NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) No 357/2014 DE LA COMMISSION
du 3 février 2014
complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil et le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les situations dans lesquelles des études d'efficacité postautorisation peuvent être requises
(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
LA COMMISSION EUROPÉENNE,
vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne,
vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (1), et notamment son article 22 ter,
vu le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (2), et notamment son article 10 ter,
considérant ce qui suit:
(1)
Les décisions relatives à l'autorisation des médicaments devraient être prises sur la base des critères objectifs de qualité, de sécurité et d'efficacité du médicament concerné, pour garantir que seuls les médicaments de grande qualité sont mis sur le marché et administrés aux patients. En conséquence, les nouveaux médicaments doivent faire l'objet d'études approfondies, comprenant des essais cliniques d'efficacité, avant d'être autorisés.
(2)
Conformément à l'article 21 bis, point f), de la directive 2001/83/CE et à l'article 9, paragraphe 4, point c quater), du règlement (CE) no 726/2004, il peut être nécessaire, dans certaines situations, de compléter les données disponibles au moment de l'autorisation par des informations supplémentaires sur l'efficacité d'un médicament, pour répondre aux questions qui n'ont pas pu être résolues avant l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché. En outre, conformément à l'article 22 bis, paragraphe 1, point b), de la directive 2001/83/CE et à l'article 10 bis, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 726/2004, les informations obtenues après l'autorisation peuvent justifier un réexamen significatif des évaluations d'efficacité antérieures et rendre nécessaires des données supplémentaires confirmant l'efficacité, tandis que l'autorisation de mise sur le marché est maintenue. Dans les deux cas, les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments et la Commission (ci-après dénommées les «autorités compétentes») peuvent imposer au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation.
(3)
L'obligation d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation devrait répondre à certaines préoccupations scientifiques justifiées, qui pourraient influer directement sur le maintien de l'autorisation de mise sur le marché. Elle ne devrait pas servir à justifier l'octroi prématuré d'une autorisation de mise sur le marché. Conformément à l'article 22 bis, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE et à l'article 10 bis, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004, l'obligation d'effectuer une étude de ce type devrait être justifiée au cas par cas, en tenant compte des propriétés du médicament et des données disponibles. L'étude devrait fournir aux autorités compétentes et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché les informations nécessaires pour compléter les données initiales ou vérifier si l'autorisation de mise sur le marché devrait être maintenue telle qu'elle a été octroyée, ou modifiée, suspendue ou retirée sur la base des nouvelles données résultant de l'étude.
(4)
L'article 22 ter de la directive 2001/83/CE et l'article 10 ter du règlement (CE) no 726/2004 permettent à la Commission de définir les situations dans lesquelles des études d'efficacité postautorisation peuvent être requises. Pour des raisons de transparence et de sécurité juridique, et à la lumière de l'évolution des connaissances scientifiques, il convient d'établir une liste des situations particulières et des circonstances pouvant être prises en considération.
(5)
Dans divers domaines thérapeutiques, des critères de substitution, comme les biomarqueurs ou la réduction de la taille d'une tumeur en oncologie, ont été utilisés comme instrument pour déterminer l'efficacité de médicaments dans des études cliniques exploratoires ou de confirmation. Pour étayer l'évaluation fondée sur ces critères, il peut être pertinent de générer de nouvelles données relatives à l'efficacité au cours de la phase postérieure à l'autorisation afin de vérifier l'incidence de l'intervention sur les résultats cliniques ou la progression de la maladie. Il peut également être nécessaire de vérifier si les données globales de survie au cours de la phase postérieure à l'autorisation confirment ou non les résultats du critère de substitution.
(6)
Certains médicaments peuvent être utilisés régulièrement en combinaison avec d'autres médicaments. Tandis qu'il est attendu du demandeur d'une autorisation de mise sur le marché qu'il prenne en compte les effets de telles combinaisons dans les études cliniques, il n'est, de manière générale, ni demandé ni approprié d'étudier de façon exhaustive toutes les combinaisons possibles en vertu de l'autorisation de mise sur le marché avant l'autorisation. Au lieu de cela, l'évaluation scientifique peut être basée, en partie, sur l'extrapolation des données existantes. Dans certains cas, il peut être utile d'obtenir de nouvelles données cliniques après l'autorisation pour certaines combinaisons spécifiques si des études cliniques sont susceptibles de mettre fin à un doute qui n'a pas déjà été levé. Cela s'applique en particulier lorsque ces combinaisons sont utilisées ou susceptibles d'être utilisées dans la pratique médicale quotidienne.
(7)
Dans les études cliniques pivots menées préalablement à l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, il peut être difficile de disposer d'une représentation solide de toutes les différentes sous-populations auxquelles le médicament est administré. Cela n'empêche pas nécessairement le rapport bénéfice/risque global d'être positif au moment de l'autorisation. Toutefois, pour certaines sous-populations spécifiques pour lesquelles des doutes ont été soulevés en ce qui concerne les bénéfices, il peut être nécessaire d'obtenir des données supplémentaires étayant l'efficacité grâce à des études cliniques spécifiques ciblées menées au cours de la phase postérieure à l'autorisation.
(8)
Dans des circonstances normales, un suivi de l'efficacité des médicaments à long terme n'est pas obligatoire dans le cadre de la surveillance postautorisation, même lorsqu'il s'agit de médicaments autorisés pour des affections chroniques. Dans de nombreux cas, les effets d'un médicament s'estompent au fil du temps, ce qui oblige à revoir la thérapie. Toutefois, cela n'a pas nécessairement d'incidence sur le rapport bénéfice/risque du médicament ni sur l'évaluation de l'effet bénéfique obtenu jusqu'alors. Dans des cas exceptionnels, des études postautorisation devraient être imposées lorsqu'un défaut potentiel d'efficacité à long terme pourrait susciter des inquiétudes quant au maintien d'un rapport bénéfice/risque positif de l'intervention. Tel pourrait être le cas pour les thérapies innovantes avec lesquelles les interventions sont censées modifier l'évolution de la maladie.
(9)
Dans des situations exceptionnelles, des études menées dans la pratique médicale quotidienne pourraient être demandées lorsque des preuves manifestes montrent que les bénéfices d'un médicament démontrés lors d'essais cliniques contrôlés et randomisés sont réduits de manière significative dans les conditions réelles d'utilisation ou lorsque les données collectées dans la pratique médicale quotidienne sont mieux à même de répondre aux préoccupations scientifiques spécifiques. En outre, il n'est pas toujours possible d'effectuer des études de l'efficacité de la protection des vaccins. À défaut, des estimations d'efficacité établies à partir d'études prospectives effectuées au cours de campagnes de vaccination après l'autorisation pourraient être utilisées afin d'acquérir des connaissances supplémentaires sur la capacité du vaccin à conférer une protection à court ou à long terme.
(10)
Au cours du cycle de vie d'un médicament autorisé, une modification significative peut se produire en ce qui concerne la qualité de la prise en charge pour le diagnostic, le traitement ou la prévention d'une maladie, conduisant à la nécessité de reprendre les discussions sur le rapport bénéfice/risque établi pour le médicament. La Cour de justice de l'Union européenne a estimé qu'une modification du consensus au sein de la communauté médicale en ce qui concerne les critères appropriés pour évaluer l'efficacité thérapeutique d'un médicament peut constituer un élément concret et objectif susceptible de servir de fondement à l'établissement d'un bilan bénéfices/risques négatif pour le produit concerné (3). Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire de fournir de nouvelles données sur l'efficacité du médicament pour maintenir une évaluation positive du rapport bénéfice/risque. De même, si une meilleure compréhension de la maladie ou de la pharmacologie d'un médicament a remis en question les critères utilisés pour établir l'efficacité du médicament au moment où l'autorisation de mise sur le marché a été octroyée, des études complémentaires peuvent être envisagées.
(11)
Pour obtenir des données significatives, il est nécessaire de veiller à ce que la conception d'une étude d'efficacité postautorisation soit appropriée pour répondre à la question scientifique qu'elle entend clarifier.
(12)
Les autorités compétentes peuvent imposer l'obligation de garantir ou de confirmer l'efficacité d'un médicament à usage humain dans le cadre d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle et/ou d'une autorisation de mise sur le marché octroyée dans le contexte de circonstances exceptionnelles, ou à la suite d'une procédure de saisine engagée en application des articles 31 et 107 decies de la directive 2001/83/CE ou de l'article 20 du règlement (CE) no 726/2004. De plus, les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché pour un médicament de thérapie innovante ou un médicament à usage pédiatrique peuvent être tenus de se conformer à certaines mesures pour garantir le suivi de l'efficacité. En conséquence, il est nécessaire d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation. La nécessité d'une telle étude devrait être examinée dans le contexte de ces procédures et indépendamment des situations spécifiques et des conditions précisées dans le présent règlement,
A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Article premier
1. Les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments ou la Commission peuvent exiger que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché réalise une étude d'efficacité postautorisation conformément à l'article 21 bis, point f), et à l'article 22 bis, paragraphe 1, point b), de la directive 2001/83/CE ainsi qu'à l'article 9, paragraphe 4, point c quater), et à l'article 10 bis, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 726/2004:
a)
lorsque certains aspects de l'efficacité du médicament soulèvent des questions qui ne peuvent recevoir de réponse qu'après la mise sur le marché du médicament;
b)
lorsque la compréhension de la maladie, la méthodologie clinique ou l'utilisation du médicament dans les conditions réelles indique que les évaluations d'efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative.
2. Les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments ou la Commission ne peuvent appliquer les dispositions du paragraphe 1 que si l'une ou plusieurs des situations suivantes se présentent:
a)
une première évaluation de l'efficacité basée sur des critères de substitution requiert la vérification de l'incidence de l'intervention sur les résultats cliniques ou sur la progression de la maladie, ou la confirmation des hypothèses antérieures relatives à l'efficacité;
b)
dans le cas de médicaments utilisés en combinaison avec d'autres médicaments, il est nécessaire de disposer de données complémentaires relatives à l'efficacité pour mettre fin aux doutes qui n'avaient pas été levés au moment de l'autorisation du médicament;
c)
les incertitudes quant à l'efficacité d'un médicament chez certaines sous-populations n'ont pas pu être levées avant l'autorisation de mise sur le marché et requièrent des preuves cliniques complémentaires;
d)
un défaut potentiel d'efficacité à long terme suscite des interrogations en ce qui concerne le maintien d'un rapport bénéfice/risque positif du médicament;
e)
les bénéfices d'un médicament démontrés lors d'essais cliniques sont réduits de manière significative lors de l'utilisation du médicament dans les conditions réelles ou, dans le cas de vaccins, il n'a pas été possible de réaliser des études d'efficacité;
f)
un changement dans la conception de la qualité de la prise en charge d'une maladie ou dans la compréhension de la pharmacologie d'un médicament requiert des preuves supplémentaires quant à l'efficacité de celui-ci;
g)
de nouveaux éléments scientifiques concrets et objectifs peuvent servir de base pour conclure qu'il pourrait y avoir lieu de revoir de manière significative les évaluations d'efficacité antérieures.
3. Les situations décrites aux paragraphes 1 et 2 sont sans préjudice de l'obligation imposée au titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation lorsque l'une des situations suivantes se présente:
a)
une autorisation de mise sur le marché conditionnelle est octroyée conformément à l'article 14, paragraphe 7, du règlement (CE) no 726/2004;
b)
une autorisation de mise sur le marché est octroyée dans des circonstances exceptionnelles et sous certaines conditions conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) no 726/2004 ou à l'article 22 de la directive 2001/83/CE;
c)
une autorisation de mise sur le marché est octroyée pour un médicament de thérapie innovante conformément à l'article 14 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil (4);
d)
une utilisation pédiatrique est faite d'un médicament conformément à l'article 34, paragraphe 2, du règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil (5);
e)
une procédure de saisine est engagée conformément à l'article 31 ou à l'article 107 decies de la directive 2001/83/CE ou à l'article 20 du règlement (CE) no 726/2004.
Article 2
Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.
Fait à Bruxelles, le 3 février 2014.