31991L0412
L 228/70
ОФИЦИАЛЕН ВЕСТНИК НА ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ
ДИРЕКТИВА НА КОМИСИЯТА
от 23 юли 1991 година
за определяне на принципите и насоките за добра производствена практика при ветеринарномедицинските продукти
(91/412/ЕИО)
КОМИСИЯТА НА ЕВРОПЕЙСКИТЕ ОБЩНОСТИ,
като взе предвид Договора за създаване на Европейската икономическа общност,
като взе предвид Директива 81/851/ЕИО на Съвета от 28 септември 1981 г. за сближаването на законодателствата на държавите-членки относно ветеринарномедицинските продукти (1), последно изменена с Директива 90/676/ЕИО (2), и по-специално член 27а,
като взе предвид Директива 90/677/ЕИО на Съвета от 13 декември 1990 г. за разширяване на обхвата на Директива 81/851/ЕИО за сближаването на законодателствата на държавите-членки относно ветеринарномедицинските продукти и за установяване на допълнителни разпоредби за имунологичните ветеринарномедицински продукти (3),
като има предвид, че всички ветеринарномедицински продукти, произведени или внесени в Общността, включително медицинските продукти, предназначени за износ, следва да бъдат произведени в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика;
като има предвид, че в съответствие с националното законодателство държавите-членки могат да изискват съобразяване с тези принципи за добра производствена практика при производството на продукти, предвидени за употреба при клинични опити;
като има предвид, че подробните насоки, посочени в член 27а от Директива 81/851/ЕИО, след консултация с фармацевтичните инспекционни служби на държавите-членки, са публикувани от Комисията под формата на „Ръководство за добра производствена практика при медицинските продукти“;
като има предвид, че е необходимо всички производители да осъществявяват ефективно управление на качеството на техните производствени операции и че това изисква внедряването на система за осигуряване на качеството на фармацевтичните продукти;
като има предвид, че длъжностните лица, представляващи компетентните органи, следва да докладват дали производителят се съобразява с добрата производствена практика и че тези доклади трябва да бъдат предоставени след обосновано искане на компетентните органи на друга държава-членка;
като има предвид, че принципите и насоките за добра производствена практика следва да се отнасят главно за персонала, помещенията и оборудването, документацията, производството, контрола на качеството, външното договаряне, жалбите и изземането на продукция, както и за вътрешния контрол;
като има предвид, че принципите и насоките, предвидени с настоящата директива, са съобразени със становището на Комитета за адаптиране към техническия прогрес на директивите за отстраняване на техническите пречки пред търговия с ветеринарномедицински продукти, създаден с член 2б от Директива 81/852/ЕИО от 28 септември 1981 г. за сближаването на законодателствата на държавите-членки относно аналитичните, фармацевтично-технологични и клинични стандарти и протоколи по отношение на изпитването на ветеринарномедицински продукти (4), последно изменена с Директива 87/20/ЕИО (5),
ПРИЕ НАСТОЯЩАТА ДИРЕКТИВА:
ГЛАВА I
ОБЩИ РАЗПОРЕДБИ
Член 1
Настоящата директива установява принципите и насоките за добра производствена практика при ветеринарномедицинските продукти, чието производство изисква разрешението, посочено в член 24 от Директива 81/851/ЕИО.
Член 2
По смисъла на настоящата директива се прилага определението за медицински продукти, дадено в член 1, параграф 2 от Директива 65/65/ЕИО на Съвета (6), и определението за ветеринарномедицински продукти, дадено в член 1, параграф 2 от Директива 81/851/ЕИО.
В допълнение
-
„производител“ е всеки титуляр на разрешението, посочено в член 24 от Директива 81/851/ЕИО,
-
„квалифицирано лице“ е лицето, посочено в член 29 от Директива 81/851/ЕИО,
-
„осигуряване на качеството на фармацевтичните продукти“ е съвкупността от мерките, предприети с цел да се гарантира, че ветеринарномедицинските продукти притежават качество, необходимо за тяхното предназначение,
-
„добра производствена практика“ е тази част от осигуряване на качеството, която гарантира, че продуктите са постоянно произвеждани и контролирани спрямо съответстващите на тяхното предназначение стандарти.
Член 3
Посредством многократните проверки, посочени в член 34 от Директива 81/851/ЕИО, държавите-членки осигуряват спазване от страна на производителите на установените с настоящата директива принципи и насоки за добра производствена практика.
За тълкуването на тези принципи и насоки за добра производствена практика производителите и представителите на компетентните органи се позовават на подробните насоки, посочени в член 27а от Директива 81/851/ЕИО. Тези подробни насоки са публикувани от Комисията в „Ръководство за добра производствена практика при медицински продукти“ и в неговите приложения (Служба за официални публикации на Европейските общности, Правила за регламентиране на медицинските продукти в Европейската общност, том IV).
Член 4
Производителите осигуряват извършване на производствените операции в съответствие с добрата производствена практика и с разрешението за производство.
При ветеринарномедицинските продукти, внасяни от трети страни, вносителят осигурява тези продукти да са произведени от надлежно оторизирани производители и съобразно такива станадарти на добра производствена практика, които са най-малкото еквивалентни на тези, установени от Общността.
Член 5
Производителят осигурява за всички производствени операции, подлежащи на разрешение за търговия, да се извършват в съответствие с информацията, дадена в заявлението за разрешение за търговия, както е прието от компетентните органи.
Производителите редовно правят преглед на техните производствени методи в светлината на научния и технически прогрес. Когато е необходимо изменение в досието за разрешение за търговия, заявлението за изменение трябва да се предостави на компетентните органи.
ГЛАВА II
ПРИНЦИПИ И НАСОКИ ЗА ДОБРА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА
Член 6
Управление на качеството
Производителят създава и внедрява ефективна система за осигуряване качеството на фармацевтичните продукти, включваща активното участие на ръководството и персонала на различните ангажирани служби.
Член 7
Персонал
1. На всеки производствен обект производителят разполага с компетентен и подходящо квалифициран и достатъчен на брой персонал за постигане на целите на осигуряване качеството на фармацевтичните продукти.
2. Задълженията на ръководещия и контролиращ персонал, включително и на квалифицираните лица, отговарящи за осъществяването и провеждането на добра производствена практика, се определят в длъжностни характеристики. Техните йерархически връзки се определят в организационна схема. Организационните схеми и длъжностните характеристики се одобряват в съответствие с вътрешните процедури на производителя.
3. На посочения в параграф 2 персонал се дават достатъчно правомощия за точно изпълнение на техните отговорности.
4. Персоналът получава първоначално и непрекъснато обучение, включващо теорията и прилагането на концепцията за осигуряване на качество и добра производствена практика.
5. Създават се и се съблюдават програми за хигиена, адаптирани към извършваните дейности. Тези програми включват процедури във връзка със здравето, хигиената и облеклото на персонала.
Член 8
Помещения и оборудване
1. Помещенията и производственото оборудване се разполагат, проектират, изграждат, адаптират и поддържат в съответствие с предвидените операции.
2. Планировката, проектирането и операциите трябва да имат за цел да минимизират риска от грешки и да разрешават ефективно почистване и поддръжка, за да се избегне замърсяване, вторично замърсяване и всякакво неблагоприятно въздействие върху качеството на продукта.
3. Помещенията и оборудването, предназначени за производствени операции, които са от изключително значение за качеството на продуктите, се подлагат на съответно окачествяване.
Член 9
Документиране
1. Производителят разполага със система на документиране на базата на спецификции, производствени формули и инструкции за обработка и пакетиране, процедури и документи, обхващащи различните производствени операции, които се извършват от производителя. Документите са ясни, без грешки и се поддържат в актуализиран вид. Налице са предварително установени процедури за общи производствени операции и условия, заедно със специфични документи за производството на всяка партида. Този комплект документи дава възможност да се проследи историята на производството на всяка партида. Документацията на партидата се съхранява за срок от поне една година след изтичане срока на годност на партидите, за които се отнася, или поне пет години след сертифицирането, посочено в член 30, параграф 2 от Директива 81/851/ЕИО, който период е по-дълъг.
2. Когато вместо писмени документи се използват електронни, фотографски или други системи за обработка на информация, производителят следва да е узаконил системата, като е доказал, че информацията ще се съхранява по подобаващ начин по време на предвидения период на съхранение. Съхраняваната чрез тези системи информация лесно се представя в четлива форма. Съхраняваната електронно информация е защитена срещу загуба или увреждане на данни (напр. чрез направа на копие или архивиране и прехвърляне върху друга система за съхранение).
Член 10
Производство
Различните производствени операции се извършват съобразно предварително установени инструкции и процедури и съответстват на добрата производствена практика. За технологичния контрол са предоставени на разположение подходящи и достатъчни ресурси.
Вземат се подходящи технически и организационни мерки за избягване на вторично замърсяване и обърквания.
Всяко ново производство или важно изменение на производствения процес се узаконява. Особено важните фази на производствения процес периодично се ревалидират.
Член 11
Контрол на качеството
1. Производителят създава и поддържа отдел по контрол на качеството. Този отдел се поставя под ръководството на лице, което притежава необходимата квалификация, и е независим от другите отдели.
2. Отделът по контрол на качеството има на свое разположение една или повече лаборатории за контрол на качеството, които разполагат с подходящ персонал и оборудване за извършване на необходимите изследвания и тествания на изходните материали, на материалите за опаковка и на междинните и готовите продукти. Оторизира се обръщане към външни лаборатории в съответствие с член 12 от настоящата директива и след като е дадено разрешението, посочено в член 10, параграф 2 от Директива 81/851/ЕИО.
3. По време на крайния контрол на готовите продукти, преди те да бъдат пуснати за продажба или дистрибуция, в допълнение към аналитичните резултати, отделът по контрол на качеството отчита важна информация, като производствените условия, резултатите от технологичния контрол, проверката на производствените документи и съответствието на продуктите с техните спецификации (включително крайния готов пакет).
4. Пробите от всяка партида готови продукти се съхраняват поне една година след датата на изтичане на срока. В случай че в държавата-членка на производителя не се изисква по-дълъг срок, пробите на използваните изходни материали (различни от разтворители, газове и вода) се съхраняват поне две години след пускане на продукта за продажба. Този период може да бъде съкратен, ако тяхната устойчивост, както е споменато в съответната спецификация, е по-краткотрайна. Всички тези проби се държат на разположение на компетентните органи.
За отделни ветеринарномедицински продукти, които са произведени в единични бройки или в малки количества, или когато тяхното съхраняване може да породи специални проблеми, могат да се определят други условия за вземане на проби и съхранение в съгласие с компетентния орган.
Член 12
Работа, възлагана по договор
1. Всяка производствена операция или операция, имаща връзка с производството, която се осъществява по договор, е предмет на писмен договор между възложителя на договора и изпълнителя на договора.
2. Договорът ясно определя отговорностите на всяка страна, и по-специално съблюдаването на добрата производствена практика от изпълнителя, както и начина, по който квалифицираното лице, отговарящо за пускането на всяка партида, поема своята пълна отговорност.
3. Изпълнителят по договора не сключва подизпълнителски договори за която и да е работа, поверена му от възложителя на договора, без писменото съгласие на възложителя на договора.
4. Изпълнителят по договора спазва принципите и насоките за добра производствена практика и подлежи на контрола, осъществяван от компетентните органи, както е предвидено с член 34 от Директива 81/851/ЕИО.
Член 13
Жалби и изземване на продукти
Производителят внедрява система за документиране и преглеждане на жалбите, заедно с ефективна система, позволяваща незабавно и по всяко време изземане на ветеринарномедицинските продукти в дистрибуторската мрежа. Всяка жалба относно качествен дефект се документира и проучва от производителя. Производителят информира компетентния орган за всеки свързан с качеството дефект, който може да доведе до изземане или необичайно ограничаване на снабдяването. Доколкото това е възможно, посочват се и страните на местоназначението. Всяко изземане се осъществява в съответствие с изискванията, посочени в член 42 от Директива 81/851/ЕИО.
Член 14
Вътрешен контрол
Производителят извършва многократни вътрешни проверки като част от системата за осигуряване на качество, за да следи осъществяването и спазването на добрата производствена практика и да предлага всякакви необходими коригиращи мерки. Документите от тези вътрешни проверки и от всяко по-нататъшно коригиращо действие се запазват.
ГЛАВА III
ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ
Член 15
Държавите-членки въвеждат в сила законовите, подзаконовите и административните разпоредби, необходими, за да се съобразят с настоящата директива, преди 23 юли 1993 г.. Те незабавно информират Комисията за това.
Когато държавите-членки приемат тези разпоредби, в тях се съдържа позоваване на настоящата директива или то се извършва при официалното им обнародване. Условията и редът на позоваване се определят от държавите-членки.
Член 16
Адресати на настоящата директива са държавите-членки.
Съставено в Брюксел на 23 юли 1991 година.
DIRETTIVA DELLA COMMISSIONE del 23 luglio 1991 che stabilisce i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali veterinari (91/412/CEE)
LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la Comunità economica europea,
vista la direttiva 81/581/CEE del Consiglio, del 28 settembre 1981, concernente il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari (1), modificata da ultimo dalla direttiva 90/676/CEE (2), in particolare l'articolo 27 bis,
vista la direttiva 90/677/CEE del Consiglio, del 13 dicembre 1990, che estende il campo di applicazione della direttiva 81/851/CEE per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative ai medicinali veterinari e che stabilisce disposizioni complementari per i medicinali veterinari ad azione immunologica (3),
considerando che tutti i medicinali veterinari fabbricati o importati nella Comunità, compresi i medicinali destinati all'esportazione, devono essere fabbricati secondo principi e direttrici sulle buone prassi di fabbricazione;
considerando che in conformità della legislazione nazionale gli Stati membri possono richiedere l'osservanza dei principi sulle buone prassi di fabbricazione nella produzione dei medicinali destinati alle prove cliniche;
considerando che dettagliate linee guida previste all'articolo 27 bis della direttiva 81/851/CEE sono state pubblicate dalla Commissione, dopo la consultazione dei servizi d'ispezione farmaceutica degli Stati membri, nella forma di una guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali;
considerando l'esigenza che tutti i fabbricanti provvedano ad un'efficace gestione della qualità delle singole fasi di fabbricazione ; che ciò comporta l'attuazione di un sistema di assicurazione della qualità farmaceutica;
considerando che i funzionari che rappresentano le autorità competenti devono accertarsi che il fabbricante applichi correttamente le norme di buona fabbricazione e che i risultati di tali accertamenti devono essere comunicati su motivata richiesta alle autorità competenti di qualsiasi altro Stato membro;
considerando che i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione devono riguardare in primo luogo il personale, i locali e le apparecchiature di fabbricazione, la documentazione, il processo produttivo, il controllo di qualità, gli appalti, i reclami e i casi di ritiro del prodotto, nonché il sistema di autoispezione;
considerando che i principi. e le diretrici previsti dalla presente direttiva sono conformi al parere del comitato per l'adeguamento al progresso tecnico delle direttive volte all'eliminazione degli ostacoli tecnici negli scambi nel settore dei medicinali veterinari, istituito all'articolo 2 ter della direttiva 81/852/CEE del Consiglio, del 28 settembre 1981, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle norme e ai protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate su medicinali veterinari (4), modificata da ultimo dalla direttiva 87/20/CEE (5),
HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:
CAPITOLO I DISPOSIZIONI GENERALI
Articolo 1
La presente direttiva stabilisce i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali veterinari la cui fabbricazione sia soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 24 della direttiva 81/851/CEE.
Articolo 2
Ai fini della presente direttiva valgono la definizione di medicinale stabilita all'articolo 1, punto 2 della direttiva 65/65/CEE del Consiglio (6), e la definizione di medicinale veterinario stabilita all'articolo 1, paragrafo 2 della direttiva 81/851/CEE.
Inoltre, si intende per: - «fabbricante» : il titolare dell'autorizzazione di cui all'articolo 24 della direttiva 81/851/CEE;
- «persona qualificata» : la persona di cui all'articolo 29 della direttiva 81/851/CEE; (1) GU n. L 317 del 6.11.1981, pag. 1. (2) GU n. L 373 del 31.12.1990, pag. 15. (3) GU n. L 373 del 31.12.1990, pag. 26. (4) GU n. L 317 del 6.11.1981, pag. 16. (5) GU n. L 15 del 17.1.1987, pag. 34. (6) GU n. 22 del 9.2.1965, pag. 369/65.
- «assicurazione della qualità farmaceutica» : il complesso di tutte le misure prese allo scopo di garantire che i medicinali veterinari abbiano le qualità richieste per l'impiego cui sono destinati;
- «buone prassi di fabbricazione» : quella parte della assicurazione della qualità che assicura che i prodotti siano costantemente fabbricati e controllati in modo da soddisfare le norme di qualità appropriate all'uso cui sono destinati.
Articolo 3
Mediante ripetute ispezioni ai sensi dell'articolo 34 della direttiva 81/851/CEE, gli Stati membri accertano che i fabbricanti rispettino i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione stabiliti dalla presente direttiva.
Ai fini dell'interpretazione dei principi e delle direttrici sulle buone prassi di fabbricazione i fabbricanti e gli agenti delle autorità competenti fanno riferimento alle linee guida dettagliate di cui all'articolo 27 bis della direttiva 81/851/CEE. Tali linee guida sono pubblicate dalla Commissione nella guida alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e nei suoi allegati (Ufficio delle pubblicazioni delle Comunità europee. Norme che disciplinano i medicinali nella Comunità europea, volume IV).
Articolo 4
Il fabbricante provvede a che tutte le fasi di produzione siano svolte secondo le buone prassi di fabbricazione e secondo l'autorizzazione di produzione.
L'importatore si accerta che i medicinali veterinari importati da paesi terzi siano stati fabbricati da produttori debitamente autorizzati e soggetti a norme di buona prassi di fabbricazione perlomeno equivalenti a quelle stabilite dalla Comunità.
Articolo 5
Il fabbricante provvede affinché tutte le operazioni di fabbricazione dei medicinali soggetti ad autorizzazione d'immissione sul mercato siano svolte secondo i dati indicati nella domanda di autorizzazione d'immissione sul mercato approvata dalle autorità competenti.
Il fabbricante riesamina regolarmente i metodi di fabbricazione alla luce del progresso scientifico e tecnico. Qualora risulti necessario apportare una modifica al fascicolo di autorizzazione all'immissione sul mercato, egli presenta la proposta di modifica alle autorità competenti.
CAPITOLO II PRINCIPI E DIRETTRICI SULLE BUONE PRASSI DI FABBRICAZIONE
Articolo 6
Gestione della qualità
Il fabbricante istituisce ed applica un efficace sistema di assicurazione della qualità farmaceutica, il quale implichi l'attiva partecipazione della direzione e di tutto il personale dei diversi servizi interessati.
Articolo 7
Personale
1. Presso ogni stabilimento il fabbricante deve disporre di personale competente, adeguatamente qualificato e in numero sufficiente a perseguire la finalità dell'assicurazione della qualità farmaceutica.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo inclusa la persona qualificata, responsabile dell'attuazione e dell'applicazione della buona prassi di fabbricazione sono specificati nella descrizione delle mansioni. I relativi rapporti gerarchici devono essere definiti nell'organigramma. Questo e le descrizioni delle mansioni devono essere approvati secondo le procedure interne del fabbricante.
3. Il personale di cui al paragrafo 2 deve essere investito dell'autorità necessaria al corretto esercizio delle sue responsabilità.
4. Il personale deve ricevere una formazione iniziale e permanente, teorica e pratica, sulla nozione di assicurazione della qualità e sulle buone prassi di fabbricazione.
5. Devono essere istituiti ed osservati programmi d'igiene adeguati alle attività svolte. Tali programmi devono comprendere procedure concernenti lo stato di salute, l'igiene e l'abbigliamento del personale.
Articolo 8
Locali ed apparecchiature
1. L'ubicazione, progettazione, costruzione, adattamento e manutenzione dei locali e delle apparecchiature di produzione devono essere conformi alle operazioni cui sono destinati.
2. La disposizione, la struttura ed il funzionamento dei locali e delle apparecchiature devono essere volti a minimizzare il rischio di errori e a consentire operazioni di pulizia e di manutenzione efficaci che evitino la contaminazione, la contaminazione crociata ed in generale altri effetti negativi per la qualità del prodotto.
3. I locali e le apparecchiature utilizzati per le fasi di produzione, particolarmente importanti ai fini della qualità del prodotto, devono essere sottoposti a qualificazione adeguata.
Articolo 9
Documentazione
1. Ogni fabbricante deve disporre di un sistema di documentazione composto dalle specifiche, formule di fabbricazione e istruzioni per la fabbricazione ed il confezionamento, procedimenti e resoconti delle diverse fasi di fabbricazione eseguite. I documenti devono essere chiari, esatti ed aggiornati. Devono essere disponibili documenti prestampati relativi alle fasi e condizioni generali di fabbricazione, unitamente a documenti specifici per la fabbricazione di ogni lotto. La documentazione deve consentire di ripercorrere l'intero iter della fabbricazione di ogni lotto. La documentazione riguardante un determinato lotto deve essere conservata per almeno un anno dalla data di scadenza del lotto in questione e per almeno cinque anni dall'attestazione di cui all'articolo 30, paragrafo 2 della direttiva 81/851/CEE.
2. Se in luogo di documenti scritti sono utilizzati sistemi informatizzati, fotografici o di altro tipo, il fabbricante deve aver provveduto a far convalidare il sistema dimostrando che i dati saranno memorizzati per il periodo di archiviazione previsto. I dati memorizzati con questi sistemi devono essere immediatamente disponibili in forma leggibile. I dati memorizzati con sistema elettronici devono essere protetti contro un'eventuale loro perdita o danneggiamento (per esempio mediante duplicazione o back-up o trasferimento verso un altro sistema di memorizzazione).
Articolo 10
Produzione
Le singole fasi di produzione devono essere svolte secondo le istruzioni e procedure previste nell'osservanza delle buone prassi di fabbricazione. Devono essere disponibili le risorse necessarie per effettuare i controlli in corso di fabbricazione.
Devono essere adottate le misure tecniche e/o organizzative necessarie per evitare la contaminazione crociata e le sostituzioni.
Ogni nuova fabbricazione e ogni importante modifica di un processo di fabbricazione devono essere convalidate. Le fasi più importanti del processo di fabbricazione devono essere riconvalidate periodicamente.
Articolo 11
Controllo di qualità
1. Ogni fabbricante deve disporre di un servizio di controllo di qualità, posto sotto la responsabilità di una persona in possesso delle qualifiche necessarie e indipendente dagli altri servizi.
2. Il servizio controllo di qualità deve disporre di uno o più laboratori di controllo dotati di personale necessario ed attrezzati adeguatamente per eseguire gli esami e i controlli necessari per le materie prime, i materiali utilizzati per il confezionamento e i prodotti intermedi e finiti. Tale compito può essere affidato a laboratori esterni, secondo il disposto dell'articolo 12 della presente direttiva e previo rilascio dell'autorizzazione di cui all'articolo 10, paragrafo 2 della direttiva 81/851/CEE.
3. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima che questo sia messo in vendita o distribuito, il servizio di controllo di qualità, oltre che dei risultati delle analisi, deve tener conto di tutte le informazioni rilevanti quali le condizioni di produzione, i risultati dei controlli in corso di fabbricazione, l'esame dei documenti di fabbricazione e la conformità del prodotto finito alle specifiche (compresa la confezione finale).
4. Campioni di ogni lotto di prodotto finito devono essere conservati per almeno un anno a decorrere dalla data di scadenza. Salvo che nello Stato membro dove ha luogo la fabbricazione sia richiesto un periodo più lungo i campioni delle materie prime utilizzate (tranne solventi, gas e acqua) devono essere conservati per almeno due anni a decorrere dalla produzione del prodotto finito. Tale periodo può essere abbriaviato se la loro stabilità nel tempo, secondo quanto indicato nelle relative specifiche, è inferiore. Tutti i campioni devono essere tenuti a disposizione delle autorità competenti.
Per determinati medicinali fabbricati singolarmente o in piccole quantità, o la cui conservazione sollevi problemi specifici, d'accordo con l'autorità competente può essere previsto un sistema di campionatura e di conservazione diverso.
Articolo 12
Appalti
1. Tutte le fasi di fabbricazione o a questa collegate che siano date in appalto devono formare oggetto di un contratto scritto tra le parti.
2. Nel contratto devono essere indicate chiaramente le obbligazioni di ciascuna parte, in particolare il rispetto delle buone prassi di fabbricazione da parte dell'appaltatore e il modo nel quale la persona qualificata del rilascio finale di ogni lotto assolve alle proprie responsabilità.
3. L'appaltatore non può subappaltare parte del lavoro che gli è stato affidato dal committente senza l'autorizzazione scritta del committente stesso.
4. L'appaltatore deve rispettare i principi e le direttrici sulle buone prassi di fabbricazione e sottoporsi alle ispezioni eseguite dalle autorità competenti e previste dall'articolo 34 della direttiva 81/851/CEE.
Articolo 13
Reclami e ritiro del prodotto
Il fabbricante deve istituire ed applicare un sistema di registrazione e di esame dei reclami, nonché un sistema per ritirare immediatamente e in qualsiasi momento un medicinale immesso nel circuito di distribuzione.
Tutti i reclami relativi a difetti di qualità devono essere registrati e esaminati dal fabbricante. Egli deve informare l'autorità competente di eventuali difetti di qualità che possono portare al ritiro o a un'anomala restrizione della distribuzione del prodotto. Per quanto possibile devono essere indicati anche i paesi di destinazione. Ogni ritiro del prodotto deve essere effettuato secondo il disposto dell'articolo 42 della direttiva 81/851/CEE.
Articolo 14
Autoispezione
L'autoispezione fa parte del sistema di assicurazione della qualità e deve essere reiterata al fine di controllare l'applicazione e il rispetto delle buone prassi di fabbricazione e, se del caso, proporre le misure correttive necessarie. Devono essere conservate le relazioni delle autoispezioni e delle misure correttive successivamente adottate.
CAPITOLO III DISPOSIZIONI FINALI
Articolo 15
Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative necessarie per conformarsi alle disposizioni della presente direttiva entro il 23 luglio 1993. Essi ne informano immediatamente la Commissione.
Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contegono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate da un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.
Articolo 16
Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.
Fatto a Bruxelles, il 23 luglio 1991.