KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 357/2014
af 3. februar 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 for så vidt angår situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 22b,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (2), særlig artikel 10b, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Afgørelser om godkendelse af lægemidler bør baseres på objektive kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier for at sikre, at kun lægemidler af høj kvalitet markedsføres og gives til patienter. Derfor skal nye lægemidler underkastes omfattende undersøgelser, herunder kliniske virkningsundersøgelser, før de godkendes.
(2)
I henhold til artikel 21a, litra f), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan det i specifikke situationer være nødvendigt at supplere de data, der var tilgængelige på tidspunktet for godkendelse, med yderligere informationer om et lægemiddels virkning, for at tage højde for bekymring, som ikke kunne afhjælpes forud for udstedelse af markedsføringstilladelsen. I henhold til artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan informationer efter tilladelse til markedsføring endvidere kræve væsentlige ændringer af tidligere virkningsundersøgelser og nødvendiggøre yderligere konfirmatoriske data om virkning, mens markedsføringstilladelsen bevares. I begge situationer kan de nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur og Kommissionen (»de kompetente myndigheder«) pålægge indehaveren af en markedsføringstilladelse at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring.
(3)
Forpligtelsen til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring bør afhjælpe visse velbegrundede videnskabelige bekymringer, som kan få direkte betydning for bevarelse af markedsføringstilladelsen. Den bør ikke anvendes som begrundelse for forhastet udstedelse af en markedsføringstilladelse. I henhold til artikel 22a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004 skal forpligtelsen til at gennemføre en sådan undersøgelse begrundes sag for sag under hensyntagen til et lægemiddels egenskaber og de tilgængelige data. Undersøgelsen bør give de kompetente myndigheder og indehaveren af en markedsføringstilladelse de informationer, som er nødvendige enten for at supplere den oprindelige dokumentation eller for at kontrollere, om markedsføringstilladelsen bør bevares som udstedt, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes på grundlag af nye data, som fremkommer ved undersøgelsen.
(4)
Ved artikel 22b i direktiv 2001/83/EF og artikel 10b i forordning (EF) nr. 726/2004 tillægges Kommissionen beføjelse til at fastlægge de situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet. Af hensyn til gennemsigtigheden og retssikkerheden og i lyset af udviklingen i den videnskabelige viden bør der opstilles en liste over specifikke situationer og de omstændigheder, der kan tages i betragtning.
(5)
På forskellige behandlingsområder er surrogateffektmål, f.eks. biomarkører eller indskrumpning af tumorer i onkologi, i forbindelse med eksplorative eller konfirmatoriske kliniske undersøgelser blevet anvendt som et redskab til at definere lægemidlers virkning. For at underbygge den vurdering, der er baseret på disse surrogateffektmål, kan det i fasen efter tilladelse til markedsføring være relevant at generere yderligere data om virkning for at kontrollere interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb. Det kan også være nødvendigt at kontrollere, om de samlede overlevelsesdata i fasen efter tilladelse til markedsføring ikke harmonerer med eller bekræfter surrogateffektmålets resultat.
(6)
Nogle lægemidler anvendes eventuelt regelmæssigt i kombination med andre lægemidler. Selv om ansøgere om markedsføringstilladelser forventes at tage højde for virkningerne af sådanne kombinationer i kliniske undersøgelser, er det ofte hverken påkrævet eller hensigtsmæssigt at gennemføre en udtømmende undersøgelse af alle mulige kombinationer, som er omfattet af markedsføringstilladelsen generelt, før tilladelse til markedsføring. Den videnskabelige vurdering kan i stedet til dels baseres på ekstrapolering af eksisterende data. I nogle tilfælde kan det være relevant at indhente yderligere klinisk dokumentation efter tilladelse til markedsføring om visse specifikke kombinationer, hvis sådanne undersøgelser kan afklare en usikkerhed, som der ikke allerede er taget højde for. Det gælder navnlig, hvis sådanne kombinationer anvendes eller forventes anvendt i den daglige medicinske praksis.
(7)
Det kan i forbindelse med de centrale kliniske undersøgelser, som gennemføres forud for udstedelse af markedsføringstilladelse, være vanskeligt at samle solide repræsentanter for alle de forskellige delpopulationer, som lægemidlet gives til. Det udelukker ikke nødvendigvis et samlet positivt forhold mellem fordele og risici på tidspunktet for tilladelsen. For visse specifikke delpopulationer, i forbindelse med hvilke der er givet udtryk for usikkerhed med hensyn til fordele, kan det dog blive nødvendigt med yderligere underbygning af dokumentationen for virkning med særligt målrettede kliniske undersøgelser i fasen efter tilladelse til markedsføring.
(8)
Under normale omstændigheder er der ikke som led i overvågningen efter tilladelse til markedsføring et ufravigeligt krav om langsigtet opfølgning af lægemidlers virkning, selv ikke for lægemidler godkendt til kroniske sygdomme. I mange tilfælde forsvinder virkningerne af et lægemiddel med tiden, og en ny definition af terapien er påkrævet. Det ændrer dog ikke nødvendigvis forholdet mellem lægemidlets fordele og risici og vurderingen af den fordelagtige virkning indtil det givne tidspunkt. Under særlige omstændigheder bør undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, hvis en eventuel mangel på virkning på lang sigt kan give anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem interventionens fordele og risici, være påkrævet. Det kunne være tilfældet i forbindelse med innovative terapier, hvor interventioner forventes at ændre sygdomsforløbet.
(9)
Under særlige omstændigheder kan der, hvis det er klart dokumenteret, at de fordele ved et lægemiddel, som er påvist ved randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, påvirkes væsentligt af de reelle brugsvilkår, eller hvis den specifikke videnskabelige bekymring bedst kan undersøges ved at få adgang til data indsamlet i den daglige medicinske praksis, anmodes om undersøgelser af den daglige medicinske praksis. Endvidere er det ikke altid muligt at gennemføre undersøgelser af vacciners beskyttelsesvirkning. Alternativt kan skøn af effektiviteten fra prospektive undersøgelser gennemført under vaccinationskampagner efter tilladelse til markedsføring anvendes til at indhente yderligere viden om vaccinens evne til at give beskyttelse på kort eller lang sigt.
(10)
Der kan under et godkendt lægemiddels livscyklus opstå en væsentlig ændring i tilgangsnormen i forbindelse med diagnosticering, behandling eller forebyggelse af en sygdom, hvilket gør det nødvendigt at genåbne drøftelser om det fastsatte forhold mellem lægemidlets fordele og risici. EU-Domstolen har truffet afgørelse om, at ændret enstemmighed i medicinske kredse om hensigtsmæssige kriterier for vurdering af et lægemiddels terapeutiske virkning kan udgøre konkrete, objektive faktorer, der kan danne grundlag for en konklusion om en negativ vurdering af forholdet mellem fordele og risici i forbindelse med det pågældende lægemiddel (3). Det kan derfor være nødvendigt at forelægge ny dokumentation om lægemidlets virkning for at opretholde en positiv vurdering af forholdet mellem fordele og risici. Det kan på samme måde overvejes at gennemføre yderligere undersøgelser, hvis en bedre forståelse af sygdommen eller af et lægemiddels farmakologi har sat spørgsmål ved de kriterier, der blev lagt til grund for fastsættelsen af lægemidlets virkning på det tidspunkt, hvor markedsføringstilladelsen blev udstedt.
(11)
For at tilvejebringe meningsfyldte data er det nødvendigt at sikre, at virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring er udformet således, at de kan besvare det videnskabelige spørgsmål, de er beregnet til at tackle.
(12)
Kompetente myndigheder kan stille krav om at sikre eller bekræfte et humanmedicinsk lægemiddels virkning i forbindelse med en betinget markedsføringstilladelse og/eller en markedsføringstilladelse, som er udstedt under særlige omstændigheder, eller som følge af en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 og artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004. Endvidere skal indehavere af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel til pædiatrisk brug muligvis overholde visse foranstaltninger for at sikre opfølgning af lægemidlets virkning. Derfor er det nødvendigt at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring. Behovet for en sådan undersøgelse bør vurderes i forbindelse med de pågældende procedurer og uafhængigt af de specifikke situationer og omstændigheder, der er nærmere beskrevet i denne forordning -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
1. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen kan kræve, at indehaveren af en markedsføringstilladelse gennemfører en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring, jf. artikel 21a, litra f), artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004
a)
hvis der er bekymring om visse aspekter af lægemidlets virkning, og denne kun kan afhjælpes, efter at lægemidlet er markedsført
b)
hvis forståelsen af sygdommen, den kliniske metodologi eller lægemidlets reelle brugsvilkår viser, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
2. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen anvender kun stk. 1, hvis en eller flere af følgende situationer opstår:
a)
en første virkningsundersøgelse baseret på surrogateffektmål kræver kontrol af interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb eller bekræftelse af tidligere forudsætninger om virkning
b)
i forbindelse med lægemidler, som anvendes i kombination med andre lægemidler, behov for yderligere data om virkning for at afklare uvished, som der ikke blev taget højde for, da lægemidlet blev godkendt
c)
uvished vedrørende et lægemiddels virkning i visse subpopulationer, som ikke kunne afhjælpes forud for markedsføringstilladelsen, og som kræver yderligere klinisk dokumentation
d)
eventuel mangel på virkning på lang sigt, som giver anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem lægemidlets fordele og risici
e)
fordele ved et lægemiddel påvist ved kliniske undersøgelser påvirkes væsentligt af lægemidlets reelle brugsvilkår, eller, i forbindelse med vacciner, undersøgelser af beskyttelsesvirkningen har ikke været mulige
f)
en ændring i forståelsen af tilgangsnormen i forbindelse med en sygdom eller et lægemiddels farmakologi, som kræver yderligere dokumentation for virkningen
g)
nye konkrete og objektive videnskabelige faktorer, som kan føre til den konklusion, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
3. De situationer, der er omhandlet i stk. 1 og 2, berører ikke den forpligtelse, der pålægges indehaveren af en markedsføringstilladelse til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring i følgende situationer:
a)
en betinget markedsføringstilladelse udstedt i henhold til artikel 14, stk. 7, i forordning (EF) nr. 726/2004
b)
en markedsføringstilladelse udstedt under særlige omstændigheder og på visse betingelser i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EF
c)
en markedsføringstilladelse udstedt for et lægemiddel til avanceret terapi i henhold til artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (4)
d)
pædiatrisk brug af et lægemiddel i henhold til artikel 34, stk. 2, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (5)
e)
en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 eller artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 2
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 3 februar 2014.
DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) Nr. 357/2014 DER KOMMISSION
vom 3. Februar 2014
zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates im Hinblick auf Situationen, in denen Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung verlangt werden können
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), insbesondere auf Artikel 22b,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (2), insbesondere auf Artikel 10b,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Über die Zulassung (Genehmigung für das Inverkehrbringen) von Arzneimitteln sollte nur auf der Grundlage der objektive Kriterien Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels entschieden werden, damit ausschließlich hochwertige Arzneimittel in Verkehr gebracht und an Patienten verabreicht werden. Folglich müssen neue Arzneimittel vor ihrer Zulassung ausführlichen Studien, auch klinischen Wirksamkeitsprüfungen, unterzogen werden.
(2)
Gemäß Artikel 21a Buchstabe f der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cc der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 kann es in bestimmten Situationen erforderlich sein, die zum Zeitpunkt der Zulassung verfügbaren Daten durch weitere Angaben zur Wirksamkeit eines Arzneimittels zu ergänzen, wenn Bedenken bestehen, die vor der Erteilung der Zulassung nicht beseitigt werden konnten. Gemäß Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10a Absatz 1 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 können nach der Zulassung verfügbare Informationen nahelegen, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert und bestätigende Wirksamkeitsdaten vorgelegt werden müssen, ohne dass die Zulassung ausgesetzt wird. In beiden Situationen können die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur und die Kommission (im Folgenden „die zuständigen Behörden“) den Zulassungsinhaber verpflichten, eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen.
(3)
Die Verpflichtung zur Durchführung einer Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung sollte aufgrund bestimmter fundierter wissenschaftlicher Bedenken erfolgen, die direkte Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Zulassung haben könnten. Sie sollte nicht als Rechtfertigung für eine vorzeitige Erteilung einer Zulassung dienen. Gemäß Artikel 22a Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10a Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 sollte die Verpflichtung zur Durchführung einer solchen Studie unter Berücksichtigung der Eigenschaften eines Arzneimittels und der verfügbaren Daten von Fall zu Fall begründet werden. Die Studie sollte den zuständigen Behörden und dem Zulassungsinhaber ausreichende Informationen liefern, um entweder die anfänglichen Beweise zu ergänzen oder auf der Grundlage neuer Daten aus der Studie überprüfen zu können, ob die Zulassung unverändert aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollte.
(4)
Gemäß Artikel 22b der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ist die Kommission befugt, die Situationen festzulegen, in denen Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung verlangt werden können. Im Interesse der Transparenz und der Rechtssicherheit und im Lichte neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse sollte eine Liste der besonderen Situationen und der möglicherweise zu berücksichtigenden Umstände erstellt werden.
(5)
In verschiedenen therapeutischen Bereichen wurden Surrogat-Endpunkte wie etwa Biomarker oder die Schrumpfung von Tumorgewebe (Onkologie) verwendet, um bei exploratorischen oder konfirmatorischen klinischen Studien die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu bestimmen. Um die Bewertung aufgrund dieser Endpunkte zu unterfüttern, kann es von Belang sein, in der Phase nach der Zulassung weitere Wirksamkeitsdaten zu generieren, um die Auswirkungen der Maßnahme auf das klinische Ergebnis oder den Krankheitsverlauf zu überprüfen. Eventuell muss auch überprüft werden, ob die Überlebensdaten in der Phase nach der Zulassung insgesamt vom Ergebnis des Surrogat-Endpunkts abweichen oder ob sie es bestätigen.
(6)
Einige Arzneimittel werden möglicherweise regelmäßig mit anderen Arzneimitteln kombiniert. Wer eine Zulassung beantragt, soll zwar die Wirkung solcher Kombinationen in klinischen Studien untersuchen, aber oft ist es weder erforderlich noch angemessen, alle Kombinationen, die mit der Zulassung allgemein möglich sind, vor der Zulassung erschöpfend zu untersuchen. Die wissenschaftliche Bewertung kann sich vielmehr zum Teil auf eine Extrapolation vorhandener Daten stützen. In einigen Fällen kann es von Belang sein, nach der Zulassung weitere klinische Daten für bestimmte Kombinationen zu erheben, wenn dadurch eine noch bestehende Unsicherheit geklärt werden kann. Dies gilt vor allem, wenn solche Kombinationen in der täglichen medizinischen Praxis eingesetzt werden oder eingesetzt werden sollen.
(7)
In den vor Erteilung der Zulassung durchgeführten klinischen Pivot-Studien gelingt es unter Umständen nur schwer, die verschiedenen Subpopulationen, denen das Arzneimittel verschrieben werden kann, verlässlich repräsentativ abzudecken. Dies schließt nicht unbedingt eine insgesamt positive Nutzen-Risiko-Bilanz zum Zeitpunkt der Zulassung aus. Bei bestimmten Subpopulationen, bei denen Zweifel im Hinblick auf den Nutzen aufgekommen sind, kann es jedoch erforderlich sein, die Wirksamkeit durch gezielte klinische Studien nach der Zulassung durch weitere Daten zu belegen.
(8)
Unter normalen Umständen muss die Wirksamkeit von Arzneimitteln im Rahmen der Überwachung nach der Genehmigung langfristig nicht unbedingt verfolgt werden, auch nicht bei Arzneimitteln, die für die Verwendung bei chronischen Krankheiten zugelassen wurden. In vielen Fällen verliert ein Arzneimittel mit der Zeit an Wirkung, und die Therapie muss neu festgelegt werden. Dies beeinträchtigt jedoch nicht unbedingt die Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels und die Würdigung seiner bis zu diesem Zeitpunkt erzielten positiven Wirkung. In Ausnahmefällen, wenn ein möglicher Wirkungsverlust langfristig die positive Nutzen-Risiko-Bilanz der Maßnahme in Frage stellen kann, sollten Studien nach der Zulassung verlangt werden. Dies könnte bei innovativen Therapien der Fall sein, mit denen der Verlauf einer Krankheit verändert werden soll.
(9)
In Ausnahmesituationen könnten in der alltäglichen medizinischen Praxis Studien verlangt werden, wenn es klare Nachweise dafür gibt, dass der in randomisierten kontrollierten klinischen Prüfungen nachgewiesene Nutzen eines Arzneimittels durch die tatsächlichen Verwendungsbedingungen beeinträchtigt wird oder wenn bestimmte wissenschaftliche Bedenken am besten anhand von Daten untersucht werden, die in der alltäglichen medizinischen Praxis erhoben wurden. Zudem sind Studien über die Schutzwirkung von Impfstoffen nicht immer durchführbar. Als Alternative könnten Wirksamkeitsschätzungen aus prospektiven Studien, die während Impfkampagnen nach der Zulassung durchgeführt wurden, hinzugezogen werden, um weitere Erkenntnisse über das kurz- oder langfristige Schutzvermögen eines Impfstoffs zu gewinnen.
(10)
Während der Lebensdauer eines zugelassenen Arzneimittels kann sich die Standardversorgung im Hinblick auf Diagnose, Behandlung oder Verhütung einer Krankheit erheblich ändern, so dass die etablierte Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels neu diskutiert werden muss. Der Europäische Gerichtshof hat entschieden, dass ein geänderter Konsens unter Medizinern im Hinblick auf die geeigneten Beurteilungskriterien für die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels konkrete und objektive Gesichtspunkte darstellen kann, die als Grundlage für die Feststellung eines negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei dem betreffenden Arzneimittel herangezogen werden können (3). Um ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufrechtzuerhalten kann es daher erforderlich sein, die Wirksamkeit des Arzneimittels neu zu belegen. Ebenso können zusätzliche Studien erwogen werden, wenn ein besseres Verständnis der Krankheit oder der Pharmakologie eines Arzneimittels die Kriterien infrage gestellt hat, anhand deren die Wirksamkeit des Arzneimittels zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassung festgestellt wurde.
(11)
Um aussagekräftigen Daten zu erhalten, muss die Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung so konzipiert sein, dass die wissenschaftliche Frage, die mit der Studie geklärt werden sollte, beantwortet werden kann.
(12)
Die zuständigen Behörden können Verpflichtungen bezüglich der Gewährleistung oder Bestätigung der Wirksamkeit eines Humanarzneimittels auferlegen, für das eine bedingte Zulassung erteilt wurde oder für das die Zulassung unter besonderen Bedingungen oder als Ergebnis einer Befassung gemäß Artikel 31 und 107i der Richtlinie 2001/83/EG oder Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt wurde. Die Inhaber der Zulassung eines Arzneimittels für neuartige Therapien oder eines Kinderarzneimittels müssen unter Umständen zusätzlich bestimmte Maßnahmen befolgen, um ein Follow-up der Wirksamkeit zu gewährleisten. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen. Die Notwendigkeit einer solchen Studie sollte im Zusammenhang mit diesen Verfahren und unabhängig von den in der vorliegenden Verordnung genannten besonderen Situationen und Umständen bewertet werden.
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
(1) Die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur oder die Kommission können verlangen, dass der Zulassungsinhaber eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung gemäß Artikel 21a Buchstabe f und Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG sowie Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cc und Artikel 10a Absatz 1 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 durchführt,
a)
wenn Bedenken in Bezug auf einige Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen und erst nach Inverkehrbringen des Arzneimittels beseitigt werden können;
b)
wenn das Verständnis der Krankheit, die klinische Methodik oder die Verwendung des Arzneimittels unter tatsächlichen Bedingungen nahelegen, dass frühere Wirksamkeitsbewertungen unter Umständen erheblich überarbeitet werden müssen.
(2) Die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur oder die Kommission wenden Absatz 1 nur an, wenn einer oder mehrere der folgenden Fälle eintreten:
a)
Eine auf Surrogat-Endpunkten beruhende erste Wirksamkeitsbewertung bedarf der Überprüfung der Auswirkung der Maßnahme auf klinische Ergebnisse oder auf den Krankheitsverlauf oder aber der Bestätigung früherer Wirksamkeitsvermutungen;
b)
bei Arzneimitteln, die mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, sind weitere Wirksamkeitsdaten erforderlich, um Unsicherheiten zu klären, die bei Zulassung des Arzneimittels nicht geklärt waren;
c)
es bestehen Unsicherheiten in Bezug auf die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei bestimmten Subpopulationen, die vor der Zulassung nicht beseitigt werden konnten und weiterer klinischer Nachweise bedürfen;
d)
es besteht langfristig die Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes, was Bedenken in Bezug auf die Aufrechterhaltung einer positiven Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels verursacht;
e)
der in klinischen Prüfungen nachgewiesene Nutzen eines Arzneimittels wird durch seine Verwendung unter tatsächlichen Bedingungen erheblich beeinträchtigt oder - im Falle von Impfstoffen - es waren keine Studien über die Schutzwirkung möglich;
f)
ein geändertes Verständnis der Standardversorgung einer Krankheit oder der Pharmakologie eines Arzneimittels erfordert weitere Belege für dessen Wirksamkeit;
g)
es gibt neue konkrete und objektive wissenschaftliche Gesichtspunkte, die Anlass zu der Erkenntnis geben könnten, dass frühere Wirksamkeitsbewertungen erheblich überarbeitet werden müssen.
(3) Unabhängig von den in den Absätzen 1 und 2 genannten Situationen kann der Zulassungsinhaber verpflichtet werden, im Zusammenhang mit einer der folgenden Situationen Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen:
a)
Es handelt sich um eine bedingte Zulassung gemäß Artikel 14 Absatz 7 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
b)
es handelt sich um eine Zulassung unter besonderen Bedingungen gemäß Artikel 14 Absatz 8 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder Artikel 22 der Richtlinie 2001/83/EG, die bestimmten Bedingungen unterliegt;
c)
es handelt sich um eine Zulassung für ein Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 14 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates (4);
d)
es handelt sich um die pädiatrischen Verwendung eines Arzneimittels gemäß Artikel 34 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates (5);
e)
es wurde ein Befassungsverfahren gemäß Artikel 31 bzw. 107i der Richtlinie 2001/83/EG oder Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingeleitet.
Artikel 2
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 3. Februar 2014