PROVÁDĚCÍ NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 520/2012
ze dne 19. června 2012
o výkonu farmakovigilančních činností podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a zejména na článek 87a uvedeného nařízení,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (2), a zejména na článek 108 uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1235/2010 ze dne 15. prosince 2010, kterým se mění, pokud jde o farmakovigilanci humánních léčivých přípravků, nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, a nařízení (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii (3), posílilo a racionalizovalo sledování bezpečnosti léčivých přípravků, které byly uvedeny na trh v Unii. Do směrnice 2001/83/ES byla podobná ustanovení zavedena směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci (4).
(2)
Farmakovigilanční činnosti zahrnují správu humánních léčivých přípravků ve vztahu k bezpečnosti po dobu jejich celého životního cyklu.
(3)
Nařízení (EU) č. 1235/2010 a směrnice 2010/84/EU zavedly pojem základní dokument farmakovigilančního systému. Aby základní dokument farmakovigilančního systému přesně zohledňoval farmakovigilanční systém, který držitel rozhodnutí o registraci využívá, měl by obsahovat zásadní informace a dokumenty týkající se všech aspektů farmakovigilančních činností, včetně informací o úkolech, které byly zadány třetím stranám. Měl by držiteli rozhodnutí o registraci pomoci s plánováním a prováděním auditů a kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci s dohledem nad farmakovigilančními činnostmi. Zároveň by jeho vypracování mělo příslušným vnitrostátním orgánům umožnit ověřit shodu u všech aspektů systému.
(4)
Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému by měly být uchovávány tak, aby zohledňovaly veškeré provedené změny, a příslušným vnitrostátním orgánům by měla být zajištěna jeho snadná přístupnost a dostupnost účely inspekce.
(5)
Systémy kvality by měly tvořit nedílnou součást farmakovigilančního systému. Minimální požadavky na systém kvality týkající se výkonu farmakovigilančních činností by měly zajistit, že držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zřídí odpovídající a účinný systém kvality, který zajistí účinné sledování shody a přesné a řádné zdokumentování všech přijatých opatření. Rovněž by měly zajistit, aby držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura měli k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
(6)
Dodržováním přesně definovaného systému kvality by se mělo zajistit, že budou všechny farmakovigilanční činnosti vedeny tak, aby s velkou pravděpodobností poskytovaly požadované výsledky nebo cíle kvality pro plnění úkolů v oblasti farmakovigilance.
(7)
V rámci systému kvality by příslušné vnitrostátní orgány a agentura měly zřídit kontaktní místa, která by usnadňovala komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou, Komisí, držiteli rozhodnutí o registraci a osobami, které podávají hlášení týkající se informací o rizicích léčivých přípravků uvedených v čl. 101 odst. 1 druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES.
(8)
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura při sledování výkonu farmakovigilančních činností používají ukazatele výkonnosti, měly by být tyto ukazatele zdokumentovány.
(9)
Základem farmakovigilančních činnosti je ve zvyšující se míře pravidelné sledování rozsáhlých databází, jako je databáze Eudravigilance. Ačkoli má být databáze Eudravigilance hlavním zdrojem farmakovigilančních informací, měly by rovněž být zohledněny farmakovigilanční informace pocházející z jiných zdrojů.
(10)
Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátních orgány a agentura by měli údaje v databázi Eudravigilance průběžně sledovat, aby zjistili, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve a zda mají tato rizika vliv na poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Na základě posouzení hlášení individuálních bezpečnostních případů, agregovaných údajů z aktivních systémů dohledu nebo studií, informací z literatury nebo jiných zdrojů údajů by měli signály validovat nebo případně potvrdit. Proto je nezbytné stanovit společné požadavky pro získávání signálů, objasnit jednotlivé úlohy držitelů rozhodnutí o registraci, příslušných vnitrostátních orgánů a agentury při jejich sledování, upřesnit, jak jsou signály validovány a potvrzovány, a stanovit proces správy signálů.
(11)
Obecně platí, že při získávání signálů by se měla sledovat uznávaná metodika. Tato metodika se však může lišit v závislosti na typu léčivého přípravku, pro který je určena.
(12)
Používáním mezinárodně dohodnuté terminologie, formátu a norem by se měla usnadnit interoperabilita systémů používaných při výkonu farmakovigilančních činností a zabránit tomu, aby se stejné informace kódovaly dvojím způsobem. Rovněž by její používání mělo ulehčit výměnu informací mezi regulačními orgány na mezinárodní úrovni.
(13)
Aby hlášení podezření na nežádoucí účinky bylo jednodušší, měl by držitel rozhodnutí o registraci a členské státy tyto účinky hlásit pouze do databáze Eudravigilance. Databáze Eudravigilance by měla být vybavena tak, aby hlášení podezření na nežádoucí účinky, která obdržela od držitelů rozhodnutí o registraci, v okamžiku obdržení předala příslušnému orgánu členského státu, v němž se nežádoucí účinek vyskytl. Je proto nezbytné stanovit společný elektronický formát, prostřednictvím kterého by držitelé rozhodnutí o registraci a členské státy zasílali údaje o podezření na nežádoucí účinky do databáze Eudravigilance.
(14)
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti jsou důležitým nástrojem pro sledování vývoje bezpečnostního profilu léčivého přípravku po jeho uvedení na trh Unie, jakož i pro integrované (pře)hodnocení poměru jeho rizika a prospěšnosti. V zájmu jejich snazšího zpracování a hodnocení by měly být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(15)
Plány řízení rizik jsou požadovány u všech nových žádostí o registraci. Obsahují podrobný popis systému řízení rizik, který držitel rozhodnutí o registraci využívá. Aby se jejich příprava a jejich hodnocení ze strany příslušných orgánů usnadnily, měly by být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(16)
Pokud mají příslušné orgány obavy ohledně bezpečnosti léčivého přípravku, měly by mít možnost uložit držitelům rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studie bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci by měl před provedením uvedených studií přeložit návrh protokolu. Kromě toho by držitel rozhodnutí o registraci měl v odpovídající fázi poskytnout souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii. Rovněž je třeba stanovit, že protokoly, souhrny a zprávy o závěrečné studii by měly dodržovat společný formát, který by usnadnil schvalování těchto studií a dohled nad nimi ze strany Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik nebo příslušných orgánů v případě studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, který studii v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES požaduje.
(17)
Tímto nařízením by neměla být dotčena směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (5), ani nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů (6). Základní právo na ochranu osobních údajů by mělo být plně a účinně zaručeno u všech farmakovigilančních činností. Účel ochrany veřejného zdraví představuje významný obecný zájem, a proto může být zpracovávání osobních údajů opodstatněné, jsou-li identifikovatelné osobní údaje zpracovávány pouze v nezbytně nutných případech a pouze tehdy, pokud zúčastněné strany tuto nutnost posuzují v každé jednotlivé fázi farmakovigilančního procesu. V případě potřeby mohou příslušné vnitrostátní orgány a držitelé rozhodnutí o registraci identifikovatelné osobní údaje nahradit pseudonymy.
(18)
Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
Základní dokument farmakovigilančního systému
Článek 1
Struktura základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být přesné a zohledňovat zavedený farmakovigilanční systém.
2. V případě potřeby může držitel rozhodnutí o registraci pro různé kategorie léčivých přípravků použít různé farmakovigilanční systémy. Každý takový systém musí být popsán v samostatném základním dokumentu farmakovigilančního systému.
V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být obsaženy všechny léčivé přípravky, pro které držitel rozhodnutí o registraci získal registraci v souladu se směrnicí 2001/83/ES nebo v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Obsah základního dokumentu farmakovigilančního systému
Základní dokument farmakovigilančního systému musí obsahovat přinejmenším všechny tyto údaje:
1)
následující informace o kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci:
a)
popis povinností, jež prokazují, že kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci má v rámci systému farmakovigilance dostatečnou pravomoc tento systém podporovat, spravovat a zlepšovat jeho shodu s úkoly a odpovědnostmi v oblasti farmakovigilance;
b)
stručný životopis kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci s uvedením osvědčení o registraci dané osoby v databázi Eudravigilance;
c)
kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
d)
podrobně popsaná opatření, jež se uplatní v případě absence kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
e)
povinnosti kontaktní osoby pro otázky farmakovigilance, pokud byla uvedená osoba v souladu s čl. 104 odst. 4 směrnice 2001/83/ES na úrovni členského státu jmenována, včetně kontaktních údajů;
2)
popis organizační struktury držitele rozhodnutí o registraci, včetně seznamu míst, kde jsou vykonávány tyto farmakovigilanční činnosti: sběr hlášení individuálních bezpečnostních případů, jejich hodnocení a zadávání hlášení do bezpečnostní databáze, příprava pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, získávání a analýza signálů, správa plánu řízení rizik, správa předregistračních a poregistračních studií a řízení změn registrací s ohledem na bezpečnost;
3)
popis umístění, funkcí a povinností v souvislosti s provozem počítačových systémů a databází využívaných k získávání, sběru, zaznamenávání a hlášení informací týkajících se bezpečnosti a posuzování jejich způsobilosti pro daný účel;
4)
popis zpracování údajů a jejich zaznamenávání a procesů používaných při každé z těchto farmakovigilančních činností:
a)
průběžné sledování poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku nebo přípravků, výsledek tohoto sledování a postup, kterým se rozhoduje o přijetí vhodných opatření;
b)
provoz systému (systémů) řízení rizik a sledování výsledků opatření pro minimalizaci rizik;
c)
sběr, posuzování a zasílání hlášení individuálních bezpečnostních případů;
d)
vypracovávání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti a jejich zasílání;
e)
postupy pro sdělování bezpečnostních pochybností a změn souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace zdravotnickým pracovníkům a široké veřejnosti;
5)
popis systému kvality při výkonu farmakovigilančních činností s uvedením všech těchto prvků:
a)
popis řízení lidských zdrojů uvedený v článku 10 a obsahující tyto prvky: popis organizační struktury pro výkon farmakovigilančních činností a umístění informací o kvalifikaci zaměstnanců; souhrnný popis, jak je koncipována odborná příprava a kde je umístěna dokumentace o odborné přípravě; pokyny týkajících se kritických procesů;
b)
popis systému správy záznamů stanoveného v článku 12, včetně umístění dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech;
c)
popis systému pro dohled nad fungováním farmakovigilančního systému a pro sledování shody v souladu s článkem 11;
6)
případně popis činností a/nebo služeb, které držitel rozhodnutí o registraci v souladu s čl. 6 odst. 1 zadal třetím stranám.
Článek 3
Obsah přílohy k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému
Příloha k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému obsahuje tyto dokumenty:
1)
seznam léčivých přípravků, kterých se základní dokument farmakovigilančního systému týká, s uvedením názvu léčivého přípravku, mezinárodního nechráněného názvu (INN) účinné látky (účinných látek) a členského státu (členských států), kde registrace platí;
2)
seznam zásad a postupů pro účely zajištění souladu s čl. 11 odst. 1 v písemné podobě;
3)
seznam smluv podle čl. 6 odst. 2;
4)
seznam úkolů, které kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci zadala třetím stranám;
5)
seznam všech plánovaných a uskutečněných auditů;
6)
případně seznam ukazatelů výkonnosti podle článku 9;
7)
případně seznam dalších základních dokumentů farmakovigilančního systému téhož držitele rozhodnutí o registraci;
8)
deník obsahující informace uvedené v čl. 5 odst. 4.
Článek 4
Aktualizace
1. Držitel rozhodnutí o registraci udržuje základní dokument farmakovigilančního systému aktuální a v případě potřeby jej upravuje tak, aby zohledňoval získané zkušenosti, technický a vědecký pokrok a změny směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Základní dokument farmakovigilančního systému i jeho příloha musí umožňovat kontrolu návaznosti jednotlivých verzí a musí v nich být uvedeno, kdy držitel rozhodnutí o registraci dokument naposledy aktualizoval.
3. V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být uvedeny veškeré odchylky od farmakovigilančních postupů, jejich dopad a jejich řízení, a to až do okamžiku, než jsou vyřešeny.
4. Aniž jsou dotčeny požadavky stanovené v nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (7), držitel rozhodnutí o registraci neprodleně uvědomí agenturu o každé změně v umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému nebo o změnách týkajících se kontaktních údajů a jména kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci. Agentura údaje opraví v databázi Eudravigilance podle v čl. 24 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004, a pokud je to nezbytné, na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky podle čl. 26 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 5
Forma dokumentů, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být úplný a čitelný. V případě potřeby mohou být informace poskytnuty formou grafů nebo vývojových diagramů. Všechny dokumenty musí být zaregistrovány a archivovány tak, aby je bylo možné přesně a snadno vyhledat po celou dobu, kdy jsou uchovávány.
2. Jednotlivé údaje a dokumenty, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému, lze předkládat v modulech v souladu se systémem, který je podrobně popsán v pokynech ke správné farmakovigilanční praxi.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému může být uložen v elektronické podobě za předpokladu, že média používaná k zálohování informací zůstávají i v průběhu času čitelná a může-li být pro účely auditů a inspekcí snadno poskytnuta jejich tištěná kopie.
4. Držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává v deníku podle čl. 3 bodu 8 veškeré změny obsahu základního dokumentu farmakovigilančního systému provedené v posledních pěti letech s výjimkou informací uvedených v čl. 2 bodu 1 písm. b) až e) a článku 3. V deníku držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává datum, osobu odpovědnou za změnu a případně důvod změny.
Článek 6
Zadávání třetím stranám
1. Držitel rozhodnutí o registraci může provádění určitých činností farmakovigilančního systému zadat třetím stranám. Nadále však nese plnou odpovědnost za úplnost a přesnost základního dokumentu farmakovigilančního systému.
2. Držitel rozhodnutí o registraci vypracuje seznam smluv, které podle odstavce 1 uzavřel s třetími stranami, s upřesněním dotčeného přípravku nebo přípravků a území.
Článek 7
Dostupnost a umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být uchováván buď v místě v Unii, kde jsou prováděny hlavní farmakovigilanční činnosti držitele rozhodnutí o registraci, nebo v místě v Unii, kde působí kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci.
2. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla k farmakovigilančnímu systému trvale přístup.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být pro účely inspekce kdykoli a neprodleně k dispozici na místě, kde je uchováván.
Je-li základní dokument farmakovigilančního systému v souladu s čl. 5 odst. 3 uchováván v elektronické podobě, je pro účely tohoto článku dostačující, aby byla data uložená v této podobě dostupná přímo v místě, kde je základní dokument farmakovigilančního systému uchováván.
4. Příslušný vnitrostátní orgán může pro účely uplatnění čl. 23 odst. 4 směrnice 2001/83/ES omezit svůj požadavek na určité části nebo moduly základního dokumentu farmakovigilančního systému, přičemž náklady spojené s předložením kopie základního dokumentu farmakovigilančního dokumentu hradí držitel rozhodnutí o registraci.
5. Příslušný vnitrostátní orgán a agentura mohou požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci deník uvedený v čl. 3 bodu 8 předkládal v pravidelných intervalech.
KAPITOLA II
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností
Oddíl 1
Obecná ustanovení
Článek 8
Systém kvality
1. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura vytvoří odpovídající a účinný systém kvality pro výkon farmakovigilančních činností a tento systém používají.
2. Systém kvality se týká organizační struktury, odpovědností, postupů, procesů a zdrojů, odpovídajícího řízení zdrojů a shody a správy záznamů.
3. Základem systému kvality jsou všechny tyto činnosti:
a)
plánování kvality: vytváření struktur a plánování integrovaných a logicky souvisejících postupů;
b)
dodržování kvality: plnění úkolů a povinností v souladu s požadavky kladenými na kvalitu;
c)
kontrola a zabezpečování kvality: sledování a hodnocení, jak účinně jsou struktury a procesy vytvořeny a jak účinně jsou procesy uplatňovány;
d)
zlepšování kvality: případné opravování a zlepšování struktur a procesů.
4. Všechny prvky, požadavky a předpisy přijaté v souvislosti se systémem kvality musí být systematicky a uspořádaně dokumentovány ve formě písemných koncepcí a postupů, např. plánů kvality, příruček o kvalitě a záznamů o kvalitě.
5. Všechny osoby zapojené do postupů a procesů systémů kvality, které vytvořily příslušné vnitrostátní orgány a agentura při výkonu farmakovigilančních činností, odpovídají za řádné fungování těchto systémů kvality a musí dohlížet, aby byla systematicky zajištěna kvalita, uplatňování a údržba systému kvality.
Článek 9
Ukazatele výkonnosti
1. Držitel rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura mohou při průběžném sledování výkonu farmakovigilančních činností používat ukazatele výkonnosti.
2. Agentura může zveřejnit seznam ukazatelů výkonnosti na základě doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik.
Oddíl 2
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany držitelů rozhodnutí o registraci
Článek 10
Řízení lidských zdrojů
1. Držitel rozhodnutí o registraci má při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Pro účely prvního pododstavce držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci získala odpovídající teoretické a praktické znalosti pro výkon farmakovigilančních činností. Nedokončila-li kvalifikovaná osoba základní lékařskou odbornou přípravy v souladu s článkem 24 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/36/ES ze dne 7. září 2005 o uznávání odborných kvalifikací (8), držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci pomáhala osoba se zdravotnickým vzděláním. Tato pomoc musí být řádně zdokumentována.
2. Povinnosti řídících nebo kontrolních zaměstnanců, včetně kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci, musí být definovány v popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizační struktuře. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla dostatečnou pravomoc řídit výkon systému kvality a farmakovigilančních činností držitele rozhodnutí o registraci.
3. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu, která souvisí s jejich funkcí a povinnostmi. Držitel rozhodnutí o registraci uchovává plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu nebo inspekce.
4. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 11
Řízení shody
1. Je třeba stanovit zvláštní postupy a procesy systému kvality, jejichž cílem je zajistit:
a)
průběžné sledování farmakovigilančních údajů, zkoumání možností pro minimalizaci rizik a prevenci a aby držitel rozhodnutí o registraci přijal vhodná opatření;
b)
vědecké vyhodnocení všech informací o rizicích léčivých přípravků, jak je uvedeno v čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, ze strany držitele rozhodnutí o registraci;
c)
zasílání přesných a ověřitelných údajů o závažných a nezávažných nežádoucích účincích do databáze Eudravigilance ve lhůtách stanovených v čl. 107 odst. 3 prvním a druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES;
d)
kvalitu, integritu a úplnost předložených informací o rizicích léčivých přípravků, včetně procesů, které zabrání tomu, aby informace byly zasílány dvakrát, a validovat signály v souladu s čl. 21 odst. 2;
e)
aby držitel rozhodnutí o registraci účinně komunikoval s příslušnými vnitrostátními orgány a agenturou, např. ohledně nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik, základního dokumentu farmakovigilančního systému, systémů řízení rizik, opatření pro minimalizaci rizik, pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, nápravných a preventivních opatřeních a poregistračních studií;
f)
aby držitel rozhodnutí o registraci na základě průběžného sledování informací zveřejňovaných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky aktualizoval informace o přípravku s ohledem na vědecké poznatky, jakož i s ohledem na hodnocení a doporučení zveřejněná na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky;
g)
aby držitel rozhodnutí o registraci poskytl zdravotnickému personálu a pacientům odpovídajícím způsobem příslušné informace týkající se bezpečnosti.
2. Pokud držitel rozhodnutí o registraci některé úkoly v oblasti farmakovigilance zadal třetím stranám, nese v souvislosti s těmito úkoly nadále plnou odpovědnost za zajištění účinného systému kvality.
Článek 12
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Držitelé rozhodnutí o registraci zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou držitelé rozhodnutí o registraci systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
Držitelé rozhodnutí o registraci zavedou mechanismy umožňující sledovat historii hlášení podezření na nežádoucí účinky a přijatých opatření.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly údaje uvedené v článku 2 uchovány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém, který je popsán v základním dokumentu farmakovigilančního systému, držitelem rozhodnutí o registraci formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 13
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky na systém kvality stanovenými v článcích 8, 10, 11 a 12 a aby bylo možné určit jeho efektivitu. Uvedené audity provádějí jednotlivci, kteří se nijak nepodílejí na záležitostech a procesech, jež jsou předmětem auditu, ani za ně nenesou odpovědnost.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. O výsledcích každého jednotlivého auditu a následného auditu se vypracuje zpráva. Tato zpráva se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány v souladu s čl. 104 odst. 2 druhým pododstavcem směrnice 2001/83/ES.
Oddíl 3
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany příslušných vnitrostátních orgánů a agentury
Článek 14
Řízení lidských zdrojů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura mají při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Jejich organizační struktura a rozdělení úkolů a povinností musí být jasné a v nezbytném rozsahu přístupné. Musí být zřízena kontaktní místa.
2. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura uchovávají plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu.
3. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura poskytnou svým zaměstnancům příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 15
Řízení shody
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura stanoví zvláštní postupy a procesy, jejichž cílem je dosáhnout všech těchto cílů:
a)
zajistit hodnocení kvality předložených farmakovigilančních údajů a jejich úplnosti;
b)
zajistit posuzování a zpracování farmakovigilančních údajů ve lhůtách stanovených ve směrnici 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004;
c)
zajistit nezávislost výkonu farmakovigilančních činností;
d)
zajistit účinnou komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány a mezi příslušnými orgány a agenturou, jakož i s pacienty, zdravotnickými pracovníky, držiteli rozhodnutí o registraci a veřejností;
e)
zajistit, aby se agentura a Komise vzájemně informovaly o zamýšleném oznámení týkajícím se bezpečnosti léčivého přípravku registrovaného v několika členských státech nebo účinné látky obsažené v daném léčivém přípravku v souladu s článkem 106a směrnice 2001/83/ES;
f)
provádět inspekce a předregistrační inspekce.
2. Kromě postupů uvedených v odstavci 1 stanoví příslušné vnitrostátní orgány postupy pro sběr a záznam všech podezření na nežádoucí účinky, která se objeví na jejich území.
3. Agentura stanoví postupy pro sledování lékařské literatury v souladu s článkem 27 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 16
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
2. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby základní dokumenty popisující jejich farmakovigilanční systém zůstaly uchovávány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 17
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech v souladu se společnou metodikou, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky stanovenými v článcích 8, 14, 15 a 16 a jeho efektivita.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. Zpráva o auditu se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány.
KAPITOLA III
Minimální požadavky týkající se sledování údajů v databázi Eudravigilance
Článek 18
Obecné požadavky
1. Agentura a příslušné vnitrostátní orgány spolupracují při sledování údajů v databázi Eudravigilance.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci sledují údaje, ke kterým mají v databázi Eudravigilance přístup.
3. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby byla databáze Eudravigilance průběžně sledována s četností přiměřenou zjištěnému riziku, potenciálnímu riziku a potřebě dalších informací.
4. Příslušný orgán každého členského státu je odpovědný za sledování údajů pocházejících z území daného členského státu.
Článek 19
Zjišťování nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik
1. Při zjišťování, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve se vychází ze získaných a analyzovaných signálů týkajících se léčivého přípravku nebo účinné látky.
Pro účely této kapitoly se signálem rozumějí informace pocházejících z jednoho nebo více zdrojů, včetně pozorování a pokusů, které poukazují na nově zjištěnou žádoucí nebo nežádoucí potenciálně kauzální souvislost nebo nový aspekt dříve zjištěné souvislosti mezi zásahem a příhodou nebo souborem souvisejících příhod, které jsou považovány za dostatečně pravděpodobné, aby byly důvodem pro ověření.
Pro účely sledování údajů v databázi Eudravigilance jsou zohledňovány pouze signály týkající se nežádoucích účinků.
2. Získávání signálů je založeno na multidisciplinárním přístupu. Získávání signálů v rámci databáze Eudravigilance případně doplňují statistické analýzy. Po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik může agentura zveřejnit seznam zdravotních příhod, které mají být při získávání signálů zohledněny.
Článek 20
Metodika určování důkazní hodnoty signálu
1. Příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura určí důkazní hodnotu signálu za použití uznávané metodiky s přihlédnutím ke klinické závažnosti, kvantitativní síle souvislosti, konzistenci údajů, vztahu mezi expozicí a odezvou, biologické věrohodnosti, experimentálním zjištěním, možným analogiím a povaze a kvalitě údajů.
2. Při stanovování priorit signálů mohou být vzaty v úvahu různé faktory, zejména zda se jedná o novou souvislost nebo o nový léčivý přípravek, faktory týkající se síly souvislosti, závažnosti zjištěné reakce a faktory souvisejícími s dokumenty zasílanými do databáze Eudravigilance.
3. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik používanou metodiku nebo metodiky pravidelně přezkoumává a v případě potřeby vydává doporučení.
Článek 21
Proces správy signálů
1. Proces správy signálů zahrnuje tyto činnosti: získání signálu, jeho validaci, potvrzení, analýzu a stanovení priorit, posouzení a doporučení příslušných opatření.
Pro účely tohoto článku se validací signálu rozumí proces hodnocení údajů, o něž se získaný signál opírá, s cílem ověřit, zda dostupná dokumentace obsahuje důkazy, které dostatečně prokazují existenci nové kauzální souvislosti nebo nového aspektu dříve zjištěné souvislosti, a které tudíž odůvodňují další analýzu signálu.
2. Získá-li držitel rozhodnutí o registraci při sledování databáze Eudravigilance nový signál, validuje jej a neprodleně o něm informuje agenturu a příslušné vnitrostátní orgány.
3. Pokud se má za to, že validovaný signál vyžaduje další analýzu, musí být signál potvrzen co nejdříve, avšak nejpozději do 30 dnů po jeho obdržení:
a)
v případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu se směrnicí 2001/83/ES, potvrzuje jej příslušný vnitrostátní orgán členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh, nebo orgán vedoucího nebo druhého vedoucího členského státu jmenovaného v souladu s čl. 22 odst. 1;
b)
případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, potvrzuje jej agentura ve spolupráci s členskými státy.
Při analýze validovaného signálu mohou příslušné vnitrostátní orgány a agentura zohlednit další informace, které jsou pro léčivý přípravek k dispozici.
Není-li validita signálu potvrzena a objeví-li se nové signály týkající se stejného léčivého přípravku, je nepotvrzeným signálům třeba věnovat zvláštní pozornost.
4. Aniž jsou dotčeny odstavce 2 a 3, příslušné vnitrostátní orgány a agentury validují a potvrdí každý signál, který získaly v rámci průběžného sledování databáze Eudravigilance.
5. Každý potvrzený signál se zanese do systému, který za účelem sledování spravuje agentura, a předá se Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik, který provede počáteční analýzu a stanoví priority signálů v souladu s čl. 107h odst. 2 směrnice 2001/83/ES a čl. 28a odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004.
6. O závěrech Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik týkajících se posouzení veškerých potvrzených signálů agentura neprodleně informuje držitele rozhodnutí o registraci.
Článek 22
Rozdělení úkolů při správě signálů
1. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu se směrnicí 2001/83/ES ve více než jednom členském státě a v případě účinných látek obsažených v několika léčivých přípravcích, pokud alespoň jedna registrace byla udělena v souladu se směrnicí 2001/83/ES, se členské státy mohou v rámci koordinační skupiny podle článku 27 směrnice 2001/83/ES dohodnout, že jmenují vedoucí členský stát a v případě potřeby druhý vedoucí členský stát. O jmenování do těchto funkcí se rozhoduje přinejmenším každé čtyři roky.
Vedoucí členský stát sleduje databázi Eudravigilance a v souladu s čl. 21 odst. 3 a 4 validuje a potvrzuje signály jménem ostatních členských států. Členský stát, který byl jmenován druhým vedoucím členským státem, pomáhá vedoucímu členskému státu při plnění jeho úkolů.
2. Při jmenování vedoucího, případně druhého vedoucího členského státu může vzít koordinační skupina v úvahu, zda některý z členských států působí jako referenční členský stát podle čl. 28 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, nebo jako zpravodaj pro posuzování pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v souladu článkem 107e uvedené směrnice.
3. Agentura zveřejní na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky seznam účinných látek, které jsou předmětem sdílení úkolů v souladu s tímto článkem, a vedoucí a druhý vedoucí členský stát jmenovaný pro sledování těchto látek v databázi Eudravigilance.
4. Aniž je dotčen odstavec 1, nesou všechny členské státy nadále odpovědnost za sledování údajů v databázi Eudravigilance v souladu s čl. 107h odst. 1 písm. c) a čl. 107h odst. 3 směrnice 2001/83/ES.
5. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 je agentuře při sledování údajů v databázi Eudravigilance nápomocen zpravodaj, kterého jmenuje Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 23
Pomoc při získávání signálů
Agentura příslušným vnitrostátním orgánům pomáhá se sledováním databáze Eudravigilance zpřístupněním těchto informací:
a)
výstupních dat a statistických zpráv umožňujících přezkoumat veškeré nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s účinnou látkou nebo léčivým přípravkem nahlášeny do databáze Eudravigilance;
b)
speciálně konfigurovaných dotazů podporujících hodnocení hlášení individuálních případů a sérií případů;
c)
speciálně konfigurovaných uskupení a stratifikací údajů umožňujících identifikovat skupiny pacientů s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků nebo s rizikem závažných nežádoucích účinků;
d)
statistických metod získávání signálů.
Agentura rovněž zajistí příslušnou pomoc se sledováním databáze Eudravigilance držitelům rozhodnutí o registraci.
Článek 24
Auditní stopa získávání signálů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí auditní stopu činností spojených se získáváním signálů v databázi Eudravigilance, příslušných dotazů a jejich výsledků.
2. Auditní stopa umožňuje vysledovat, jak byly signály získány, jak byly validovány a jak byly potvrzené signály posouzeny.
KAPITOLA IV
Používání terminologie, formátů a norem
Článek 25
Používání mezinárodně dohodnuté terminologie
1. Při klasifikaci, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tuto terminologii:
a)
Lékařský slovník regulovaných činností (MedDRA), který vypracovala Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH), multidisciplinární téma M1;
b)
seznamy standardních termínů zveřejněné Evropskou lékopisnou komisí;
c)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
2. O přidání nového termínu do terminologie uvedené v odstavci 1 musí členské státy, příslušné vnitrostátní orgány nebo držitelé rozhodnutí o registraci v případě potřeby požádat Mezinárodní konferenci o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků, Evropskou lékopisnou komisi, Evropský výbor pro normalizaci nebo Mezinárodní organizaci pro normalizaci. V daném případě o záležitosti informují agenturu.
3. Členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura sledují používání terminologie uvedené v odstavci 1 buď systematicky, nebo prostřednictvím pravidelně prováděného náhodného hodnocení.
Článek 26
Používání mezinárodně dohodnutých formátů a norem
1. Při popisování, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tyto formáty a normy:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), což je formát pro elektronické zasílání informací o všech humánních léčivých přípravcích registrovaných v Unii v souladu s čl. 57 odst. 2 druhým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004, který zveřejnila agentura;
b)
normu ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“ (Aktualizace pokynů ICH - Správa údajů o klinické bezpečnosti: Položky pro předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů);
c)
normu ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“ (Definice elektronického předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů).
2. Pro účely odstavce 1 mohou příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura rovněž využívat tyto formáty a normy:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Zdravotnická informatika - Hlášení individuálních bezpečnostních případů (ICSR) ve farmakovigilanci - Část 2: Požadavky týkající se ICSR v případě humánních léčivých přípravků (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITOLA V
Předávání hlášení o podezření na nežádoucí účinky
Článek 27
Hlášení individuálních bezpečnostních případů
K hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku, které se v určitý časový okamžik vyskytnou u jednoho pacienta, do databáze Eudravigilance se používají hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Článek 28
Obsah hlášení individuálních bezpečnostních případů
1. Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla hlášení individuálních bezpečnostních případů co nejúplnější, a odpovídajícím a spolehlivým způsobem zasílají do databáze Eudravigilance veškeré aktualizace těchto hlášení.
V případě urychleného hlášení musí být v hlášení individuálních bezpečnostních případů uvedena alespoň jedna identifikovatelná osoba podávající hlášení, jeden identifikovatelný pacient, jeden nežádoucí účinek a dotčený léčivý přípravek nebo přípravky.
2. V hlášeních individuálních bezpečnostních případů zaznamenávají členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci podrobnosti nezbytné pro získání následných informací. Následná opatření musí být náležitě zdokumentována.
3. Při hlášení podezření na nežádoucí účinky poskytují členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci veškeré informace, které jsou k jednotlivým případům k dispozici:
a)
informace administrativního rázu: druh hlášení, datum a světově unikátní identifikační číslo a jednoznačná identifikace odesílatele a kategorie odesílatele; datum, kdy bylo hlášení z daného zdroje poprvé přijato, a přesné datum, kdy byly obdrženy poslední informace; ostatní identifikační údaje a zdroje dalších případů a odkazy na další dostupnou dokumentaci, kterou má odesílatel hlášení individuálních bezpečnostních případů případně k dispozici;
b)
v případě nežádoucích účinků uváděných ve světové literatuře odkazy na literaturu v souladu s tzv. „Vancouver“ stylem, který vypracoval Mezinárodní výbor redaktorů lékařských časopisů (International Committee of Medical Journal Editors) (9), včetně shrnutí článku v angličtině;
c)
druh studie, název studie, číslo, kterým studii opatřil sponzor, nebo registrační číslo studie v případě studií, na které se nevztahuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků (10);
d)
informace o primárním zdroji nebo zdrojích: údaje o osobě podávající hlášení, včetně členského státu bydliště a její profesní kvalifikace;
e)
identifikační údaje pacienta (a rodiče v případě hlášení týkajícího se rodiče i dítěte) s uvedením věku v okamžiku prvního projevu účinku, věkové skupiny, gestačního stáří, pokud byl účinek/příhoda pozorován u plodu, váha, výška nebo pohlaví, datum poslední menstruace a/nebo gestační stáří v okamžiku expozice;
f)
relevantní anamnéza a současné podmínky;
g)
název léčivého přípravku nebo přípravků ve smyslu článku 1 bodu 20 směrnice 2001/83/ES, u nichž vzniklo podezření, že souvisejí s výskytem nežádoucího účinku, a souběžně podávaných léčivých přípravků, nebo v případě, že takový název není znám, účinná látka nebo látky a jakékoli jiné charakteristiky, které umožňují identifikaci léčivého přípravku nebo přípravků, jako je název držitele rozhodnutí o registraci, číslo registrace, země registrace, léková forma a cesta podání pacientovi (rodiči), léčebné indikace, podaná dávka, datum prvního podání a vysazení léčivého přípravku, opatření přijatá s ohledem na léčivý přípravek nebo přípravky, účinek vysazení podezřelého léčivého přípravku a jeho opětovného nasazení;
h)
v případě biologických léčivých přípravků číslo šarže;
i)
případné souběžné přípravky, které byly identifikovány v souladu s písmenem g), u kterých nevzniklo podezření, že by s výskytem nežádoucího účinku souvisely, a předchozí farmakologická léčba pacienta (a rodiče);
j)
informace o podezření na nežádoucí účinek nebo účinky: nástup a odeznění nebo doba trvání nežádoucího účinku, jeho závažnost a vývoj v okamžiku posledního projevu, interval mezi podáním podezřelého léčivého přípravku a prvním projevem nežádoucího účinku, slova nebo krátké věty, které k popsání účinku použila osoba podávající hlášení, a členský stát nebo třetí země výskytu podezření na nežádoucí účinek;
k)
výsledky relevantních vyšetření a postupů použitých u pacienta;
l)
v případě smrti pacienta datum a udávaná příčina úmrtí, zejména příčina zjištěná při pitvě;
m)
část vyhrazená pro popis případu poskytující v případě potřeby všechny příslušné informace k jednotlivým případům s výjimkou nezávažných nežádoucích účinků;
n)
důvody zrušení nebo změny hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Pro účely písmene b) platí, že pokud o to agentura požádá, poskytne držitel rozhodnutí o registraci, který zaslal původní hlášení, s výhradou omezení autorských práv kopii příslušného článku a překlad celého článku do angličtiny.
Pro účely písmene h) je třeba stanovit postup, kterým se získá číslo šarže v případě, že tato informace není obsažena v původním hlášení.
Pro účely písmene m) musí být informace uvedeny v logické časové posloupnosti, chronologicky podle klinického průběhu pacientových obtíží, terapeutických opatření, výsledků dalších získaných informací; v části vyhrazené pro popis případu musí být rovněž shrnuty závěry pitvy nebo postmortálního vyšetření.
4. Je-li v části hlášení podezření na nežádoucí účinky vyhrazené pro popis případu a text použit jiný úřední jazyk Unie než angličtina, doplní držitel rozhodnutí o registraci původní text shrnutím v angličtině.
Členské státy mohou v části vyhrazené pro popis případu použít svůj úřední jazyk nebo jazyky. Jejich překlad poskytnou v případě, že o to požádá agentura nebo jiný členský stát za účelem hodnocení potenciálních signálů.
V hlášeních podezření na nežádoucí účinky pocházejících mimo Unii se používá angličtina.
Článek 29
Formát elektronického předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky
Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci používají při elektronickém předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky formáty stanovené v článku 26 a terminologii stanovenou v článku 25.
KAPITOLA VI
Plány řízení rizik
Článek 30
Obsah plánu řízení rizik
1. Plán řízení rizik, který vypracovává držitel rozhodnutí o registraci, musí obsahovat tyto informace:
a)
identifikaci nebo charakterizaci bezpečnostního profilu dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků;
b)
údaj o tom, jak má být bezpečnostní profil dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků charakterizován;
c)
dokumentaci opatření pro prevenci nebo minimalizaci rizik spojených s léčivým přípravkem, včetně posouzení míry účinnosti těchto zásahů;
d)
dokumentaci poregistračních závazků, kterými bylo rozhodnutí o registraci podmíněno.
2. Přípravky obsahující stejnou účinnou látku a náležející témuž držiteli rozhodnutí o registraci mohou být, pokud je to vhodné, zahrnuty do téhož plánu řízení rizik.
3. Odkazuje-li se v plánu řízení rizik na poregistrační studie, musí být uvedeno, zda tyto studie inicioval, řídil nebo financoval držitel rozhodnutí o registraci z vlastní vůle nebo na základě povinností uložených příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou nebo Komisí. V souhrnu plánu řízení rizik musí být uvedeny veškeré poregistrační závazky a lhůty pro jejich splnění.
Článek 31
Souhrn plánu řízení rizik
1. Souhrn plánu řízení rizik, který má být zveřejněn v souladu s čl. 106 písm. c) směrnice 2001/83/E a čl. 26 odst. 1 písm. c) nařízení (ES) č. 726/2004, musí obsahovat zásadní informace o plánu řízení rizik, přičemž zvláštní důraz je kladen na činnosti zaměřené na minimalizaci rizik, a pokud jde o bezpečnostní specifikaci dotčeného léčivého přípravku, důležité informace o potenciálních a zjištěných rizicích, jakož i informace, které chybějí.
2. Týká-li se plán řízení rizik více než jednoho léčivého přípravku, vypracuje se pro každý léčivý přípravek samostatný souhrn.
Článek 32
Aktualizace plánu řízení rizik
1. Pokud držitel rozhodnutí o registraci plán řízení rizik aktualizuje, zašle aktualizovaný plán řízení rizik příslušným vnitrostátním orgánům nebo případně agentuře. Po dohodě s příslušnými vnitrostátními orgány nebo případně agenturou může držitel rozhodnutí o registraci zaslat pouze moduly, kterých se aktualizace týká. V případě nutnosti poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušným orgánům nebo agentuře aktualizovaný souhrn plánu řízení rizik.
2. Při každém předložení musí být plán řízení rizik opatřen novým číslem verze s uvedením data.
Článek 33
Formát plánu řízení rizik
Plány řízení rizik se vyhotovují ve formátu stanoveném v příloze I.
KAPITOLA VII
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Článek 34
Obsah pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti vychází z veškerých údajů, které jsou k dispozici, a zaměřuje se na nové informace, které vyšly najevo po uzavření poslední pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
2. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti musí poskytovat přesný odhad populace, která byla tomuto léčivému přípravku vystavena, včetně veškerých údajů týkajících se objemu prodeje a objemu předepisování. K tomuto odhadu expozice musí být připojena kvalitativní a kvantitativní analýza skutečného použití, která v případě potřeby udává, jak se stávající použití liší od předpokládaného použití na základě všech údajů, které má držitel rozhodnutí o registraci k dispozici, včetně výsledků pozorovací studie nebo studie užívání léků.
3. Pravidelně aktualizovaná zpráva musí obsahovat výsledky posouzení účinnosti činností zaměřených na minimalizaci rizik, které jsou relevantní pro posouzení rizika a prospěšnosti.
4. Držitelé rozhodnutí o registraci nejsou povinni zahrnovat podrobné seznamy individuálních případů, včetně popisů případů, do pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti systematicky. V příslušné části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhrazené pro hodnocení rizik však uvedou popisy případů, pokud je to nezbytné pro vědeckou analýzu signálu nebo bezpečnostní pochybnost.
5. Na základě hodnocení souhrnu bezpečnostních údajů a analýzy rizika a prospěšnosti držitel rozhodnutí o registraci v pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti vyvodí závěry, že v případě přípravku, pro který je pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti zasílána, je třeba provést změny nebo přijmout opatření, včetně opatření ke schválení souhrnu údajů o přípravku.
6. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak nebo není-li případně jinak dohodnuto s příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou, vypracuje se pro všechny léčivé přípravky obsahující tutéž účinnou látku a registrované pro jednoho držitele rozhodnutí o registraci jediná zpráva. V pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti musí být uvedeny všechny indikace, cesty podání, lékové formy a dávkovací schémata, přičemž nezáleží, zda jsou registrovány pod různými názvy a odlišnými postupy. V případě potřeby se údaje týkající se konkrétní indikace, lékové formy, cesty podání nebo dávkovacího schématu uvedou spolu s bezpečnostními obavami ve zvláštní části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
7. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak, a pokud je látka, která je předmětem pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti, registrována rovněž jako složka léčivých přípravků s fixní kombinací, zašle držitel rozhodnutí o registraci v případě kombinace účinných látek registrovaných pro téhož držitele rozhodnutí o registraci buď samostatnou pravidelně aktualizovanou zprávu s uvedením křížových odkazů na pravidelně aktualizované zprávy pro jednotlivé účinné látky, nebo údaje týkající se dané kombinace poskytne v jedné z pravidelně aktualizovaných zpráv pro jednotlivé látky.
Článek 35
Formát pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Elektronicky zasílané pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti se předkládají ve formátu stanoveném v příloze II.
2. Agentura může pro moduly stanovené v příloze II zveřejnit vzory.
KAPITOLA VIII
Poregistrační studie bezpečnosti
Článek 36
Oblast působnosti
1. Tato kapitola se týká neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti, které iniciuje, řídí nebo financuje držitel rozhodnutí o registraci na základě povinností uložených příslušným vnitrostátním orgánem, agenturou nebo Komisí v souladu s články 21a a 22a směrnice 2001/83/ES a s články 10 a 10a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Držitel rozhodnutí o registraci předloží protokol studie, souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii, které byly předloženy v souladu s články 107n a 107p směrnice 2001/83/ES, v anglickém znění, s výjimkou studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, jenž si studii vyžádal v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES. Pro ostatní studie zajistí držitel rozhodnutí o registraci anglický překlad názvu a souhrnu protokolu studie a rovněž anglický překlad souhrnu závěrečné zprávy o studii.
3. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby veškeré informace o studii byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit a aby byla chráněna důvěrnost záznamů o subjektech studie. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby analytický datový soubor a statistické programy používané při získávání údajů zahrnutých do závěrečné zprávy o studii byly vedeny v elektronické podobě a byly k dispozici pro účely auditu a inspekce.
4. Agentura může zveřejnit příslušné vzory protokolu, souhrnu a závěrečné zprávy o studii.
Článek 37
Definice
Pro účely této kapitoly se:
1)
„zahájením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého jsou do datového souboru dané studie zaznamenávány informace o prvním subjektu studie, nebo v případě druhotného využití údajů datum, kdy je zahájeno získávání údajů;
2)
„ukončením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého je analytický datový soubor plně k dispozici.
Článek 38
Formát poregistračních studií bezpečnosti
Protokoly, souhry a závěrečné zprávy neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti musí být předloženy ve formátu stanoveném v příloze III.
KAPITOLA IX
Závěrečná ustanovení
Článek 39
Ochrana údajů
Tímto nařízením nejsou dotčeny povinnosti příslušných vnitrostátních orgánů a držitelů rozhodnutí o registraci týkající se zpracování osobních údajů podle směrnice 95/46/ES, ani povinnosti agentury týkající se zpracování osobních údajů podle nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 40
Přechodná ustanovení
1. Povinnost používat terminologii stanovenou v čl. 25 písm. c) až g) uložená držitelům rozhodnutí o registraci, příslušným vnitrostátním orgánům a agentuře se použije od 1. července 2016.
2. Ustanovení čl. 26 odst. 2 se použije od 1. července 2016.
3. Povinnost dodržovat formát a obsah stanovený v článcích 29 až 38 uložená držitelům rozhodnutí o registraci se použije od 10. ledna 2013.
Článek 41
Vstup v platnost a použitelnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 10. července 2012.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 19. června 2012.
RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) No 520/2012 DE LA COMMISSION
du 19 juin 2012
sur l’exécution des activités de pharmacovigilance prévues par le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil et par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil
(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
LA COMMISSION EUROPÉENNE,
vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,
vu le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (1), et notamment son article 87 bis,
vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (2), et notamment son article 108,
considérant ce qui suit:
(1)
Le règlement (UE) no 1235/2010 du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance des médicaments à usage humain, le règlement (CE) no 726/2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, et le règlement (CE) no 1394/2007 concernant les médicaments de thérapie innovante (3) renforce et rationalise la surveillance de l’innocuité des médicaments présents sur le marché de l’Union. La directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (4) ajoute à la directive 2001/83/CE des dispositions allant dans le même sens.
(2)
Les activités de pharmacovigilance assurent la gestion de l’innocuité des médicaments à usage humain sur l’entièreté de leur cycle de vie.
(3)
Le règlement (UE) no 1235/2010 et la directive 2010/84/UE introduisent le concept de dossier permanent du système de pharmacovigilance. Pour exposer avec précision le système de pharmacovigilance employé par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché, ce dossier permanent du système de pharmacovigilance devrait contenir des informations et des documents clés sur tous les aspects des activités de pharmacovigilance, avec des informations sur les tâches sous-traitées. Il devrait aider ledit titulaire à planifier et à effectuer correctement les audits, et la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance à superviser les activités de pharmacovigilance. Il devrait aussi permettre aux autorités nationales compétentes de vérifier la conformité du système sous tout aspect.
(4)
Il convient de gérer les informations contenues dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance de manière à rendre compte des modifications faites et de garantir aux autorités nationales compétentes qu’elles puissent y avoir aisément accès pour inspection.
(5)
Les systèmes de qualité devraient être partie intégrante du système de pharmacovigilance. Les exigences minimales des systèmes de qualité applicables à l’exécution des activités de pharmacovigilance devraient garantir que les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence européenne des médicaments (ci-après «l’Agence») établissent un système de qualité adéquat et efficace qui prévoit un contrôle efficace de l’adéquation des résultats, ainsi que la tenue d’une documentation exacte et appropriée sur toutes les mesures prises. Elles devraient garantir que les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence disposent d’un personnel compétent, dûment qualifié et formé en nombre suffisant.
(6)
Le recours à un système de qualité bien défini devrait garantir que toutes les activités de pharmacovigilance sont menées de façon à atteindre, en toute probabilité, les résultats voulus ou des objectifs de qualité attachés à l’exécution des tâches en la matière.
(7)
Dans le cadre de leur système de qualité, les autorités nationales compétentes et l’Agence devraient établir des points de contact pour faciliter les échanges entre les autorités nationales compétentes, l’Agence, la Commission, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et les personnes apportant les informations concernant les risques que présentent les médicaments visées à l’article 101, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83/CE.
(8)
Si les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence ont recours à des indicateurs de résultats pour contrôler la bonne exécution des activités de pharmacovigilance, ces indicateurs devraient être décrits.
(9)
Les activités de pharmacovigilance reposent de plus en plus sur la surveillance périodique de grandes bases de données comme la base de données Eudravigilance. Celle-ci est d’ailleurs appelée à devenir une source d’informations majeure pour la pharmacovigilance, mais il convient aussi de tenir compte, en la matière, des informations provenant d’autres sources.
(10)
Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence devraient surveiller en permanence les informations consignées dans la base de données Eudravigilance pour déterminer si des risques nouveaux sont apparus ou si les risques existants ont changé et si le rapport bénéfice/risque d’un médicament s’en est trouvé modifié. Ils devraient valider et confirmer les signaux, le cas échéant, sur la base de l’examen des rapports de sécurité de cas individuel, des données agrégées tirées des systèmes de surveillance actifs et des études, des publications ou des autres sources. Il faut dès lors établir des exigences communes pour la détection des signaux, pour préciser les rôles respectifs des titulaires d’autorisations de mise sur le marché, des autorités nationales compétentes et de l’Agence en matière de surveillance, pour clarifier les modalités de la validation et de la confirmation des signaux, le cas échéant, et pour préciser le processus de gestion des signaux.
(11)
La détection des signaux devrait de manière générale suivre une méthode reconnue. Celle-ci peut cependant varier selon le type de médicament auquel elle est censée s’appliquer.
(12)
L’utilisation de terminologies, de formats et de normes reconnus sur le plan international devrait améliorer l’interopérabilité des systèmes applicables à l’exécution des activités de pharmacovigilance et éviter d’encoder plusieurs fois les mêmes informations. Elle devrait aussi permettre aux autorités de réglementation d’échanger plus facilement des informations au niveau international.
(13)
Pour simplifier la notification des effets indésirables suspectés, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et les États membres ne devraient notifier lesdits effets que dans la base de données Eudravigilance. Celle-ci devrait être conçue pour transmettre immédiatement aux États membres sur le territoire desquels des effets indésirables suspectés ont été observés les notifications à leur sujet faites par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché. Il faut donc convenir d’un format électronique commun de notification des effets indésirables suspectés dans la base de données Eudravigilance par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et les États membres.
(14)
Les rapports périodiques actualisés de sécurité forment un outil majeur pour suivre l’évolution de l’innocuité d’un médicament après qu’il a été mis sur le marché de l’Union et réévaluer à cette occasion son rapport bénéfice/risque. Pour faciliter leur traitement et leur évaluation, il convient de fixer des exigences communes de format et de contenu.
(15)
Des plans de gestion des risques sont requis pour toutes les nouvelles demandes d’autorisation de mise sur le marché. Ils comportent une description détaillée du système de gestion des risques utilisé par le titulaire de l’autorisation. Pour faciliter leur production et leur évaluation par les autorités compétentes, il convient de définir des exigences communes de format et de contenu.
(16)
Lorsque les autorités compétentes conçoivent des doutes quant à la sécurité d’emploi d’un médicament, elles devraient être habilitées à imposer au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché l’obligation de réaliser des études de sécurité postautorisation. Avant d’entreprendre ces études, ledit titulaire devrait soumettre un projet de protocole. En outre, il devrait présenter, au moment opportun, des résumés et des rapports finals de ces études. Les protocoles, résumés et rapports finals de ces études devraient obéir à un format commun pour faciliter leur approbation et leur supervision par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, ou par les autorités compétentes lorsqu’un seul État membre a imposé la réalisation d’une étude en vertu de l’article 22 bis de la directive 2001/83/CE.
(17)
Le présent règlement devrait s’appliquer sans préjudice de la directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil du 24 octobre 1995 relative à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (5) et du règlement (CE) no 45/2001 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2000 relatif à la protection des personnes physiques à l’égard du traitement des données à caractère personnel par les institutions et organes communautaires et à la libre circulation de ces données (6). Il convient de garantir pleinement et efficacement le droit fondamental à la protection des données à caractère personnel dans toutes les activités de pharmacovigilance. La protection de la santé publique est un objectif qui revêt un grand intérêt public et, par conséquent, le traitement des données personnelles pourrait se justifier, à condition que les données personnelles identificatoires ne soient traitées que si cela s’avère nécessaire, et seulement si les parties concernées évaluent cette nécessité à chaque étape du processus de pharmacovigilance. Les autorités nationales compétentes et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché peuvent, le cas échéant, avoir recours à des pseudonymes et masquer ainsi les données personnelles identificatoires.
(18)
Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des médicaments à usage humain,
A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
CHAPITRE I
Dossier permanent du système de pharmacovigilance
Article premier
Structure du dossier permanent du système de pharmacovigilance
1. Les informations contenues dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance sont exactes et rendent compte du système de pharmacovigilance en place.
2. Le titulaire d’autorisations de mise sur le marché peut, le cas échéant, utiliser des systèmes de pharmacovigilance distincts pour différentes catégories de médicaments. Chacun de ces systèmes est décrit dans un dossier permanent du système de pharmacovigilance distinct.
Tous les médicaments pour lesquels ledit titulaire a obtenu une autorisation de mise sur le marché en application de la directive 2001/83/CE ou du règlement (CE) no 726/2004 sont couverts par un dossier permanent du système de pharmacovigilance.
Article 2
Contenu du dossier permanent du système de pharmacovigilance
Le dossier permanent du système de pharmacovigilance contient au moins tous les éléments suivants:
1.
les informations sur la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance suivantes:
a)
une description de ses responsabilités, démontrant qu’elle dispose d’une autorité suffisante dans le cadre du système de pharmacovigilance pour favoriser, entretenir et améliorer l’exécution des tâches et des responsabilités en matière de pharmacovigilance;
b)
son curriculum vitæ succinct comprenant une attestation de son inscription dans la base de données Eudravigilance;
c)
ses coordonnées;
d)
le détail de la procédure à suivre en son absence;
e)
les coordonnées et la description des responsabilités de la personne de référence en matière de pharmacovigilance si une telle personne a été désignée au niveau national en vertu de l’article 104, paragraphe 4, de la directive 2001/83/CE;
2.
une description de la structure organisationnelle du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché comprenant la liste du ou des sites d’exécution des activités de pharmacovigilance correspondant à la réception des rapports de sécurité de cas individuel, à leur évaluation, à leur saisie dans la base de données sur la sécurité d’emploi, à l’élaboration des rapports périodiques actualisés de sécurité, à la détection et à l’analyse des signaux, à la prise en charge du plan de gestion des risques, des études antérieures ou postérieures à l’autorisation et des modifications des termes de l’autorisation de mise sur le marché relatives à la sécurité d’emploi;
3.
une description de l’emplacement et des fonctions des systèmes informatiques et des bases de données servant à recevoir, compiler, enregistrer et transmettre les informations ayant trait à la sécurité d’emploi, accompagnée d’une évaluation de leur adéquation aux objectifs et d’une description des responsabilités conférées;
4.
une description du traitement des données, de leur enregistrement et des procédés utilisés au cours des activités de pharmacovigilance suivantes:
a)
la surveillance permanente du rapport bénéfice/risque du médicament, les résultats de ladite surveillance et les processus de décision permettant de prendre les mesures appropriées;
b)
l’application du ou des systèmes de gestion des risques et le suivi des résultats des mesures de réduction des risques;
c)
la réception, l’évaluation et la communication des rapports de sécurité de cas individuel;
d)
la rédaction et la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité;
e)
les procédures de communication des problèmes de sécurité et des modifications des informations relatives à la sécurité d’emploi figurant dans le résumé des caractéristiques du médicament et dans la notice destinés aux professionnels de la santé et au grand public;
5.
une description du système de qualité pour l’exécution des activités de pharmacovigilance comprenant tous les éléments suivants:
a)
une description de la gestion des ressources humaines visée à l’article 10 comprenant les éléments suivants: une description de la structure organisationnelle de l’exécution des activités de pharmacovigilance indiquant l’emplacement des dossiers ayant trait aux qualifications du personnel; une description sommaire de la conception de la formation, indiquant l’emplacement des dossiers de formation; des instructions sur les processus critiques;
b)
une description du système de gestion des documents visé à l’article 12, précisant l’emplacement des documents utilisés pour les activités de pharmacovigilance;
c)
une description du système assurant le contrôle du fonctionnement du système de pharmacovigilance et l’adéquation des résultats visée à l’article 11;
6.
le cas échéant, une description des activités et des services que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché a sous-traités en application de l’article 6, paragraphe 1.
Article 3
Contenu de l’annexe du dossier permanent du système de pharmacovigilance
Le dossier permanent du système de pharmacovigilance est accompagné d’une annexe comportant les documents suivants:
1.
une liste des médicaments couverts par le dossier permanent du système de pharmacovigilance précisant le nom du médicament, la dénomination commune internationale (DCI) de ses substances actives et les États membres dans lesquels son autorisation est valable;
2.
une liste des règles et procédures écrites assurant la conformité à l’article 11, paragraphe 1;
3.
la liste des contrats de sous-traitance visée à l’article 6, paragraphe 2;
4.
une liste des tâches déléguées par la personne qualifiée en matière de pharmacovigilance;
5.
une liste de tous les audits programmés et terminés;
6.
le cas échéant, une liste des indicateurs de résultats visés à l’article 9;
7.
le cas échéant, une liste des autres dossiers permanents du système de pharmacovigilance tenus par un même titulaire d’autorisations de mise sur le marché;
8.
un journal de bord contenant les informations visées à l’article 5, paragraphe 4.
Article 4
Maintenance
1. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché tient le dossier permanent du système de pharmacovigilance à jour et le révise au besoin pour prendre en compte l’expérience acquise, les progrès scientifiques et techniques et les modifications de la directive 2001/83/CE et du règlement (CE) no 726/2004.
2. Le dossier permanent du système de pharmacovigilance et son annexe permettent un suivi des différentes versions et indiquent la date à laquelle ils ont été mis à jour pour la dernière fois par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché.
3. Le dossier permanent du système de pharmacovigilance indique tout écart par rapport aux procédures de pharmacovigilance, en précisant ses conséquences et sa gestion, jusqu’à ce qu’il soit résolu.
4. Sans préjudice des exigences établies par le règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (7), le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché informe immédiatement l’Agence de tout changement de l’emplacement du dossier permanent du système de pharmacovigilance ou du nom et des coordonnées de la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance. L’Agence met alors à jour la base de données Eudravigilance visée à l’article 24, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004 et, le cas échéant, le portail web européen sur les médicaments visé à l’article 26, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004.
Article 5
Format des documents contenus dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance
1. Les documents contenus dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance sont complets et lisibles. Les informations peuvent être présentées sous la forme de graphiques ou d’organigrammes si elles s’y prêtent. Il y a lieu d’indexer et de conserver tous les documents pour pouvoir les retrouver facilement et sans risque d’erreur à n’importe quel moment de la période de conservation.
2. Les informations et documents du dossier permanent du système de pharmacovigilance peuvent être présentés dans des modules correspondant au système décrit en détail par les lignes directrices en matière de bonnes pratiques de pharmacovigilance.
3. Le dossier permanent du système de pharmacovigilance peut être conservé sous un format électronique si le temps n’altère pas la lisibilité du support employé et si une version imprimée clairement mise en page peut être délivrée en cas d’audit ou d’inspection.
4. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché consigne, dans le journal de bord visé à l’article 3, point 8), toute modification du contenu du dossier permanent du système de pharmacovigilance intervenue au cours des cinq dernières années, à l’exception des informations visées à l’article 2, points 1 b) à e), et à l’article 3. Il mentionne, dans le journal de bord, la date, la personne responsable de la modification et, le cas échéant, les motifs.
Article 6
Sous-traitance
1. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché peut sous-traiter certaines activités du système de pharmacovigilance à des tiers. Il conserve néanmoins l’entière responsabilité quant à l’exhaustivité et à l’exactitude du dossier permanent du système de pharmacovigilance.
2. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché établit une liste des contrats en cours qu’il a signés avec les tiers mentionnés au paragraphe 1, en indiquant les médicaments et les territoires concernés.
Article 7
Disponibilité et emplacement du dossier permanent du système de pharmacovigilance
1. Le dossier permanent du système de pharmacovigilance est conservé soit sur le site de l’Union européenne où sont effectuées les principales activités de pharmacovigilance du titulaire d’autorisations de mise sur le marché, soit sur le site de l’Union européenne où exerce la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance.
2. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché veille à ce que la personne qualifiée en matière de pharmacovigilance ait en permanence accès au dossier permanent du système de pharmacovigilance.
3. Le dossier permanent du système de pharmacovigilance est immédiatement disponible à tout moment en cas d’inspection sur le site où il est conservé.
Quand le dossier permanent du système de pharmacovigilance est conservé sous un format électronique conformément à l’article 5, paragraphe 3, il suffit, aux fins du présent article, que les données conservées sous un tel format soient directement consultables sur le site où le dossier permanent du système de pharmacovigilance est conservé.
4. Aux fins de l’application de l’article 23, paragraphe 4, de la directive 2001/83/CE, l’autorité nationale compétente peut limiter sa demande aux parties ou aux modules du dossier permanent du système de pharmacovigilance qui l’intéressent, et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché prend à sa charge les frais de présentation d’une copie de son dossier permanent du système de pharmacovigilance.
5. L’autorité nationale compétente et l’Agence peuvent demander au titulaire d’une autorisation de mise sur le marché de leur transmettre à intervalles réguliers une copie du journal de bord visé à l’article 3, point 8).
CHAPITRE II
Exigences minimales des systèmes de qualité applicables à l’exécution des activités de pharmacovigilance
Section 1
Dispositions générales
Article 8
Système de qualité
1. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence établissent et appliquent un système de qualité approprié et efficace pour l’exécution de leurs activités de pharmacovigilance.
2. Le système de qualité s’étend à la structure organisationnelle, aux responsabilités, aux procédures, aux modes opératoires et aux ressources, à la gestion appropriée des ressources, à la gestion de l’adéquation des résultats et à la gestion des documents.
3. Le système de qualité repose sur toutes les activités suivantes:
a)
planification de la qualité - établir des structures et des modes opératoires intégrés et cohérents de planification;
b)
suivi de la qualité - assumer des tâches et des responsabilités conformément aux exigences de qualité;
c)
contrôle de qualité et assurance qualité - suivre et évaluer l’efficacité des structures et des modes opératoires établis et des opérations exécutées;
d)
amélioration de la qualité - corriger et améliorer les structures et les modes opératoires, en cas de besoin.
4. Tous les éléments, exigences et dispositions adoptés en ce qui concerne le système de qualité sont énoncés de manière systématique et ordonnée sous la forme de règles et de procédures écrites, telles que des plans de qualité, manuels de qualité et dossiers de qualité.
5. Toutes les personnes intervenant dans les procédures et les opérations des systèmes de qualité mis en place par les autorités nationales compétentes et par l’Agence pour l’exécution des activités de pharmacovigilance sont responsables du bon fonctionnement de ces systèmes de qualité et veillent à privilégier systématiquement la qualité, ainsi que l’application et la maintenance des systèmes de qualité.
Article 9
Indicateurs de résultats
1. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence peuvent avoir recours à des indicateurs de résultats pour contrôler en permanence la bonne exécution des activités de pharmacovigilance.
2. L’Agence peut publier une liste d’indicateurs de résultats reposant sur une recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.
Section 2
Exigences minimales des systèmes de qualité applicables à l’exécution des activités de pharmacovigilance par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché
Article 10
Gestion des ressources humaines
1. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché dispose d’un personnel compétent, dûment qualifié et formé en nombre suffisant pour exécuter les activités de pharmacovigilance.
Aux fins du premier alinéa, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché veille à ce que la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance ait acquis les connaissances théoriques et pratiques voulues pour l’exécution des activités de pharmacovigilance. Si la personne qualifiée n’a pas accompli la formation médicale de base visée à l’article 24 de la directive 2005/36/CE du Parlement européen et du Conseil du 7 septembre 2005 relative à la reconnaissance des qualifications professionnelles (8), le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché veille à ce qu’elle soit assistée par une personne ayant une formation médicale. Cette assistance doit être dûment consignée.
2. Les descriptions de postes des dirigeants et du personnel d’encadrement, dont la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance, précisent leurs fonctions. Un organigramme définit leurs relations hiérarchiques. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché veille à doter la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance d’une autorité suffisante pour guider la réalisation du système de qualité et l’exécution des activités de pharmacovigilance dudit titulaire.
3. Tous les membres du personnel intervenant dans l’exécution des activités de pharmacovigilance suivent une formation initiale et continue ayant trait à leur fonction et à leurs responsabilités. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché conserve les plans de formation et les dossiers des formations pour consigner, gérer et étendre les compétences du personnel. Il les tient à disposition en cas d’audit ou d’inspection.
4. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché donne des instructions adéquates sur les procédures à suivre en cas d’urgence, y compris pour assurer la continuité des opérations.
Article 11
Gestion de l’adéquation des résultats
1. Il y a lieu d’établir les procédures et les opérations spécifiques d’un système de qualité de façon à garantir:
a)
la surveillance permanente des données de pharmacovigilance, la prise en compte des possibilités de prévenir ou réduire les risques, l’adoption, au besoin, des mesures appropriées par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché;
b)
l’évaluation scientifique par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché de toutes les informations concernant les risques que présentent les médicaments visées à l’article 101, paragraphe 1, second alinéa, de la directive 2001/83/CE;
c)
la transmission à la base de données Eudravigilance de données précises et vérifiables relatives à des effets indésirables graves ou non graves, dans les délais fixés respectivement au premier et au deuxième alinéa de l’article 107, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE;
d)
la qualité, l’intégralité et l’exhaustivité des informations transmises sur les risques que présentent les médicaments en précisant, par exemple, comment éviter la création de doublons et valider les signaux conformément à l’article 21, paragraphe 2);
e)
l’efficacité de la communication entre le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché et les autorités nationales compétentes et l’Agence, en ce qui concerne, par exemple, les risques nouveaux ou changés, le dossier permanent du système de pharmacovigilance, les systèmes de gestion des risques, les mesures de réduction des risques, les rapports périodiques actualisés de sécurité, les actions correctives et préventives et les études postautorisation;
f)
la mise à jour par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché des informations sur le médicament au vu de l’évolution des connaissances scientifiques et notamment des évaluations et des recommandations rendues publiques grâce au portail web européen sur les médicaments, sur la base d’un suivi permanent des informations publiées sur le portail par ledit titulaire;
g)
la bonne diffusion par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché des informations appropriées sur la sécurité d’emploi auprès des professionnels de la santé et des patients.
2. Si le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché a sous-traité certaines tâches relevant de la pharmacovigilance, il reste, par rapport auxdites tâches, responsable de l’application d’un système de qualité efficace.
Article 12
Gestion des documents et conservation des données
1. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché consignent toutes les informations relatives à la pharmacovigilance et assurent qu’elles sont traitées et conservées de manière à pouvoir être correctement rapportées, interprétées et vérifiées.
Ils mettent en place un système de gestion de tous les documents utilisés pour les activités de pharmacovigilance, qui assure l’accès à ces documents et permet de retracer quand et comment les problèmes de sécurité ont été étudiés et des décisions ont été prises à leur sujet.
Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché établissent des mécanismes qui permettent de remonter aux sources des notifications d’effets indésirables et de suivre les dossiers.
2. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché prend ses dispositions pour que les éléments visés à l’article 2 soient conservés au moins pendant cinq ans après qu’il a mis formellement fin au système tel qu’il est décrit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance.
Les données et les documents de pharmacovigilance concernant chaque médicament autorisé sont conservés pendant la durée de son autorisation et au moins dix ans après l’expiration de celle-ci. Toutefois, les documents sont conservés plus longtemps si le droit européen ou la législation nationale l’exige.
Article 13
Audit
1. Des audits du système de qualité fondés sur les risques sont réalisés à intervalles réguliers pour garantir sa conformité avec les exigences établies aux articles 8, 10, 11 et 12 pour les systèmes de qualité, et mesurer son efficacité. Ils sont menés par des personnes n’ayant pas de liens directs avec les domaines ou les opérations faisant l’objet de l’audit, ni de responsabilités à leur égard.
2. Si cela est nécessaire, des mesures correctives sont adoptées et les lacunes constatées font l’objet d’un audit de suivi. Les résultats de chacun des audits de qualité et de suivi réalisés donnent lieu à un rapport. Celui-ci est transmis aux personnes responsables des domaines ayant fait l’objet de l’audit. Les dates et les résultats des audits et des audits de suivi sont consignés, conformément à l’article 104, paragraphe 2, second alinéa, de la directive 2001/83/CE.
Section 3
Exigences minimales des systèmes de qualité applicables à l’exécution des activités de pharmacovigilance par les autorités nationales compétentes et l’Agence
Article 14
Gestion des ressources humaines
1. Les autorités nationales compétentes et l’Agence disposent d’un personnel compétent, dûment qualifié et formé en nombre suffisant pour exécuter les activités de pharmacovigilance.
Leur structure organisationnelle et la répartition des tâches et des responsabilités doivent être claires et aussi transparentes qu’il est nécessaire. Des points de contact sont établis.
2. Tous les membres du personnel intervenant dans l’exécution des activités de pharmacovigilance suivent une formation initiale et continue. Les autorités nationales compétentes et l’Agence conservent les plans de formation et les dossiers des formations pour consigner, gérer et étendre les compétences du personnel. Elles les tiennent à disposition en cas d’audit.
3. Les autorités nationales compétentes et l’Agence donnent à leur personnel des instructions adéquates sur les procédures à suivre en cas d’urgence, y compris pour assurer la continuité des opérations.
Article 15
Gestion de l’adéquation des résultats
1. Les autorités compétentes nationales et l’Agence établissent des procédures et modes opératoires spécifiques pour atteindre tous les objectifs suivants:
a)
assurer l’évaluation de la qualité des données reçues en matière de pharmacovigilance, et notamment de leur exhaustivité;
b)
assurer l’évaluation et le traitement de ces données dans les délais prévus par la directive 2001/83/CE et par le règlement (CE) no 726/2004;
c)
assurer l’indépendance de l’exécution des activités de pharmacovigilance;
d)
assurer une communication efficace entre autorités compétentes nationales, entre les autorités compétentes nationales et l’Agence et avec les patients, les professionnels de la santé, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et le grand public;
e)
assurer que les autorités compétentes nationales et l’Agence s’informent mutuellement et informent la Commission de leur intention de divulguer un avis de sécurité concernant un médicament autorisé dans plusieurs États membres ou une substance active présente dans ce médicament, conformément à l’article 106 bis de la directive 2001/83/CE;
f)
mener des inspections, y compris des inspections préalables à l’autorisation.
2. Outre les procédures visées au paragraphe 1, les autorités nationales compétentes fixent des procédures pour recenser et enregistrer tous les effets indésirables suspectés qui se produisent sur leur territoire.
3. L’Agence établit des procédures permettant d’assurer la veille bibliographique conformément à l’article 27 du règlement (CE) no 726/2004.
Article 16
Gestion des documents et conservation des données
1. Les autorités nationales compétentes et l’Agence consignent toutes les informations relatives à la pharmacovigilance et assurent qu’elles sont traitées et conservées de manière à pouvoir être correctement rapportées, interprétées et vérifiées.
Elles mettent en place un système de gestion de tous les documents utilisés pour les activités de pharmacovigilance, qui assure l’accès à ces documents et permet de retracer quand et comment les problèmes de sécurité ont été étudiés et des décisions ont été prises à leur sujet.
2. Les autorités nationales compétentes et l’Agence prennent des dispositions pour que les principaux documents décrivant leur système de pharmacovigilance soient conservés pendant au moins cinq ans après qu’elles ont formellement mis fin au système.
Les données et les documents de pharmacovigilance concernant chaque médicament autorisé sont conservés pendant la durée de son autorisation et au moins dix ans après l’expiration de celle-ci. Toutefois, les documents sont conservés plus longtemps si le droit européen ou la législation nationale l’exige.
Article 17
Audit
1. Des audits du système de qualité fondés sur les risques sont réalisés à intervalles réguliers selon une méthode commune pour garantir la conformité du système de qualité avec les exigences établies aux articles 8, 14, 15 et 16, et mesurer son efficacité.
2. Si cela est nécessaire, des mesures correctives sont adoptées et les lacunes constatées font l’objet d’un audit de suivi. Celui-ci est transmis aux personnes responsables des domaines ayant fait l’objet de l’audit. Les dates et les résultats des audits et des audits de suivi sont consignés.
CHAPITRE III
Exigences minimales applicables à la surveillance des données de la base de données Eudravigilance
Article 18
Exigences générales
1. L’Agence et les autorités nationales compétentes coopèrent pour surveiller les données contenues dans la base de données Eudravigilance.
2. S’ils ont accès à la base de données Eudravigilance, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché surveillent les données disponibles.
3. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence assurent un suivi permanent de la base de données Eudravigilance avec une régularité proportionnée au risque avéré, aux risques supposés et au besoin de données supplémentaires.
4. L’autorité compétente de chaque État membre est responsable de la surveillance des données issues du territoire dudit État.
Article 19
Détermination des risques changés ou nouveaux
1. Il convient de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, ou si les risques existants ont changé, au moyen de la détection des signaux relatifs à un médicament ou à une substance active et de leur analyse.
Aux fins du présent chapitre, un signal est une information issue d’une ou de plusieurs sources, des observations et des expériences, par exemple, révélant, avec une probabilité jugée suffisante pour justifier des vérifications, une nouvelle association susceptible d’être une relation causale ou un nouvel aspect d’une association connue entre une intervention et un événement ou un ensemble d’événements liés, que l’effet en soit bénéfique ou indésirable.
La surveillance des données de la base de données Eudravigilance ne porte que sur les signaux relatifs à des effets indésirables.
2. La détection d’un signal s’inscrit dans une démarche pluridisciplinaire. Le cas échéant, une analyse statistique complète la détection des signaux dans la base de données Eudravigilance. Après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, l’Agence peut publier une liste des événements médicaux qui doivent être pris en compte pour la détection d’un signal.
Article 20
Méthode pour déterminer la valeur probante d’un signal
1. Les autorités nationales compétentes, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et l’Agence déterminent la valeur probante d’un signal en appliquant une méthode reconnue tenant compte de la pertinence clinique, de la puissance quantitative de l’association, de la cohérence des données, de la relation exposition-effet, de la plausibilité biologique, des résultats des expériences, des analogies envisageables, de la nature et de la qualité des données.
2. Pour déterminer le niveau de priorité des signaux, il est possible de retenir différents types de facteurs comme la nouveauté du médicament ou de l’association, la puissance de l’association, la gravité de l’effet constaté et des facteurs liés aux documents étayant les notifications de la base de données Eudravigilance.
3. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance examine régulièrement la ou les méthodes utilisées et publie des recommandations, le cas échéant.
Article 21
Processus de gestion des signaux
1. Le processus de gestion des signaux comprend les activités suivantes: la détection des signaux, la validation des signaux, la confirmation des signaux, l’analyse des signaux et la détermination de leur niveau de priorité, l’évaluation des signaux et la recommandation de mesures.
Aux fins du présent article, la validation des signaux consiste à évaluer les données étayant le signal détecté pour vérifier que la documentation disponible apporte des preuves suffisantes de l’existence d’une nouvelle association susceptible d’être une relation de cause à effet, ou d’un nouvel aspect d’une association connue, et qu’elle justifie donc une analyse approfondie du signal.
2. Quand un titulaire d’autorisation de mise sur le marché détecte un nouveau signal grâce à la surveillance de la base de données Eudravigilance, il le valide et en informe immédiatement l’Agence et les autorités nationales compétentes.
3. Si l’analyse approfondie d’un signal validé est jugée nécessaire, le signal validé doit être confirmé dès que possible et au plus tard dans un délai de trente jours à compter de sa transmission selon les modalités suivantes:
a)
si le signal porte sur un médicament autorisé en application de la directive 2001/83/CE, il est confirmé par l’autorité compétente de l’État membre sur le territoire duquel le médicament est commercialisé, ou par tout État membre chef de file ou chef de file associé au sens de l’article 22, paragraphe 1;
b)
si le signal porte sur un médicament autorisé en application du règlement (CE) no 726/2004, il est confirmé par l’Agence en collaboration avec les États membres.
Pour analyser le signal validé, les autorités nationales compétentes et l’Agence peuvent prendre en compte d’autres informations disponibles concernant le médicament.
Dans les cas où la validité du signal n’est pas confirmée, il y a lieu d’accorder une attention particulière aux signaux non confirmés relatifs à un médicament s’ils sont par la suite suivis de nouveaux signaux concernant le même médicament.
4. Sans préjudice des paragraphes 2 et 3, les autorités nationales compétentes et l’Agence valident et confirment tout signal qu’elles ont détecté à l’occasion de leur surveillance permanente de la base de données Eudravigilance.
5. Tout signal confirmé est introduit dans le système de suivi géré par l’Agence et doit être transmis au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance pour qu’il effectue l’analyse initiale et définisse les priorités concernant les signaux conformément à l’article 107 nonies, paragraphe 2, de la directive 2001/83/CE et à l’article 28 bis, paragraphe 2, du règlement (CE) no 726/2004.
6. L’Agence informe sans délai le ou les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché concernés des conclusions de l’évaluation d’un signal confirmé rendues par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.
Article 22
Partage des tâches pour la gestion des signaux
1. Pour les médicaments autorisés en application de la directive 2001/83/CE dans plus d’un État membre et pour les substances actives contenues dans plusieurs médicaments ayant fait l’objet d’au moins une autorisation de mise sur le marché en application de ladite directive, les États membres peuvent convenir de désigner, dans le cadre du groupe de coordination prévu à l’article 27 de ladite directive, un État membre chef de file et, si besoin, un État membre chef de file associé, ces désignations devant être revues au moins tous les quatre ans.
L’État membre chef de file assure la surveillance de la base de données Eudravigilance et valide et confirme les signaux, conformément à l’article 21, paragraphes 3) et 4), au nom des autres États membres. L’État membre chef de file associé assiste l’État membre chef de file dans la réalisation de ses tâches.
2. Quand il désigne parmi les États membres un chef de file et, s’il le juge approprié, un chef de file associé, le groupe de coordination peut prendre en considération l’existence d’un État membre de référence au sens de l’article 28, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE, ou d’un État membre rapporteur pour l’évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité, conformément à l’article 107 sexies de ladite directive.
3. L’Agence publie sur le portail web européen sur les médicaments une liste des substances actives faisant l’objet d’un partage des tâches en application du présent article, en précisant les États membres désignés chefs de file et chefs de file associés pour assurer la surveillance de ces substances dans la base de données Eudravigilance.
4. Sans préjudice du paragraphe 1, tous les États membres demeurent responsables de la surveillance des données de la base de données Eudravigilance conformément à l’article 107 nonies, paragraphe 1, point c), et à l’article 107 nonies, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE.
5. En ce qui concerne les médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004, le rapporteur désigné par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance conformément à l’article 62, paragraphe 1, dudit règlement assiste l’Agence dans la surveillance des données de la base de données Eudravigilance.
Article 23
Aide à la détection des signaux
L’Agence aide les autorités nationales compétentes à surveiller la base de données Eudravigilance en leur donnant accès aux informations suivantes:
a)
les données extraites et les rapports statistiques permettant d’examiner tous les effets indésirables signalés dans la base de données Eudravigilance pour une substance active ou un médicament;
b)
des recherches adaptées contribuant à l’évaluation des rapports de sécurité de cas individuel et des séries de cas;
c)
des regroupements et une ventilation des données adaptés pour déterminer les groupes de patients présentant un risque plus élevé d’apparition d’effets indésirables ou un risque de gravité accrue des effets indésirables;
d)
des méthodes statistiques de détection des signaux.
L’Agence apporte aux titulaires d’autorisations de mise sur le marché une aide appropriée pour la surveillance de la base de données Eudravigilance.
Article 24
Suivi de la détection des signaux
1. Les autorités nationales compétentes et l’Agence assurent un suivi de leurs activités de détection des signaux menées dans la base de données Eudravigilance, des recherches qu’elles ont suscitées et des résultats obtenus.
2. Ce suivi permet de retracer comment les signaux ont été détectés et comment les signaux validés et confirmés ont été évalués.
CHAPITRE IV
Utilisation de terminologies, de formats et de normes
Article 25
Utilisation de terminologies reconnues sur le plan international
1. Pour classer, extraire ou présenter des informations concernant la pharmacovigilance et les médicaments, évaluer les bénéfices et les risques qui en découlent, les échanger par voie électronique et les transmettre, les États membres, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ont recours aux terminologies suivantes:
a)
le dictionnaire médical des activités de réglementation (MedDRA) élaboré par la Conférence internationale sur l’harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain (CIH), thème multidisciplinaire M1;
b)
la liste des termes normalisés publiée par la commission européenne de pharmacopée;
c)
la terminologie de la norme EN ISO 11615:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les médicaments (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
la terminologie de la norme EN ISO 11616:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les produits pharmaceutiques (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
la terminologie de la norme EN ISO 11238:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les substances (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
la terminologie de la norme EN ISO 11239:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les formes des doses pharmaceutiques, les unités de présentation, les voies d’administration (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
la terminologie de la norme EN ISO 11240:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations sur les unités de mesure (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Les États membres, les autorités compétentes nationales ou les titulaires d’autorisations de mise sur le marché peuvent demander, au besoin, à la Conférence internationale sur l’harmonisation des exigences techniques relatives à l’homologation des produits pharmaceutiques à usage humain, à la commission européenne de pharmacopée, au Comité européen de normalisation ou à l’Organisation internationale de normalisation d’ajouter un nouveau terme à une terminologie visée au paragraphe 1. Ils en informent alors l’Agence.
3. Les États membres, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché et l’Agence procèdent à des contrôles systématiques ou aléatoires périodiques de l’emploi des terminologies visées au paragraphe 1.
Article 26
Utilisation de formats et de normes reconnus sur le plan international
1. Pour décrire, extraire ou présenter des informations concernant la pharmacovigilance et les médicaments, évaluer les bénéfices et les risques qui en découlent, les échanger par voie électronique et les transmettre, les autorités nationales compétentes, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ont recours aux formats et normes suivants:
a)
XEVPRM (pour Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), qui est le format pour la notification, par voie électronique, d’informations relatives aux médicaments à usage humain autorisés dans l’Union conformément à l’article 57, paragraphe 2, second alinéa, du règlement (CE) no 726/2004, tel que publié par l’Agence;
b)
ICH E2B(R2) «Nouvelle édition des lignes directrices de la CIH - gestion des données de sécurité cliniques: éléments de données pour la transmission électronique de rapports de sécurité de cas individuel»;
c)
norme ICH M2 «Formulation pour la transmission électronique de rapports de sécurité de cas individuel».
2. Aux fins du paragraphe 1, les autorités nationales compétentes, l’Agence et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché peuvent aussi appliquer les formats et normes suivants:
a)
la norme EN ISO 27953-2:2011 Informatique de santé - rapports de sécurité de cas individuel (ICSRs) en pharmacovigilance - partie 2: exigences pharmaceutiques humaines à rapporter pour un rapport de sécurité de cas individuel (ICSR) (ISO 27953-2:2011);
b)
la norme EN ISO 11615:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les médicaments (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
la norme EN ISO 11616:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les produits pharmaceutiques (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
la norme EN ISO 11238:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les substances (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
la norme EN ISO 11239:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations réglementées sur les formes des doses pharmaceutiques, les unités de présentation, les voies d’administration (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
la norme EN ISO 11240:2012 Informatique de santé - identification des médicaments - éléments de données et structures pour l’identification unique et l’échange d’informations sur les unités de mesure (ISO/FDIS 11240:2012).
CHAPITRE V
Notification des effets indésirables suspectés
Article 27
Rapports de sécurité de cas individuel
Les rapports de sécurité de cas individuel sont employés pour notifier, dans la base de données Eudravigilance, les effets indésirables suspectés d’un médicament observés chez un patient donné à un moment donné.
Article 28
Contenu du rapport de sécurité de cas individuel
1. Les États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché veillent à ce que les rapports de sécurité de cas individuel soient aussi complets que possible et transmettent de manière appropriée et fiable à la base de données Eudravigilance toute mise à jour de ces rapports.
En cas de notification immédiate, le rapport de sécurité de cas individuel mentionne au moins un déclarant identifiable, un patient identifiable, un effet indésirable suspecté et le ou les médicaments concernés.
2. Les États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché enregistrent les renseignements nécessaires pour obtenir des informations de suivi des rapports de sécurité de cas individuel. Le suivi des rapports doit être dûment consigné.
3. Pour notifier des effets indésirables suspectés par voie électronique, les États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché fournissent toutes les informations disponibles sur chaque cas individuel, dont les informations suivantes:
a)
les renseignements administratifs: type de rapport, date, numéro d’immatriculation mondial unique du cas, identification unique de l’expéditeur et catégorie de l’expéditeur; date à laquelle le rapport a été initialement reçu de la source et date de réception de l’information la plus récente, avec utilisation d’un format de date précis; identifiants et sources d’autres cas éventuels, avec les références des documents supplémentaires disponibles détenus par l’expéditeur du rapport de sécurité de cas individuel;
b)
des références bibliographiques respectant le «style Vancouver» mis au point par le Comité international des rédacteurs de revues médicales (9) pour les effets indésirables signalés dans la littérature médicale mondiale, accompagnées d’une synthèse en anglais des articles cités;
c)
le type d’étude, le nom de l’étude et le numéro de l’étude parrainée ou le numéro d’immatriculation de l’étude pour les rapports issus d’études qui ne relèvent pas de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain (10);
d)
des informations sur la ou les sources primaires: éléments d’identification du déclarant, indiquant ses qualifications professionnelles et l’État membre dans lequel il réside;
e)
les informations permettant d’identifier le patient (et le parent s’il s’agit d’une notification parent-enfant) précisant l’âge au moment de l’apparition des premiers effets, la catégorie d’âge, la période de gestation si l’effet ou l’événement concerne un fœtus, le poids, la taille, le genre, la date de la dernière menstruation ou la période de gestation au moment de l’exposition;
f)
les antécédents médicaux pertinents et les conditions concomitantes;
g)
le nom, au sens de l’article 1er, paragraphe 20, de la directive 2001/83/CE, du ou des médicaments suspectés d’être liés à l’apparition des effets indésirables, dont les médicaments agissant en interaction ou, si ce nom n’est pas connu, les substances actives et toutes autres caractéristiques qui permettent de déterminer le médicament, telles que le nom du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, le numéro et le pays de l’autorisation, la forme galénique et les voies d’administration (y compris pour le parent), les indications d’emploi données au patient, les doses administrées, les dates de début et de fin de l’administration, les mesures décidées en ce qui concerne le médicament, l’effet de l’arrêt ou de la reprise du médicament suspect;
h)
pour les médicaments biologiques, le ou les numéros de lot;
i)
les médicaments concomitants, décrits conformément au point g), non suspectés d’être liés à l’apparition de l’effet indésirable et les traitements médicamenteux antérieurs du patient (et du parent), le cas échéant;
j)
des informations sur les effets indésirables suspectés: date de début et de fin ou durée, gravité, évolution à la date de la dernière observation, intervalles entre l’administration du médicament suspect et le début de l’effet indésirable, les mots ou phrases succinctes que le premier déclarant a employés pour décrire les effets, l'État membre ou le pays tiers où se sont produits les effets indésirables suspectés;
k)
les résultats des essais et des procédures pertinents pour l’étude du cas;
l)
en cas de décès du patient, date du décès et cause officielle, notamment les causes constatées à l’autopsie;
m)
un exposé du cas, si cela est possible, fournissant toutes les informations pertinentes pour le cas individuel, à l’exception des effets indésirables ne présentant pas de gravité;
n)
les motifs d’annulation ou de modification d’un rapport de sécurité de cas individuel.
Aux fins du point b), à la demande de l’Agence, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché qui a transmis le rapport initial fournit une copie de l’article cité, sous réserve des restrictions tenant aux droits d’auteur, et une traduction complète de l’article en anglais.
Aux fins du point h), il y a lieu d’établir une procédure de suivi pour obtenir le numéro de lot si le rapport initial ne l’indique pas.
Aux fins du point m), il convient de présenter ces informations selon un enchaînement des faits logique, en suivant la chronologie de l’expérience du patient et de l’évolution clinique, des mesures thérapeutiques, des résultats et des informations de suivi obtenues; l’exposé doit aussi résumer toute autopsie ou constatation post mortem.
4. Si l’exposé et les descriptions textuelles des effets indésirables suspectés sont transmis dans une langue officielle de l’Union autre que l’anglais, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché joint au texte original un résumé en anglais.
Les États membres peuvent transmettre les exposés de cas dans leur ou leurs langues officielles. Ils en fournissent une traduction sur la demande de l’Agence ou des autres États membres en vue de l’évaluation d’éventuels signaux.
La notification des effets indésirables suspectés apparus en dehors de l’Union se fait en anglais.
Article 29
Format de la notification par voie électronique des effets indésirables suspectés
Les États membres et les titulaires d’autorisations de mise sur le marché utilisent les formats prévus à l’article 26 et les terminologies prévues à l’article 25 pour la notification par voie électronique des effets indésirables suspectés.
CHAPITRE VI
Plan de gestion des risques
Article 30
Contenu du plan de gestion des risques
1. Le plan de gestion des risques établi par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché comprend les éléments suivants:
a)
une description ou une caractérisation du profil de sécurité du ou des médicaments concernés;
b)
une description des moyens permettant de préciser le profil de sécurité du ou des médicaments concernés;
c)
une documentation sur les mesures de prévention ou de réduction des risques associés aux médicaments, avec une évaluation de l’efficacité de telles interventions;
d)
une documentation sur les obligations postautorisation dont est assortie l’autorisation de mise sur le marché.
2. Les médicaments contenant la même substance active et dépendant du même titulaire d’autorisations de mise sur le marché font l’objet d’un seul plan de gestion des risques, si cela s’y prête.
3. Quand un plan de gestion des risques renvoie à des études postautorisation, il indique si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché a engagé, géré ou financé l’étude à titre volontaire ou pour respecter les obligations que lui imposent les autorités nationales compétentes, l’Agence ou la Commission. Le résumé du plan de gestion des risques énumère toutes les obligations postautorisation en en précisant l’échéancier.
Article 31
Résumé du plan de gestion des risques
1. Le résumé du plan de gestion des risques rendu public conformément à l’article 106, point c), de la directive 2001/83/CE et à l’article 26, paragraphe 1, point c), du règlement (CE) no 726/2004 reprend les principaux éléments du plan de gestion des risques en mettant l’accent sur les activités de réduction des risques et comporte, par rapport aux spécifications du médicament relatives à sa sécurité d’emploi, des informations importantes sur les risques supposés et avérés et des informations manquantes.
2. Lorsqu’un plan de gestion des risques porte sur plus d’un médicament, chacun fait l’objet d’un résumé du plan de gestion des risques distinct.
Article 32
Mise à jour du plan de gestion des risques
1. Quand un titulaire d’une autorisation de mise sur le marché met à jour un plan de gestion des risques, il soumet ledit plan mis à jour aux autorités nationales compétentes ou à l’Agence, le cas échéant. Il peut ne soumettre que les modules concernés par la mise à jour s’il obtient l’accord des autorités nationales compétentes ou de l’Agence, le cas échéant. En cas de besoin, il communique aux autorités nationales compétentes ou à l’Agence un résumé mis à jour du plan de gestion des risques.
2. À chaque soumission, le plan de gestion des risques est daté et reçoit un nouveau numéro de version.
Article 33
Format du plan de gestion des risques
Le plan de gestion des risques est présenté selon le format établi à l’annexe I.
CHAPITRE VII
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Article 34
Contenu du rapport périodique actualisé de sécurité
1. Le rapport périodique actualisé de sécurité repose sur toutes les données disponibles et met l’accent sur les informations survenues depuis la date de clôture des données du rapport périodique actualisé de sécurité précédent.
2. Le rapport périodique actualisé de sécurité donne une estimation précise de la population exposée au médicament, avec toutes les données relatives au volume des ventes et des prescriptions. Cette estimation de l’exposition est assortie d’une analyse qualitative et quantitative de l’utilisation réelle, précisant notamment, le cas échéant, en quoi elle diffère de l’utilisation indiquée selon l’ensemble des données à la disposition du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, comme les résultats des études descriptives ou des études sur l’utilisation du médicament.
3. Le rapport périodique actualisé de sécurité comprend les résultats des évaluations de l’efficacité des activités de réduction des risques intervenant dans l’évaluation des risques et des bénéfices.
4. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ne sont pas tenus d’insérer systématiquement une liste détaillée des cas individuels, avec leurs exposés, dans le rapport périodique actualisé de sécurité, mais ils insèrent ces exposés dans la partie du rapport périodique actualisé de sécurité consacrée à l’évaluation d’un risque donné quand elle est indispensable à l’analyse scientifique d’un signal ou d’un problème de sécurité de ladite partie.
5. Au vu de l’évaluation des données cumulées sur la sécurité d’emploi et de l’analyse des risques et des bénéfices, le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché tire des conclusions dans le rapport périodique actualisé de sécurité sur les modifications et mesures nécessaires, y compris celles qui concernent le résumé approuvé des caractéristiques du ou des produits faisant l’objet dudit rapport.
6. Sauf indication contraire de la liste des dates de référence pour l’Union et des fréquences de soumission visée à l’article 107 quater de la directive 2001/83/CE ou convenue avec les autorités nationales compétentes ou l’Agence, un seul rapport périodique actualisé de sécurité est élaboré pour tous les médicaments contenant une même substance active et autorisés pour un même titulaire d’autorisations de mise sur le marché. Le rapport périodique actualisé de sécurité regroupe toutes les indications, voies d’administration, formes galéniques et dosages, quels que soient les procédures d’autorisation et les noms sous lesquels les médicaments ont été autorisés. Le cas échéant, les données relatives à des indications, voies d’administration, formes galéniques et dosages particuliers sont présentées dans une partie séparée du rapport périodique actualisé de sécurité, laquelle traite aussi des problèmes de sécurité liés.
7. Si la substance qui fait l’objet d’un rapport périodique actualisé de sécurité est aussi autorisée parce qu’elle entre dans une association fixe de substances actives pour un médicament et sauf indication contraire de la liste des dates de référence pour l’Union et des fréquences de soumission visée à l’article 107 quater de la directive 2001/83/CE, le titulaire des autorisations de mise sur le marché des substances concernées présente un rapport périodique actualisé de sécurité séparé relatif à ladite association, comportant des références croisées avec les rapports périodiques actualisés de sécurité de chacune des substances, ou fournit les données relatives à ladite association dans le rapport périodique actualisé de sécurité de l’une des substances.
Article 35
Format des rapports périodiques actualisés de sécurité
1. Les rapports périodiques actualisés de sécurité soumis par voie électronique sont présentés selon le format établi à l’annexe II.
2. L’Agence peut publier des modèles correspondant aux modules établis à l’annexe II.
CHAPITRE VIII
Études de sécurité postautorisation
Article 36
Portée
1. Ce chapitre s’applique aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles qui sont engagées, gérées ou financées par le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché pour respecter les obligations imposées par une autorité nationale compétente, l’Agence ou la Commission en vertu des articles 21 bis et 22 bis de la directive 2001/83/CE et des articles 10 et 10 bis du règlement (CE) no 726/2004.
2. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché soumet le protocole d’étude, le résumé du rapport final d’étude et le rapport final d’étude requis en vertu des articles 107 quindecies et septdecies de la directive 2001/83/CE en anglais, sauf pour les études menées dans un seul État membre et imposées par celui-ci en vertu de l’article 22 bis de la directive 2001/83/CE, pour lesquelles ledit titulaire fournit une traduction en anglais du titre et du résumé du protocole d’étude, ainsi que du résumé du rapport final d’étude.
3. Le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché veille à ce que toutes les informations relatives à l’étude soient traitées et conservées de manière à pouvoir être correctement rapportées, interprétées et vérifiées, et garantit la confidentialité des dossiers des participants à l’étude. Il veille à conserver sous format électronique la base de données analytique et les programmes statistiques utilisés pour produire les données intégrées dans le rapport final d’étude et à les tenir à disposition en cas d’audit ou d’inspection.
4. L’Agence peut publier des modèles correspondant aux protocoles, résumés et rapports finals de ces études.
Article 37
Définitions
Aux fins du présent chapitre, on entend par:
1.
«début de la collecte de données», la date à partir de laquelle les informations sur le premier participant à l’étude sont consignées dans la base de données de l’étude ou, dans le cas de données déjà exploitées, la date de commencement de l’extraction des données;
2.
«fin de la collecte des données», la date à partir de laquelle toutes les données servant à l’analyse sont disponibles.
Article 38
Format des études de sécurité postautorisation
Les protocoles, résumés et rapports finals des études de sécurité postautorisation non interventionnelles sont présentés selon le format établi à l’annexe III.
CHAPITRE IX
Dispositions finales
Article 39
Protection des données
Le présent règlement s’entend sans préjudice des obligations des autorités nationales compétentes et des titulaires d’autorisations de mise sur le marché relatives au traitement des données à caractère personnel en vertu de la directive 95/46/CE, ni des obligations de l’Agence relatives au traitement des données à caractère personnel en vertu du règlement (CE) no 45/2001.
Article 40
Dispositions transitoires
1. L’obligation, pour les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, les autorités nationales compétentes et l’Agence, d’utiliser les terminologies prévues à l’article 25, points c) à g), s’applique à partir du 1er juillet 2016.
2. L’article 26, paragraphe 2, s’applique à partir du 1er juillet 2016.
3. L’obligation, pour les titulaires d’autorisations de mise sur le marché, de se conformer aux formats et normes prévus aux articles 29 à 38 s’applique à partir du 10 janvier 2013.
Article 41
Entrée en vigueur et application
Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.
Il s’applique à partir du 10 juillet 2012.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.
Fait à Bruxelles, le 19 juin 2012.