NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) No 1252/2014 DE LA COMMISSION
du 28 mai 2014
complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des substances actives des médicaments à usage humain
(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
LA COMMISSION EUROPÉENNE,
vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne,
vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (1), et notamment son article 47, troisième alinéa,
considérant ce qui suit:
(1)
Toutes les substances actives fabriquées dans l'Union, dont les substances actives destinées à l'exportation, devraient être fabriquées conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des substances actives qui figurent dans les lignes directrices techniques relatives à la fabrication de substances actives publiées par la Commission. Il est nécessaire d'établir ces principes et lignes directrices dans un acte juridiquement contraignant.
(2)
Il convient, pour encourager l'application de normes harmonisées à l'échelle mondiale, que les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des substances actives adoptés concordent avec les lignes directrices relatives aux substances actives établies par la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain.
(3)
Il importe que les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication recouvrent l'ensemble des aspects, opérations et processus qui contribuent grandement à déterminer la qualité des substances actives, tels que la gestion de la qualité, le personnel, les locaux et équipements, les documents, la gestion des matières, la production, les contrôles de la qualité en cours de fabrication, l'emballage, l'étiquetage, les contrôles de laboratoire, les renvois, les réclamations et les rappels, la sous-traitance et le reconditionnement. Il est nécessaire, pour garantir le respect de ces principes et lignes directrices, que les fabricants de substances actives soient tenus d'établir et d'appliquer un système efficace de gestion de la qualité de ces substances.
(4)
La qualité de la substance active peut se détériorer lorsque le personnel travaille dans des conditions insalubres, porte des vêtements inadaptés ou accomplit des tâches pouvant contaminer la zone de fabrication. Le respect de règles d'hygiène et de salubrité adaptées aux opérations de fabrication effectuées devrait permettre de parer à ce genre de risques. Il convient que l'observation de ces règles soit prévue dans le cadre du système de gestion de la qualité mis en place par le fabricant de la substance active.
(5)
Il est nécessaire, pour obtenir des substances actives de qualité, que les risques de contamination et de contamination croisée soient réduits au minimum, ce qui requiert d'imposer l'utilisation d'installations, de procédés de fabrication et de récipients conçus à cet effet, ainsi que la réalisation de contrôles adéquats de détection des contaminations.
(6)
Il est essentiel d'éviter toute contamination croisée lors de la fabrication de substances actives nuisibles à la santé humaine. La contamination d'autres produits par des substances actives hautement sensibilisantes pourrait constituer une menace grave pour la santé publique, car l'exposition à ces substances provoque très souvent une hypersensibilisation et des réactions allergiques. Il convient, pour cette raison, de n'autoriser la fabrication de ces substances actives que dans des zones de production séparées. Le recours à des zones de production séparées peut également se révéler nécessaire pour la production de substances actives susceptibles de nuire à la santé humaine en raison de leur activité ou de leur nature toxique ou infectieuse. Il convient que le fabricant évalue les risques que ces substances présentent pour la santé humaine et qu'il étudie la nécessité de les produire dans des zones séparées.
(7)
Afin de faciliter la recherche, la détermination et la résolution d'éventuels problèmes de qualité ainsi que de vérifier le respect des bonnes pratiques de fabrication, le fabricant doit conserver des informations écrites détaillées sur tous les processus qu'il accomplit dans le contexte de la fabrication de substances actives, y compris sur les dérogations à ces processus.
(8)
Il est nécessaire, pour que les médicaments satisfassent aux normes applicables de qualité, de sécurité et d'efficacité et pour que la protection de la santé publique soit assurée, que les fabricants d'une substance active communiquent sans délai aux fabricants de médicaments utilisant cette substance toute modification susceptible d'avoir une incidence sur la qualité de la substance active.
(9)
Il est nécessaire de mettre en place des procédures d'enregistrement et d'examen des réclamations relatives à la qualité et des procédures de rappel de produits, de manière à pouvoir résoudre rapidement les problèmes de qualité et retirer du marché les substances actives qui ne satisfont pas aux normes de qualité ou constituent une menace grave pour la santé publique.
(10)
Lorsque le fabricant de la substance active confie une partie, quelle qu'elle soit, de la fabrication à un tiers, il est important que soient précisées par écrit les responsabilités de ce tiers en ce qui concerne le respect des bonnes pratiques de fabrication et des mesures visant à garantir la qualité.
(11)
L'application des bonnes pratiques de fabrication dans le processus de reconditionnement et de réétiquetage est nécessaire pour éviter que les substances actives ne soient mal étiquetées ou ne soient contaminées au cours du processus,
A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Article premier
Champ d'application
Le présent règlement établit les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des substances actives des médicaments à usage humain, y compris des substances actives destinées à l'exportation.
Article 2
Définitions
Aux fins du présent règlement, on entend par:
1. «fabrication»: l'intégralité ou une partie des opérations de réception des matières, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d'étiquetage, de réétiquetage, de contrôle de la qualité ou de mise en circulation de substances actives, ainsi que les contrôles y afférents;
2. «matière de départ»: toute substance à partir de laquelle la substance active est fabriquée ou de laquelle elle est extraite;
3. «produit intermédiaire»: une substance obtenue au cours de la production d'une substance active et qui est destinée à subir une transformation ultérieure;
4. «matière première»: toute substance, tout réactif ou tout solvant destiné à être utilisé dans la production d'une substance active et à partir duquel la substance active n'est pas directement fabriquée ou duquel elle n'est pas directement extraite.
Article 3
Gestion de la qualité
1. Le fabricant de substances actives (ci-après le «fabricant») établit, décrit dans un document et applique un système qui lui permet de gérer efficacement la qualité de ces substances durant les opérations de fabrication qu'il effectue (ci-après le «processus de fabrication»). Ce système repose sur la participation active de la direction et du personnel affecté à la fabrication.
Le système de gestion de la qualité doit permettre de garantir que les substances actives répondent aux spécifications de qualité et de pureté établies conformément à l'article 12, paragraphe 1.
Il englobe la gestion des risques afférents à la qualité.
2. Le fabricant attribue la responsabilité de l'assurance de la qualité et du contrôle de la qualité à une «unité de la qualité» indépendante de l'unité de production.
3. Le fabricant effectue régulièrement des audits internes et assure le suivi des résultats obtenus.
Article 4
Personnel
1. Le fabricant veille à ce qu'un nombre suffisant de membres de son personnel ait les qualifications nécessaires - acquises par l'éducation, la formation ou l'expérience - pour effectuer et surveiller les opérations de fabrication des substances actives.
2. Le personnel respecte les règles d'hygiène et de salubrité dans la zone de fabrication. L'accès à la zone de fabrication est interdit aux membres du personnel:
a)
qui souffrent d'une maladie infectieuse ou ont des lésions ouvertes ou d'autres affections cutanées sur la partie exposée du corps, susceptibles de porter atteinte à la qualité et à la pureté de la substance active;
b)
qui portent des vêtements visiblement sales, ne protégeant pas la substance active d'une éventuelle contamination dont ils seraient la source ou ne protégeant pas le personnel d'une exposition aux substances actives capables de nuire à la santé humaine;
c)
qui, au moment d'entrer dans la zone de fabrication, accomplissent des tâches risquant de contaminer la substance active ou de nuire à sa qualité.
Article 5
Bâtiments et installations
1. Les bâtiments et installations utilisés pour la fabrication des substances actives sont situés, conçus et construits de manière à convenir aux opérations prévues et à faciliter leur nettoyage et leur entretien, eu égard au type et à l'étape de fabrication pour lesquels ils sont utilisés.
Les installations ainsi que les circuits suivis dans celles-ci par les matières et les membres du personnel sont conçus de manière à garantir que les différentes substances et matières sont toujours séparées et ne se contaminent pas.
2. Les bâtiments sont correctement entretenus et réparés et maintenus en état de propreté.
3. Les substances actives hautement sensibilisantes sont fabriquées dans des zones de production séparées.
Lors de l'accomplissement d'opérations de production, le fabricant examine la nécessité de prévoir des zones de production séparées pour d'autres substances actives susceptibles de nuire à la santé humaine en raison de leur activité ou de leur nature toxique ou infectieuse. Aux fins de cet examen, il évalue le risque que ces substances actives présentent pour la santé publique en tenant compte de l'activité, de la toxicité et de l'infectiosité des substances actives, ainsi que des procédures de réduction des risques en vigueur. L'examen est détaillé dans un document écrit.
Lorsqu'il ressort de cet examen qu'une substance active présente un risque de nocivité pour la santé humaine, cette substance est produite dans des zones de production séparées.
Article 6
Équipement
1. L'équipement utilisé pour la fabrication de substances actives est conçu, dimensionné et placé de manière à permettre son utilisation aux fins prévues, son nettoyage, son entretien et, le cas échéant, sa désinfection.
L'équipement est construit et utilisé de telle sorte que les surfaces entrant en contact avec des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires ou des substances actives ne modifient pas la qualité des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires ou des substances actives dans une mesure telle qu'ils ne satisfont plus aux spécifications établies conformément à l'article 12, paragraphe 1.
2. Le fabricant définit par écrit les procédures de nettoyage de l'équipement et de contrôle ultérieur de son aptitude à être réutilisé dans le processus de fabrication.
3. Les appareils de contrôle, de pesage, de mesurage, de suivi et d'essai qui sont essentiels pour garantir la qualité des substances actives sont étalonnés conformément à des procédures écrites et suivant un calendrier prédéfini.
Article 7
Documentation et informations
1. Le fabricant dispose d'un système de documentation et de procédures écrites se rapportant à l'ensemble du processus de fabrication et il assure sa gestion.
Tous les documents en rapport avec le processus de fabrication sont élaborés, révisés, approuvés et distribués conformément aux procédures écrites.
Le fabricant archive les informations concernant, au moins, les éléments suivants, qui se rapportent au processus de fabrication:
1.
le nettoyage et l'utilisation de l'équipement;
2.
l'origine des matières premières, des matières de départ et des produits intermédiaires;
3.
les contrôles concernant les matières premières, les matières de départ et les produits intermédiaires;
4.
l'utilisation des matières premières, des matières de départ et des produits intermédiaires;
5.
l'étiquetage des substances actives et des matériaux d'emballage;
6.
les instructions-cadre en matière de production;
7.
la production et le contrôle des lots;
8.
les contrôles de laboratoire.
L'émission, la révision, le remplacement et le retrait des documents se rapportant au processus de fabrication sont contrôlés, et les informations relatives à la révision, au remplacement et au retrait de ces documents sont archivées.
2. Toutes les actions se rapportant à la qualité qui sont menées au cours du processus de fabrication sont enregistrées au moment où elles sont accomplies. Toute dérogation aux procédures écrites visées à l'article 7, paragraphe 1, est consignée et expliquée. Les dérogations portant atteinte à la qualité de la substance active ou empêchant que la substance active satisfasse aux spécifications visées à l'article 12, paragraphe 1, sont examinées, et les informations relatives à cet examen et aux conclusions qu'il permet de tirer sont consignées.
3. Après avoir effectué les opérations de production et de contrôle, le fabricant conserve toutes les archives s'y rapportant pendant au moins un an après la date de péremption du lot. Pour les substances actives assorties d'une date de recontrôle, le fabricant conserve ces archives pendant au moins trois ans après que la totalité du lot a été mise sur le marché.
Article 8
Gestion des matières
1. Le fabricant dispose de procédures écrites destinées à garantir la qualité des matières entrantes, procédures qui concernent les éléments suivants:
1.
la réception;
2.
l'identification;
3.
la mise en quarantaine;
4.
le stockage;
5.
la manutention;
6.
l'échantillonnage;
7.
les contrôles;
8.
l'autorisation;
9.
le refus.
2. Le fabricant dispose d'un système d'évaluation des fournisseurs de matières critiques.
Article 9
Contrôle de la production et contrôles en cours de fabrication
1. Les opérations de production sont soumises à des contrôles visant à surveiller et à ajuster le processus de fabrication ou à vérifier que la substance active satisfait aux spécifications de qualité et de pureté établies conformément à l'article 12, paragraphe 1. Les opérations de production qui sont essentielles pour garantir la conformité de la substance active aux spécifications de qualité visées à l'article 12, paragraphe 1, sont effectuées sous le contrôle visuel de membres du personnel qualifiés ou soumises à un contrôle équivalent.
2. Le pesage et le mesurage des matières premières et des matières de départ sont effectués avec précision et d'une manière qui préserve leur aptitude à l'emploi.
3. Les opérations de production, dont les opérations faisant éventuellement suite à la purification des produits intermédiaires ou de la substance active, sont effectuées de manière à empêcher la contamination, par d'autres matières, des matières premières, des matières de départ, des produits intermédiaires et des substances actives.
Article 10
Conditionnement et étiquetage
1. Les récipients offrent une protection adéquate contre la dégradation ou la contamination de la substance active, depuis son conditionnement jusqu'à son utilisation dans la fabrication de médicaments.
2. Le stockage, l'impression et l'utilisation d'étiquettes sur le conditionnement des substances actives sont soumis à un contrôle. Les étiquettes comprennent toutes les informations nécessaires pour garantir la qualité de la substance active.
Article 11
Mise sur le marché
Une substance active n'est mise sur le marché qu'une fois libérée à la vente par l'unité chargée de l'assurance de la qualité.
Article 12
Contrôles de laboratoire
1. Le fabricant établit les spécifications de qualité et de pureté des substances actives qu'il fabrique, ainsi que des matières premières, des matières de départ et des produits intermédiaires utilisés dans ce processus de fabrication.
2. Des essais de laboratoire sont effectués pour vérifier la conformité aux spécifications visées au premier paragraphe.
Le fabricant émet des certificats d'analyses pour chaque lot de substance active, à la demande:
a)
des autorités compétentes d'un État membre;
b)
des fabricants de substances actives qui reçoivent directement ou indirectement la substance active en vue de son traitement ultérieur, de son conditionnement, de son reconditionnement, de son étiquetage ou de son réétiquetage;
c)
des distributeurs et des courtiers de substances actives;
d)
des fabricants de médicaments qui reçoivent directement ou indirectement la substance active.
3. Le fabricant surveille la stabilité de la substance active au moyen d'études de stabilité. Une date de péremption ou de recontrôle des substances actives est fixée sur la base d'une évaluation des résultats de ces études. Des échantillons dûment identifiés de la substance active sont conservés conformément au plan d'échantillonnage établi en fonction de la durée de conservation de cette substance.
Article 13
Validation
Le fabricant adopte et applique un système de validation des procédures et procédés qui sont essentiels pour garantir la conformité de la substance active aux spécifications de qualité et de pureté établies conformément à l'article 12, paragraphe 1.
Article 14
Contrôle des modifications
1. Avant d'apporter une modification au processus de fabrication susceptible d'avoir une incidence sur la production et le contrôle de la substance active, le fabricant en évalue les effets potentiels sur la qualité de cette substance.
2. Les modifications du processus de fabrication qui portent atteinte à la qualité de la substance active ne sont pas appliquées.
3. Le fabricant d'une substance active informe sans délai les fabricants de médicaments auxquels il fournit cette substance de toute modification du processus de fabrication susceptible de porter atteinte à la qualité de celle-ci.
Article 15
Refus et renvois
1. Les lots de substances actives et de produits intermédiaires qui ne satisfont pas aux spécifications établies conformément à l'article 12, paragraphe 1, sont refusés, étiquetés en conséquence et mis en quarantaine.
2. Les fabricants qui retraitent ou retravaillent des lots refusés d'une substance active non conforme aux spécifications ou qui récupèrent des matières premières et des solvants en vue de leur réutilisation dans le processus de fabrication appliquent les procédures établies conformément à l'article 7, paragraphe 1, et effectuent les contrôles appropriés pour s'assurer:
a)
que la substance active retraitée ou retravaillée satisfait aux spécifications de qualité établies conformément à l'article 12, paragraphe 1;
b)
que les matières premières et les solvants récupérés conviennent à leur utilisation aux fins prévues dans le processus de fabrication.
3. Les substances actives renvoyées sont identifiées en conséquence et mises en quarantaine.
Article 16
Réclamations et rappels
1. Le fabricant enregistre et examine toutes les réclamations relatives à la qualité.
2. Le fabricant établit des procédures concernant le rappel du marché des substances actives.
3. Si la substance active rappelée constitue une menace grave pour la santé publique, le fabricant en informe sans délai les autorités compétentes.
Article 17
Fabrication sous contrat
1. Les opérations de fabrication ou liées à la fabrication prises en charge par une autre partie (ci-après le «fabricant sous contrat») pour le compte du fabricant de la substance active font l'objet d'un contrat écrit.
Celui-ci énonce clairement les responsabilités du fabricant sous contrat en ce qui concerne le respect des bonnes pratiques de fabrication.
2. Le fabricant de la substance active vérifie que les opérations prises en charge par un fabricant sous contrat sont effectuées dans le respect des bonnes pratiques de fabrication.
3. Les opérations de fabrication ou liées à la fabrication confiées à un fabricant sous contrat ne sont sous-traitées auprès d'un tiers qu'avec l'accord écrit du fabricant de la substance active.
Article 18
Reconditionnement
Lorsqu'un fabricant reconditionne la substance active dans un récipient différant du récipient d'origine par sa contenance, son matériau ou son opacité, il soumet ladite substance à des études de stabilité et lui attribue sur cette base une date de péremption ou de recontrôle.
Article 19
Entrée en vigueur
Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.
Il s'applique à partir du 25 mai 2015.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.
Fait à Bruxelles, le 28 mai 2014.