas, ändras, återkallas tillfälligt eller upphävas på grundval av nya uppgifter till följd av studien.
(4)
Genom artikel 22b i direktiv 2001/83/EG och artikel 10b i förordning (EG) nr 726/2004 får kommissionen fastställa i vilka situationer det kan krävas effektstudier efter godkännandet för försäljning. För att värna insyn och rättslig säkerhet och mot bakgrund av den vetenskapliga utvecklingen bör man upprätta en förteckning över de specifika situationer och omständigheter som kan komma i fråga.
(5)
Inom flera terapiområden har surrogatmått, t.ex. biomarkörer eller tumörkrympning inom onkologi, använts för att fastställa ett läkemedels effekt i explorativa eller bekräftande kliniska studier. För att styrka en bedömning som grundas på dessa effektmått kan det vara relevant att generera ytterligare uppgifter efter godkännandet för att kontrollera interventionens inverkan på det kliniska utfallet eller sjukdomsförloppet. Det kan också bli nödvändigt att kontrollera om övergripande överlevnadsdata efter godkännandet strider mot eller bekräftar utfallet av surrogatmåtten.
(6)
Vissa läkemedel används regelbundet i kombination med andra läkemedel. Den som ansöker om godkännande för försäljning förväntas visserligen beakta effekterna av sådana kombinationer i kliniska studier, men det är sällan nödvändigt eller lämpligt att göra en uttömmande undersökning av alla tänkbara kombinationer som generellt omfattas av godkännandet för försäljning före godkännandet. I stället kan den vetenskapliga bedömningen delvis grundas på extrapolering av befintliga uppgifter. I vissa fall kan det vara relevant med ytterligare klinisk evidens efter godkännandet när det gäller vissa specifika kombinationer, om sådana studier kan klargöra en osäkerhetsfaktor som inte redan har utretts. Detta gäller särskilt om dessa kombinationer används eller väntas komma att användas i klinisk vardag.
(7)
I de pivotala kliniska studier som görs innan godkännande för försäljning beviljas kan det vara svårt att få tillräckligt robust underlag för alla olika subpopulationer som läkemedlet administreras till. Detta utesluter inte nödvändigtvis ett övergripande positivt nytta/riskförhållande vid tidpunkten för godkännandet. För vissa specifika subpopulationer där det råder osäkerhet om nyttan kan det bli nödvändigt att ytterligare styrka bevisen på effekt, i form av specifikt riktade kliniska studier efter godkännandet.
(8)
Under normala omständigheter är det inte obligatoriskt att göra en långtidsuppföljning av läkemedels effekt som ett led i övervakningen efter godkännandet, inte ens när det gäller läkemedel som godkänts för kroniska tillstånd. I många fall avtar läkemedlens effekt med tiden, vilket ställer krav på att ändra behandlingen. Detta äventyrar dock inte nödvändigtvis läkemedlets nytta/riskförhållande och den bedömning av de gynnsamma effekterna som dittills gjorts. I undantagsfall bör det ställas krav på studier efter att produkten godkänts, om en potentiell utebliven effekt på lång sikt kan föranleda tvivel om att interventionens nytta/riskförhållande alltjämt är positivt. Det kan vara fallet när det gäller innovativa behandlingsmetoder där interventionen förväntas ändra sjukdomsförloppet.
(9)
I undantagsfall kan det ställas krav på studier i klinisk vardag om det finns tydliga belägg för att ett läkemedels nytta som påvisats i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har påverkats väsentligt av den faktiska användningen eller om de specifika vetenskapliga farhågorna studeras bäst med hjälp av uppgifter som samlats in i den kliniska vardagen. Dessutom går det inte alltid att göra studier av vacciners skyddseffekt. Som ett alternativ kan man använda skattningar från prospektiva studier som gjorts under vaccinationskampanjer efter godkännandet för att öka kännedomen om vaccinets skyddsförmåga på kort eller lång sikt.
(10)
Under ett godkänt läkemedels livscykel kan det ske en väsentlig förändring av vårdstandarden för diagnos, behandling eller förebyggande av en sjukdom, så att det uppstår ett behov att återuppta diskussionerna om läkemedlets fastställda nytta/riskförhållande. Enligt en dom från EU-domstolen kan en ändring av läkarkårens samsyn om utvärderingskriterierna avseende ett läkemedels terapeutiska effekt utgöra en konkret och objektiv omständighet som kan motivera slutsatsen att det föreligger ett negativt nytta/riskförhållande för det läkemedlet (3). Det kan därför bli nödvändigt att tillhandahålla nya belägg för läkemedlets effekt för att bibehålla ett positivt nytta/riskförhållande. Om förbättrad kunskap om sjukdomen eller läkemedlets farmakologi har lett till ifrågasättande av de kriterier som användes för att fastställa läkemedlets effekt vid tidpunkten för när godkännandet för försäljning beviljades kan det också bli aktuellt med ytterligare studier.
(11)
För att erhålla meningsfulla uppgifter måste man säkerställa att den effektstudie som görs efter att läkemedlet godkänts är utformad på ett sådant sätt att den kan besvara den vetenskapliga fråga som ska behandlas.
(12)
De behöriga myndigheterna kan införa krav för att säkerställa eller bekräfta ett humanläkemedels effekt, om det gäller ett villkorligt godkännande för försäljning och/eller ett godkännande för försäljning som beviljats under särskilda omständigheter eller till följd av ett hänskjutandeförfarande som inletts i enlighet med artiklarna 31 och 107i i direktiv 2001/83/EG eller artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004. Dessutom kan innehavare av godkännande för försäljning av ett läkemedel för avancerad terapi eller ett läkemedel för pediatrisk användning åläggas att följa vissa bestämmelser för att säkerställa en uppföljning av läkemedlets effekt. Följaktligen måste det göras en effektstudie efter att läkemedlet godkänts. Behovet av en sådan studie bör bedömas i anslutning till dessa förfaranden och oberoende av de specifika situationer och omständigheter som angetts i denna förordning.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
1. De nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten eller kommissionen får kräva att innehavaren av ett godkännande för försäljning gör en effektstudie efter att läkemedlet godkänts, i enlighet med artiklarna 21a f och 22a.1 b i direktiv 2001/83/EG samt artiklarna 9.4 cc och 10a.1 b i förordning (EG) nr 726/2004,
a)
i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av läkemedlets effekt har identifierats och endast kan skingras efter att läkemedlet har marknadsförts,
b)
när kunskap om sjukdomen, den kliniska metodologin eller läkemedlets faktiska användning tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effekt kan bli föremål för betydande ändringar.
2. De nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten eller kommissionen ska tillämpa punkt 1 endast om en eller flera av följande omständigheter föreligger:
a)
När en första effektbedömning grundas på surrogatmått, vilket ställer krav på kontroll av interventionens inverkan på det kliniska utfallet eller sjukdomsförloppet eller krav på att tidigare antaganden om effekten ska bekräftas.
b)
När det gäller läkemedel som används tillsammans med andra läkemedel, om det finns ett behov av ytterligare effektdata för att klargöra osäkerhetsfaktorer som inte hade utretts när läkemedlet godkändes.
c)
När en osäkerhet avseende ett läkemedels effekt i vissa subpopulationer inte kunde skingras innan godkännandet för försäljning beviljades och kräver ytterligare klinisk evidens.
d)
När en potentiell utebliven effekt på lång sikt föranleder tvivel om att behandlingens nytta/riskförhållande alltjämt är positivt.
e)
När ett läkemedels nytta som påvisats i kliniska prövningar har påverkats väsentligt av den faktiska användningen eller när det, i fråga om vacciner, inte har varit möjligt att göra studier av skyddseffekten.
f)
När man får ändrad kunskap om vårdstandarden för en sjukdom eller läkemedlets farmakologi som ställer krav på ytterligare belägg för läkemedlets effekt.
g)
När det framkommer nya konkreta och objektiva vetenskapliga omständigheter som kan motivera slutsatsen att tidigare utredningar av ett läkemedels effekt kan behöva bli föremål för betydande ändringar.
3. Omständigheterna i punkterna 1 och 2 ska inte påverka den skyldighet som innehavaren av ett godkännande för försäljning har när det gäller att göra en effektstudie efter godkännandet i fråga om något av följande:
a)
Ett villkorligt godkännande för försäljning som beviljats i enlighet med artikel 14.7 i förordning (EG) nr 726/2004.
b)
Ett godkännande för försäljning som beviljats under särskilda omständigheter och på vissa villkor i enlighet med artikel 14.8 i förordning (EG) nr 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EG.
c)
Ett godkännande för försäljning som beviljats för ett läkemedel för avancerad terapi i enlighet med artikel 14 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 (4).
d)
Pediatrisk användning av ett läkemedel i enlighet med artikel 34.2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 (5).
e)
Ett hänskjutandeförfarande som inletts i enlighet med artikel 31 eller 107i i direktiv 2001/83/EG eller artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004.
Artikel 2
Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.
Utfärdat i Bryssel den 3 februari 2014.