ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
REGULAMENTO DELEGADO (UE) N.o 357/2014 DA COMISSÃO
de 3 de fevereiro de 2014
que completa a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito às situações em que podem ser exigidos estudos de eficácia após autorização
(Texto relevante para efeitos do EEE)
A COMISSÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,
Tendo em conta a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (1), nomeadamente o artigo 22.o-B,
Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (2), nomeadamente o artigo 10.o-B,
Considerando o seguinte:
(1)
As decisões de autorização de medicamentos devem ser tomadas com base nos critérios objetivos que são a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento, assegurando que só os medicamentos de alta qualidade são introduzidos no mercado e administrados aos pacientes. Consequentemente, os novos medicamentos têm de ser submetidos a estudos aprofundados, incluindo a ensaios de eficácia clínica, antes de ser autorizados.
(2)
De acordo com o artigo 21.o-A, alínea f), da Diretiva 2001/83/CE e o artigo 9.o, n.o 4, alínea c-C), do Regulamento (CE) n.o 726/2004 pode ser necessário em situações específicas completar os dados disponíveis no momento da autorização com informações adicionais sobre a eficácia de um medicamento, caso surjam dúvidas que não puderam ser esclarecidas antes da concessão da autorização de introdução no mercado. Além disso, nos termos do artigo 22.o-A, n.o 1, alínea b), da Diretiva 2001/83/CE e do artigo 10.o-A, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 726/2004, as informações após autorização podem indicar a necessidade de rever de modo significativo as avaliações anteriores da eficácia e exigir dados de eficácia confirmatórios adicionais, mantendo a autorização de introdução no mercado. Em ambas as situações, as autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia dos Medicamentos e a Comissão (em seguida designadas «autoridades competentes») podem obrigar o titular da autorização de introdução no mercado a realizar um estudo de eficácia após autorização.
(3)
A obrigação de realizar um estudo de eficácia após autorização destina-se a resolver certas preocupações científicas bem fundamentadas que podem ter impacto direto na manutenção da autorização de introdução no mercado. Não deve servir como justificação para a concessão prematura de uma autorização de introdução no mercado. Nos termos do artigo 22.o-A, n.o 1, da Diretiva 2001/83/CE e do artigo 10.o-A, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a obrigação de realizar esse estudo deve ser justificada caso a caso, tendo em conta as propriedades do medicamento e os dados disponíveis. O estudo deve fornecer às autoridades competentes e ao titular da autorização de introdução no mercado as informações necessárias quer para complementar as provas iniciais, quer para verificar se a autorização de introdução no mercado deve ser mantida tal como foi concedida ou ser alterada, suspensa ou revogada com base nos novos dados resultantes do estudo.
(4)
O artigo 22.o-B da Diretiva 2001/83/CE e o artigo 10.o-B do Regulamento (CE) n.o 726/2004 conferem competências à Comissão para especificar as situações em que os estudos de eficácia após autorização podem ser exigidos. A bem da transparência e da segurança jurídica e tendo em conta a evolução dos conhecimentos científicos, é conveniente elaborar uma lista de situações específicas e as circunstâncias que podem ser tomadas em consideração.
(5)
Em várias áreas terapêuticas, têm sido utilizados parâmetros alternativos, tais como os biomarcadores ou a redução de tumores em oncologia, como instrumentos para definir a eficácia dos medicamentos em estudos clínicos exploratórios ou confirmatórios. Para fundamentar a avaliação baseada nesses parâmetros, pode ser importante obter mais dados de eficácia na fase após autorização para verificar o impacto da intervenção nos resultados clínicos ou na progressão da doença. Pode ser também necessário verificar se os dados globais de sobrevivência na fase após autorização confirmam ou não o resultado do parâmetro alternativo.
(6)
Alguns medicamentos podem ser utilizados regularmente em combinação com outros medicamentos. Embora o requerente da autorização de introdução no mercado deva ter em conta os efeitos de tais combinações nos estudos clínicos, muitas vezes não se exige nem é adequado estudar exaustivamente na pré-autorização todas as combinações possíveis abrangidas pela autorização de introdução no mercado em termos gerais. Em vez disso, a avaliação científica pode basear-se parcialmente numa extrapolação dos dados existentes. Em certos casos poderá ser pertinente obter mais provas clínicas após autorização para algumas combinações específicas, se esses estudos puderem clarificar uma incerteza que não tenha sido já resolvida. Isto é especialmente aplicável se essas combinações forem utilizadas ou se se prevê que sejam utilizadas na prática médica quotidiana.
(7)
Nos estudos clínicos fundamentais realizados antes da concessão da autorização de introdução no mercado, pode ser difícil recolher uma representação sólida de todas as diferentes subpopulações a quem o medicamento é administrado. Isto não exclui necessariamente uma relação benefício-risco positiva em termos gerais aquando da concessão da autorização. Contudo, para algumas subpopulações específicas relativamente às quais surgiram incertezas em termos de benefícios, pode ser necessário substanciar as provas de eficácia com estudos clínicos especificamente direcionados realizados na fase após autorização.
(8)
Em circunstâncias normais, não existe um requisito obrigatório a longo prazo de acompanhamento da eficácia dos medicamentos no âmbito da vigilância após autorização, mesmo no caso dos medicamentos autorizados para doenças crónicas. Em muitos casos, os efeitos de um medicamento atenuam-se ao longo do tempo, o que requer uma redefinição do tratamento. No entanto, isto não compromete necessariamente a relação benefício-risco do medicamento e a avaliação do efeito benéfico exercido até àquele momento. Em casos excecionais, devem ser exigidos estudos após autorização sempre que uma potencial falta de eficácia a longo prazo possa suscitar preocupações no que se refere à manutenção de uma relação benefício-risco positiva da intervenção. Tal pode ser o caso de terapias inovadoras em que se espera que as intervenções alterem a evolução da doença.
(9)
Em situações excecionais, poderiam ser exigidos estudos com base na prática médica quotidiana quando haja provas claras de que os benefícios de um medicamento demonstrado em ensaios clínicos aleatorizados controlados são significativamente afetados pelas condições reais de utilização ou quando o problema científico específico é mais bem estudado tendo acesso a dados recolhidos na prática médica quotidiana. Além disso, os estudos da eficácia protetora das vacinas nem sempre são exequíveis. Em alternativa, as estimativas da eficácia com base em estudos prospetivos realizados durante as campanhas de vacinação após autorização podem ser utilizadas para obter um conhecimento suplementar sobre a capacidade da vacina de conferir proteção a curto ou a longo prazo.
(10)
Durante o ciclo de vida de um medicamento autorizado, pode ocorrer uma alteração significativa no padrão de cuidados para o diagnóstico, o tratamento ou a prevenção de uma doença, resultando na necessidade de reabrir o debate sobre a relação benefício-risco estabelecida do medicamento. O Tribunal de Justiça Europeu deliberou que uma alteração do consenso no seio da comunidade médica relativamente aos critérios adequados de avaliação da eficácia terapêutica de um medicamento pode constituir um elemento concreto e objetivo capaz de servir de base para o estabelecimento de uma avaliação negativa da relação benefício-risco desse produto (3). Por conseguinte, poderá ser necessário fornecer novos elementos de prova sobre a eficácia do medicamento para manter uma avaliação positiva da relação benefício-risco. Do mesmo modo, se uma melhor compreensão da doença ou da farmacologia de um medicamento tiver posto em causa os critérios utilizados para determinar a eficácia do medicamento na altura da concessão da autorização de introdução no mercado, é possível considerar a realização de estudos adicionais.
(11)
Para obter dados significativos, é necessário assegurar que a conceção de um estudo de eficácia após autorização se adequa a responder à questão científica que pretende resolver.
(12)
As autoridades competentes podem impor obrigações a fim de assegurar ou confirmar a eficácia de um medicamento para uso humano, no contexto de uma autorização condicional de introdução no mercado e/ou uma autorização de introdução no mercado que foi concedida em circunstâncias excecionais, ou na sequência de um procedimento de recurso iniciado nos termos dos artigos 31.o e 107.o-I da Diretiva 2001/83/CE ou do artigo 20.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004. Além disso, os titulares de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de terapia avançada ou de um medicamento para uso pediátrico podem ter de cumprir determinadas medidas destinadas a garantir o acompanhamento da eficácia. Consequentemente, é necessário realizar um estudo de eficácia após autorização. A necessidade desse estudo deve ser avaliada no contexto destes procedimentos e independentemente das situações e circunstâncias específicas previstas no presente regulamento,
ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
Artigo 1.o
1. As autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia de Medicamentos ou a Comissão podem exigir um estudo de eficácia após autorização a realizar pelo titular de uma autorização de introdução no mercado, em conformidade com os artigos 21.o-A, alínea f), e 22.o-A, n.o 1, alínea b), da Diretiva 2001/83/CE e os artigos 9.o, n.o 4, alínea c-C), e 10.o-A, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 726/2004:
a)
quando surjam dúvidas relacionadas com aspetos da eficácia do medicamento que só possam ser esclarecidas depois de o medicamento ser introduzido no mercado;
b)
quando o conhecimento da doença, a metodologia clínica ou a utilização do medicamento em condições reais indiquem que as avaliações anteriores da eficácia possam ter de ser revistas de modo significativo.
2. As autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia dos Medicamentos ou a Comissão só devem aplicar o disposto no n.o 1 se se verificar a ocorrência de um ou mais dos seguintes casos:
a)
uma avaliação inicial da eficácia que se baseia em parâmetros alternativos e requer a verificação do impacto da intervenção nos resultados clínicos ou na progressão da doença, ou a confirmação dos pressupostos anteriores quanto à eficácia;
b)
no caso dos medicamentos que são utilizados em combinação com outros medicamentos, ser necessário obter mais dados de eficácia para clarificar as incertezas que não tinham sido abordadas na altura em que o medicamento foi autorizado;
c)
incertezas no que se refere à eficácia de um medicamento em determinadas subpopulações, que não puderam ser resolvidas antes da concessão da autorização de introdução no mercado e que exigem mais dados clínicos;
d)
a eventual falta de eficácia a longo prazo que suscita preocupações no que diz respeito à manutenção de uma relação positiva benefício-risco do medicamento;
e)
os benefícios de um medicamento demonstrados em ensaios clínicos são significativamente afetados pela utilização do medicamento em condições reais, ou, no caso das vacinas, não foi exequível realizar estudos sobre a respetiva eficácia protetora;
f)
uma mudança na compreensão do padrão de cuidados relativamente a uma doença ou à farmacologia de um medicamento, que exige provas adicionais sobre a sua eficácia;
g)
novos fatores científicos concretos e objetivos que podem constituir uma base para se concluir que anteriores avaliações da eficácia possam ter de ser revistas de modo significativo.
3. As situações previstas nos n.os 1 e 2 são aplicáveis sem prejuízo da imposição da obrigação de o titular de uma autorização de introdução no mercado realizar um estudo de eficácia após autorização no contexto de uma das seguintes situações:
a)
uma autorização condicional de introdução no mercado concedida em conformidade com o artigo 14.o, n.o 7, do Regulamento (CE) n.o 726/2004;
b)
uma autorização de introdução no mercado concedida em circunstâncias excecionais e sob certas condições, em conformidade com o artigo 14.o, n.o 8, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou o artigo 22.o da Diretiva 2001/83/CE;
c)
uma autorização de introdução no mercado concedida a um medicamento de terapia avançada, em conformidade com o artigo 14.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho (4);
d)
o uso pediátrico de um medicamento, em conformidade com o artigo 34.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (5);
e)
um procedimento de recurso iniciado em conformidade com os artigos 31.o ou 107.o-I da Diretiva 2001/83/CE ou o artigo 20.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
Artigo 2.o
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.
Feito em Bruxelas, em 3 de fevereiro de 2014.