ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
GEDELEGEERDE VERORDENING (EU) Nr. 1252/2014 VAN DE COMMISSIE
van 28 mei 2014
tot aanvulling van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de fabricage van werkzame stoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik
(Voor de EER relevante tekst)
DE EUROPESE COMMISSIE,
Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,
Gezien Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (1), en met name artikel 47, derde alinea,
Overwegende hetgeen volgt:
(1)
Alle in de Unie vervaardigde werkzame stoffen, inclusief werkzame stoffen die bestemd zijn voor uitvoer, moeten worden vervaardigd overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken voor werkzame stoffen die momenteel zijn vastgelegd in de door de Commissie gepubliceerde technische richtsnoeren inzake de fabricage van werkzame stoffen. De beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken voor werkzame stoffen moeten worden vastgelegd in een juridisch bindend document.
(2)
Om het gebruik van geharmoniseerde normen op wereldniveau te bevorderen, moeten de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de fabricage van werkzame stoffen worden vastgesteld in overeenstemming met de richtsnoeren inzake werkzame stoffen die zijn opgesteld door de Internationale Conferentie voor harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.
(3)
Er moeten beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken worden vastgesteld voor alle kwesties, verrichtingen en processen die een bepalende invloed hebben op de kwaliteit van werkzame stoffen, zoals kwaliteitsbeheer, personeel, gebouwen en apparatuur, documentatie, materiaalbeheer, productie, kwaliteitscontroles tijdens het productieproces, verpakking, etikettering, laboratoriumcontroles, terugzending, klachten en terugroepacties, uitbesteding en herverpakking. Om de naleving van die beginselen en richtsnoeren te garanderen moet van de fabrikanten van werkzame stoffen gevraagd worden dat zij een doeltreffend systeem voor het beheer van de kwaliteit van die stoffen opzetten en toepassen.
(4)
Onhygiënische werkomstandigheden en personeel dat in de fabricageruimte ongeschikte kledij draagt of potentieel verontreinigende activiteiten verricht, kunnen de kwaliteit van de werkzame stof schaden. Dit moet worden voorkomen door op de fabricageverrichtingen afgestemde hygiëne- en gezondheidsmaatregelen toe te passen. Die maatregelen moeten deel uitmaken van het systeem voor kwaliteitsbeheer dat de fabrikant van de werkzame stof heeft opgezet.
(5)
Om ervoor te zorgen dat de werkzame stof van een voldoende hoge kwaliteit is, moet de kans op verontreiniging en kruisbesmetting zo laag mogelijk gehouden worden door het gebruik van speciaal ontworpen voorzieningen, productieprocessen en recipiënten alsook passende besmettingscontroles verplicht te stellen.
(6)
Het is van bijzonder belang kruisbesmetting te voorkomen bij de productie van werkzame stoffen die schadelijk zijn voor de menselijke gezondheid. De verontreiniging van andere producten met sterk sensibiliserende werkzame stoffen zou een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid kunnen vormen, aangezien blootstelling aan die stoffen heel vaak tot het optreden van overgevoeligheid en allergische reacties leidt. Om die reden mag de fabricage van die werkzame stoffen uitsluitend in afzonderlijke productieruimten plaatsvinden. Het gebruik van afzonderlijke productieruimten kan ook noodzakelijk zijn voor de productie van werkzame stoffen die wegens hun kracht of hun besmettelijke of giftige aard potentieel schadelijk zijn voor de menselijke gezondheid. Voor die stoffen moet de fabrikant een beoordeling uitvoeren van de risico's voor de menselijke gezondheid en van de noodzaak van afzonderlijke productieruimten.
(7)
Om de opsporing, identificatie en oplossing van mogelijke kwaliteitsproblemen te vereenvoudigen en om na te gaan of de goede fabricagepraktijken worden toegepast, moet de fabrikant een gedetailleerd schriftelijk register bijhouden van alle processen die hij uitvoert met betrekking tot de fabricage van werkzame stoffen, en van alle afwijkingen van die processen.
(8)
Om te garanderen dat geneesmiddelen aan de gepaste normen inzake kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid voldoen en ter bescherming van de volksgezondheid moeten fabrikanten van een werkzame stof wijzigingen die de kwaliteit van de werkzame stof kunnen beïnvloeden, onverwijld melden aan de geneesmiddelenfabrikanten die de werkzame stof gebruiken.
(9)
Om kwaliteitgerelateerde problemen snel te kunnen aanpakken en werkzame stoffen die niet voldoen aan de normen inzake kwaliteit of een ernstige bedreiging vormen voor de volksgezondheid, snel uit de handel te kunnen halen, moeten er passende procedures bestaan voor de registratie en het onderzoek van kwaliteitgerelateerde klachten en voor terugroepacties.
(10)
Wanneer de fabrikant van een werkzame stof een deel van de fabricage ervan aan een andere partij toevertrouwt, is het belangrijk de verantwoordelijkheden van die andere partij met betrekking tot de naleving van de goede fabricagepraktijken en kwaliteitsmaatregelen schriftelijk te verduidelijken.
(11)
Goede fabricagepraktijken moeten ook worden toegepast bij het proces van herverpakking en hernieuwde etikettering om te vermijden dat werkzame stoffen tijdens het proces onjuist geëtiketteerd of verontreinigd worden,
HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:
Artikel 1
Toepassingsgebied
In deze verordening worden de beginselen en richtsnoeren vastgelegd inzake goede praktijken bij de fabricage van werkzame stoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, inclusief werkzame stoffen die bestemd zijn voor uitvoer.
Artikel 2
Definities
Voor de toepassing van deze verordening wordt verstaan onder:
1. „fabricage”: elke gehele of gedeeltelijke verrichting van ontvangst van materialen, fabricage, verpakking, herverpakking, etikettering, hernieuwde etikettering, kwaliteitscontrole of het in omloop brengen van werkzame stoffen, en de daarmee samenhangende controles;
2. „uitgangsstof”: elke stof waaruit een werkzame stof wordt vervaardigd of onttrokken;
3. „tussenproduct”: een stof die wordt verkregen tijdens de fabricage van een werkzame stof en die voor verdere verwerking is bestemd;
4. „grondstof”: elke stof, elk reagens of elk oplosmiddel die/dat bestemd is voor gebruik bij de fabricage van een werkzame stof en waaruit de werkzame stof niet rechtstreeks wordt vervaardigd of onttrokken.
Artikel 3
Kwaliteitsbeheer
1. Door de fabrikant van werkzame stoffen („de fabrikant”) wordt een doeltreffend systeem opgezet, gedocumenteerd en gehanteerd voor het beheer van de kwaliteit van die stoffen tijdens de door hem uitgevoerde fabricageverrichtingen (het „fabricageproces”). Zowel de bedrijfsleiding als het productiepersoneel is actief bij dat systeem betrokken.
Het systeem zorgt ervoor dat de werkzame stoffen voldoen aan de specificaties inzake de kwaliteit en zuiverheid ervan die zijn vastgesteld overeenkomstig artikel 12, lid 1.
Het systeem omvat eveneens het beheer van kwaliteitsrisico's.
2. De fabrikant wijst een kwaliteitseenheid aan die onafhankelijk is van de productie-eenheid en verantwoordelijk is voor kwaliteitsborging en kwaliteitscontrole.
3. De fabrikant zorgt voor regelmatige interne controles en follow-up van de bevindingen.
Artikel 4
Personeel
1. De fabrikant zorgt voor voldoende personeelsleden die via onderwijs, opleiding of ervaring de nodige kwalificaties hebben verworven voor de uitvoering van en het toezicht op de fabricage van werkzame stoffen.
2. Het personeel zorgt voor een goede sanitaire toestand en hygiëne in de fabricageruimte. De personeelsleden betreden de fabricageruimte niet als zij:
a)
aan een besmettelijke ziekte lijden of op blootgestelde lichaamsoppervlakken open letsels of andere huidaandoeningen vertonen die de kwaliteit en zuiverheid van de werkzame stof negatief zouden kunnen beïnvloeden;
b)
kledij dragen die zichtbaar vuil is, de werkzame stof niet tegen mogelijke verontreiniging door het personeel beschermt of het personeel geen bescherming biedt tegen blootstelling aan werkzame stoffen die schadelijk kunnen zijn voor de menselijke gezondheid;
c)
op het ogenblik waarop zij de fabricageruimte betreden, handelingen uitvoeren die tot verontreiniging van de werkzame stof of degradatie van de kwaliteit ervan zouden kunnen leiden.
Artikel 5
Gebouwen en faciliteiten
1. De bij de fabricage van werkzame stoffen gebruikte gebouwen en faciliteiten zijn gesitueerd, ontworpen en gebouwd op een manier die zich voor de geplande verrichtingen leent en schoonmaak- en onderhoudsactiviteiten vereenvoudigt, afhankelijk van het type en de fase van de fabricageactiviteiten waarvoor de gebouwen en faciliteiten worden gebruikt.
De faciliteiten en de materiaal- en personeelsstromen binnen de faciliteiten zijn zodanig ontworpen dat de verschillende stoffen en materialen gescheiden blijven en onderlinge verontreiniging wordt vermeden.
2. De gebouwen worden naar behoren onderhouden, hersteld en schoongemaakt.
3. Sterk sensibiliserende werkzame stoffen worden in afzonderlijke productieruimten geproduceerd.
De fabrikant gaat na of er bij productieverrichtingen afzonderlijke productieruimten nodig zijn voor andere werkzame stoffen die wegens hun kracht of hun besmettelijke of giftige aard schadelijk kunnen zijn voor de menselijke gezondheid. Hierbij beoordeelt hij het risico van die werkzame stoffen voor de menselijke gezondheid, rekening houdend met de kracht, giftigheid en besmettelijkheid van de werkzame stof en met de bestaande risicobeperkingsprocedures. De beoordeling wordt schriftelijk gedocumenteerd.
Als uit de beoordeling blijkt dat de menselijke gezondheid mogelijk kan worden geschaad, wordt de werkzame stof in aparte productieruimten geproduceerd.
Artikel 6
Apparatuur
1. Het ontwerp, de afmetingen en de plaatsing van apparatuur die wordt gebruikt bij de fabricage van werkzame stoffen, zijn afgestemd op het beoogde gebruik, de reiniging, het onderhoud en eventueel de desinfectie ervan.
De apparatuur wordt zodanig gebouwd en gebruikt dat oppervlakken die in contact komen met grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten of werkzame stoffen, de kwaliteit van de grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten of werkzame stoffen niet op zulke wijze beïnvloeden dat deze niet langer voldoen aan de overeenkomstig artikel 12, lid 1, vastgestelde specificaties.
2. De fabrikant stelt schriftelijke procedures op voor het schoonmaken van de apparatuur en de daaropvolgende controle van de geschiktheid van de apparatuur voor gebruik in het fabricageproces.
3. Controle-, weeg-, meet-, monitoring- en testapparatuur die van essentieel belang is voor de waarborging van de kwaliteit van de werkzame stof, moet conform schriftelijke procedures en volgens een vast schema worden geijkt.
Artikel 7
Documentatie en registers
1. Door de fabrikant worden een documentatiesysteem en schriftelijke procedures met betrekking tot het fabricageproces opgezet en onderhouden.
Alle documenten met betrekking tot het fabricageproces worden overeenkomstig schriftelijke procedures opgesteld, herzien, goedgekeurd en verdeeld.
De fabrikant houdt registers bij van ten minste de volgende elementen met betrekking tot het fabricageproces:
1)
de reiniging en het gebruik van apparatuur;
2)
de herkomst van grondstoffen, uitgangsstoffen en tussenproducten;
3)
de controles van grondstoffen, uitgangsstoffen en tussenproducten;
4)
het gebruik van grondstoffen, uitgangsstoffen en tussenproducten;
5)
de etikettering van de werkzame stoffen en van het verpakkingsmateriaal;
6)
de voornaamste productie-instructies;
7)
de productie en controle van partijen;
8)
laboratoriumcontroles.
De afgifte, herziening, vervanging en intrekking van documenten met betrekking tot het fabricageproces worden gecontroleerd en herzieningen, vervangingen en intrekkingen van deze documenten worden geregistreerd.
2. Alle kwaliteitgerelateerde activiteiten die tijdens het fabricageproces worden uitgevoerd, worden op het moment van uitvoering geregistreerd. Elke afwijking van de in artikel 7, lid 1, bedoelde schriftelijke procedures wordt gedocumenteerd en toegelicht. Afwijkingen die van invloed zijn op de kwaliteit van de werkzame stof of verhinderen dat de werkzame stof aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties voldoet, worden onderzocht en het onderzoek alsook de bevindingen ervan worden gedocumenteerd.
3. Na de productie- en controleverrichtingen bewaart de fabrikant alle registers betreffende de productie en controle tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij. Voor een werkzame stof waarvoor data voor hernieuwde controle zijn vastgelegd, bewaart de fabrikant de registers tot ten minste drie jaar nadat de volledige partij in de handel is gebracht.
Artikel 8
Materiaalbeheer
1. De fabrikant beschikt over schriftelijke procedures om de kwaliteit van het binnenkomende materiaal te waarborgen. Die procedures hebben betrekking op de:
1)
ontvangst,
2)
identificatie,
3)
quarantaine,
4)
opslag,
5)
behandeling,
6)
bemonstering,
7)
beproeving,
8)
goedkeuring,
9)
afkeuring van het materiaal.
2. De fabrikant beschikt over een systeem voor de beoordeling van leveranciers van kritieke materialen.
Artikel 9
Productie en procesbewaking
1. Productieverrichtingen worden onderworpen aan controles met het oog op het toezicht op en de aanpassing van het productieproces of met als doel te verifiëren of de werkzame stof voldoet aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties inzake kwaliteit en zuiverheid. Productieverrichtingen die van essentieel belang zijn om te garanderen dat de werkzame stof voldoet aan de in artikel 12, lid 1, bedoelde specificaties inzake kwaliteit, vinden plaats onder visueel toezicht van gekwalificeerd personeel of worden aan een gelijkwaardige controle onderworpen.
2. Grondstoffen en uitgangsstoffen worden nauwkeurig en op zodanige wijze gewogen en gemeten dat de gebruiksgeschiktheid ervan niet wordt aangetast.
3. Productieverrichtingen, inclusief verrichtingen na de zuivering van de tussenproducten of werkzame stof, gebeuren op zodanige wijze dat grondstoffen, uitgangsstoffen, tussenproducten en werkzame stoffen niet door andere materialen kunnen worden verontreinigd.
Artikel 10
Verpakking en etikettering
1. Vanaf het ogenblik waarop de werkzame stof wordt verpakt tot het ogenblik waarop zij bij de fabricage van geneesmiddelen wordt gebruikt, moet de werkzame stof door middel van een geschikt recipiënt tegen beschadiging en verontreiniging worden beschermd.
2. Er wordt controle uitgeoefend op de opslag, het drukken en het gebruik van etiketten op de verpakking van werkzame stoffen. Op de etiketten staat alle informatie vermeld die nodig is om de kwaliteit van de werkzame stof veilig te stellen.
Artikel 11
In de handel brengen
Een werkzame stof wordt pas op de markt gebracht nadat de kwaliteitseenheid de stof heeft vrijgegeven voor verkoop.
Artikel 12
Laboratoriumcontroles
1. De fabrikant stelt specificaties vast voor de kwaliteit en zuiverheid van de werkzame stoffen die hij vervaardigt en voor de bij dit proces gebruikte grondstoffen, uitgangsstoffen en tussenproducten.
2. Er worden laboratoriumtests uitgevoerd om na te gaan of aan de in lid 1 bedoelde specificaties wordt voldaan.
De fabrikant geeft voor elke partij van een werkzame stof analysecertificaten af op verzoek van:
a)
de bevoegde autoriteiten van een lidstaat;
b)
fabrikanten van werkzame stoffen aan wie de werkzame stof rechtstreeks of onrechtstreeks geleverd wordt met het oog op verdere verwerking, verpakking, herverpakking, etikettering of hernieuwde etikettering;
c)
distributeurs van en bemiddelaars in werkzame stoffen;
d)
fabrikanten van geneesmiddelen aan wie de werkzame stof rechtstreeks of onrechtstreeks wordt geleverd.
3. De fabrikant ziet aan de hand van stabiliteitsonderzoeken toe op de stabiliteit van de werkzame stof. De uit de stabiliteitsonderzoeken afgeleide gegevens worden beoordeeld en op basis van deze beoordeling worden er data vastgesteld voor het vervallen of de hernieuwde controle van werkzame stoffen. Overeenkomstig een bemonsteringsplan dat gebaseerd is op de houdbaarheidstermijn van de werkzame stof, worden er naar behoren geïdentificeerde monsters van de werkzame stof bewaard.
Artikel 13
Validatie
De fabrikant zorgt voor het opzetten en uitvoeren van een validatiebeleid voor de processen en procedures die essentieel zijn om te garanderen dat de werkzame stof voldoet aan de overeenkomstig artikel 12, lid 1, vastgestelde kwaliteits- en zuiverheidsspecificaties.
Artikel 14
Toezicht op veranderingen
1. Alvorens veranderingen in het fabricageproces te laten plaatsvinden die gevolgen kunnen hebben voor de productie van en het toezicht op de werkzame stof, evalueert de fabrikant de mogelijke impact van die veranderingen op de kwaliteit van de werkzame stof.
2. Veranderingen in het fabricageproces met een negatieve impact op de kwaliteit van de werkzame stof worden niet uitgevoerd.
3. De fabrikant van een werkzame stof stelt de fabrikanten van geneesmiddelen aan wie hij de werkzame stof levert, onverwijld in kennis van alle veranderingen in het fabricageproces die de kwaliteit van de werkzame stof kunnen beïnvloeden.
Artikel 15
Afkeuring en terugzending
1. Partijen van werkzame stoffen en tussenproducten die niet voldoen aan de overeenkomstig artikel 12, lid 1, vastgestelde specificaties, worden afgekeurd, als zodanig geëtiketteerd en in quarantaine geplaatst.
2. Een fabrikant die afgekeurde partijen van een werkzame stof die niet aan de specificaties voldoen, herverwerkt of herbewerkt, of die grondstoffen en oplosmiddelen recupereert voor hergebruik in het fabricageproces, volgt de overeenkomstig artikel 7, lid 1, opgestelde procedures en voert passende controles uit om te garanderen dat:
a)
de herverwerkte of herbewerkte werkzame stof voldoet aan de kwaliteitsspecificaties die zijn vastgesteld overeenkomstig artikel 12, lid 1;
b)
de gerecupereerde grondstoffen en oplosmiddelen geschikt zijn voor het beoogde gebruik ervan in het fabricageproces.
3. Teruggezonden werkzame stoffen worden als zodanig gemerkt en in quarantaine geplaatst.
Artikel 16
Klachten en terugroepacties
1. De fabrikant registreert en onderzoekt alle kwaliteitgerelateerde klachten.
2. De fabrikant stelt procedures vast voor het terugroepen van werkzame stoffen.
3. Indien de teruggeroepen werkzame stof een ernstige bedreiging vormt voor de volksgezondheid, stelt de fabrikant de bevoegde autoriteiten hiervan onverwijld in kennis.
Artikel 17
Contractfabricage
1. Fabricageverrichtingen en met de fabricage verband houdende verrichtingen die namens de fabrikant van de werkzame stof door een andere partij („de contractfabrikant”) worden uitgevoerd, vormen het voorwerp van een schriftelijk contract.
Het contract bevat een duidelijke beschrijving van de verantwoordelijkheden van de contractfabrikant wat de goede praktijken inzake fabricage betreft.
2. De fabrikant van de werkzame stof ziet erop toe dat de door een contractfabrikant uitgevoerde verrichtingen in overeenstemming zijn met de goede fabricagepraktijken.
3. Fabricageverrichtingen en met de fabricage verband houdende verrichtingen die zijn toevertrouwd aan een contractfabrikant, mogen uitsluitend met schriftelijke toestemming van de fabrikant van de werkzame stof aan een derde partij worden uitbesteed.
Artikel 18
Herverpakking
Wanneer een fabrikant een werkzame stof herverpakt in een recipiënt dat qua grootte, materiaal of doorschijnendheid verschilt van de oorspronkelijke verpakking, onderwerpt hij de werkzame stof aan stabiliteitsonderzoeken en stelt hij op basis van die studies een datum vast voor het vervallen of de hernieuwde controle van de werkzame stof.
Artikel 19
Inwerkingtreding
Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.
Zij is van toepassing vanaf 25 mei 2015.
Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.
Gedaan te Brussel, 28 mei 2014.