KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 1252/2014
af 28. maj 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 47, stk. 3, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Alle virksomme stoffer, der fremstilles i Unionen, herunder virksomme stoffer, som er bestemt til eksport, bør fremstilles i overensstemmelse med de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer, som for øjeblikket er fastlagt i de tekniske retningslinjer for fremstilling af virksomme stoffer, som Kommissionen har offentliggjort. Det er nødvendigt at fastlægge principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i en juridisk bindende retsakt.
(2)
For at fremme brugen af harmoniserede standarder på globalt plan bør der fastlægges principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i overensstemmelse med de retningslinjer for virksomme stoffer, der er fastsat af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
(3)
Der bør fastsættes principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis i forbindelse med alle spørgsmål, aktiviteter og processer, som er væsentlige for fastlæggelse af kvaliteten af virksomme stoffer, f.eks. kvalitetsstyring, personale, lokaler og udstyr, dokumentation, materialestyring, produktion, kvalitetskontrol under produktionsprocessen, emballage, etikettering, laboratoriekontrol, returneringer, klager og tilbagekaldelser, aktiviteter udlagt i kontrakt og omemballering. For at sikre, at disse principper og retningslinjer overholdes, bør det kræves, at fremstillere af virksomme stoffer etablerer og implementerer et effektivt kvalitetsstyringssystem for disse stoffer.
(4)
Personale, der arbejder under uhygiejniske forhold, er iført uhensigtsmæssig beklædning eller udfører potentielt kontaminerende aktiviteter i fremstillingsområdet, kan udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet. Dette bør undgås ved hjælp af hygiejne- og sundhedsrutiner, som er passende i forhold til de fremstillingsprocesser, som udføres. Disse rutiner bør indgå i det kvalitetsstyringssystem, som er etableret af fremstilleren af det virksomme stof.
(5)
For at sikre, at det virksomme stof er af tilfredsstillende kvalitet, er det nødvendigt at minimere potentiel kontaminering og krydskontaminering ved at indføre krav om anvendelse af anlæg, produktionsprocesser og beholdere, der er udformet til dette formål, såvel som krav om passende kontamineringskontrol.
(6)
Det er især vigtigt at undgå krydskontaminering i forbindelse med fremstilling af virksomme stoffer, der er sundhedsfarlige for mennesker. Kontaminering af andre produkter med stærkt sensibiliserende virksomme stoffer kan udgøre en alvorlig trussel mod folkesundheden, eftersom eksponering for disse stoffer meget ofte fører til udvikling af overfølsomhed og allergiske reaktioner. Derfor bør fremstillingen af disse virksomme stoffer kun kunne finde sted i separate produktionsområder. Brugen af separate produktionsområder kan også være nødvendig i forbindelse med fremstillingen af virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker, på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. Fremstilleren bør for så vidt angår disse stoffer foretage en vurdering af risiciene for menneskers sundhed og af behovet for separate produktionsområder.
(7)
For at gøre det lettere at spore, identificere og løse mulige kvalitetsproblemer samt kontrollere overholdelsen af god fremstillingspraksis bør fremstilleren føre detaljerede skriftlige fortegnelser over alle de processer, som vedkommende udfører, og som vedrører fremstillingen af virksomme stoffer, herunder afvigelser fra disse processer.
(8)
For at sikre, at lægemidler har passende standarder for kvalitet, sikkerhed og virkning, og for at beskytte folkesundheden bør fremstillere af et virksomt stof straks meddele fremstillere af lægemidler, der anvender det pågældende virksomme stof, om alle ændringer, der kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
(9)
Det er nødvendigt at have hensigtsmæssige procedurer til registrering og undersøgelse af kvalitetsrelaterede klager og til gennemførelse af tilbagekaldelser af lægemidler for hurtigt at kunne løse kvalitetsproblemer og fjerne virksomme stoffer fra markedet, som ikke opfylder kvalitetsstandarderne eller udgør en alvorlig trussel mod folkesundheden.
(10)
Når fremstilleren af et virksomt stof overdrager en del af fremstillingen til en anden part, er det vigtigt, at den anden parts ansvar med hensyn til overholdelse af god fremstillingspraksis og kvalitetsforanstaltninger præciseres skriftligt.
(11)
Anvendelse af god fremstillingspraksis i forbindelse med omemballering og ometikettering er nødvendig for at undgå, at virksomme stoffer mærkes forkert eller kontamineres under processen -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
Anvendelsesområde
I denne forordning fastlægges principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler, herunder virksomme stoffer bestemt til eksport.
Artikel 2
Definitioner
I denne forordning forstås ved:
1) »fremstilling«: enhver hel eller delvis materialemodtagelse, produktion, emballering, omemballering, etikettering, ometikettering, kvalitetskontrol eller frigivelse af virksomme stoffer og kontrol i forbindelse hermed
2) »udgangsmateriale for et virksomt stof«: ethvert stof, på basis af hvilket et virksomt stof fremstilles eller udvindes
3) »mellemprodukt til et virksomt stof«: et stof, som er fremkommet under produktionen af et virksomt stof, og som er bestemt til yderligere forarbejdning
4) »råvare«: ethvert stof, enhver reagens eller ethvert opløsningsmiddel, der påtænkes anvendt i produktionen af et virksomt stof, og som det virksomme stof ikke er direkte fremstillet eller udvundet af.
Artikel 3
Kvalitetsstyring
1. Fremstillere af virksomme stoffer (»fremstilleren«) etablerer, dokumenterer og implementerer et effektivt system til styring af kvaliteten af disse stoffer under de fremstillingsprocesser, som de udfører (»fremstillingsprocessen«). Ledelsen og det personale, der arbejder med fremstillingen, skal deltage aktivt i systemet.
Systemet skal sikre, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Systemet skal omfatte styring af kvalitetsrisici.
2. Fremstilleren udpeger en kvalitetsenhed, som er uafhængig af produktionsenheden, og som er ansvarlig for kvalitetssikring og kvalitetskontrol.
3. Fremstilleren gennemfører regelmæssigt interne audit og følger op på resultaterne.
Artikel 4
Personale
1. Fremstilleren sikrer, at der findes et tilstrækkeligt antal medarbejdere, som gennem uddannelse eller erfaring har opnået de kvalifikationer, der er nødvendige for at gennemføre og føre tilsyn med fremstillingen af virksomme stoffer.
2. Personalet skal iagttage god hygiejne i fremstillingsområdet. Medarbejdere må ikke få adgang til fremstillingsområdet, hvis de
a)
lider af en smitsom sygdom eller har åbne sår eller andre dermatologiske lidelser på den eksponerede kropsoverflade, der kan indvirke negativt på det virksomme stofs kvalitet og renhed
b)
er iført beklædning, som er synligt snavset, eller som ikke beskytter det virksomme stof mod potentiel kontaminering fra medarbejderne eller ikke beskytter medarbejderne mod eksponering for virksomme stoffer, der er potentielt sundhedsfarlige
c)
på det tidspunkt, de træder ind i fremstillingsområdet, udfører aktiviteter, der kan kontaminere eller på anden måde udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 5
Bygninger og anlæg
1. Bygninger og anlæg, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, placeres, udformes og konstrueres på en sådan måde, at de er velegnede til deres formål og lette at rengøre og vedligeholde under hensyntagen til den type fremstilling eller det trin i fremstillingen, som bygningerne og anlæggene anvendes til.
Anlæg og materiale- og personalestrømmen gennem dem udformes således, at det sikres, at forskellige stoffer og materialer holdes adskilt og ikke kontaminerer hinanden.
2. Bygninger vedligeholdes, repareres og renholdes på passende vis.
3. Stærkt sensibiliserende virksomme stoffer skal produceres i separate produktionsområder.
Ved udførelsen af produktionsprocesser vurderer fremstilleren også behovet for separate produktionsområder til andre virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. I forbindelse med vurderingen evalueres disse virksomme stoffers risiko for menneskers sundhed, idet der tages hensyn til det virksomme stofs styrke, toksicitet, infektivitet og de risikominimeringsprocedurer, der er indført. Vurderingen dokumenteres skriftligt.
Hvis vurderingen viser, at der er en risiko for menneskers sundhed, skal det virksomme stof produceres i separate produktionsområder.
Artikel 6
Udstyr
1. Udstyr, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, skal udformes, dimensioneres og placeres på en måde, der passer til dets påtænkte anvendelse, rengøring, vedligeholdelse og om nødvendigt hygiejnisering.
Udstyr skal konstrueres og anvendes således, at overflader, der kommer i kontakt med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof, mellemprodukter til et virksomt stof eller virksomme stoffer ikke ændrer kvaliteten af råvarerne, udgangsmaterialerne for et virksomt stof, mellemprodukterne til et virksomt stof eller de virksomme stoffer i en sådan grad, at de ikke længere opfylder de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
2. Fremstilleren fastlægger skriftlige procedurer for rengøring af udstyr og den efterfølgende kontrol af dets egnethed til anvendelse i fremstillingsprocessen.
3. Det udstyr til kontrol, vejning, måling, overvågning og test, som er afgørende for sikring af det virksomme stofs kvalitet, skal kalibreres i overensstemmelse med skriftlige procedurer og en fastlagt tidsplan.
Artikel 7
Dokumentation og fortegnelser
1. Fremstilleren etablerer og opretholder et dokumentationssystem og skriftlige procedurer, som omfatter fremstillingsprocessen.
Alle dokumenter i forbindelse med fremstillingsprocessen udarbejdes, revideres, godkendes og distribueres i overensstemmelse med skriftlige procedurer.
Fremstilleren skal føre fortegnelser over mindst følgende elementer i forbindelse med fremstillingsprocessen:
1)
rengøring og anvendelse af udstyret
2)
oprindelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
3)
kontrol i forbindelse med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
4)
anvendelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
5)
etikettering af de virksomme stoffer og af emballeringsmaterialerne
6)
overordnet vejledning for produktionen
7)
batchproduktion og -kontrol
8)
laboratoriekontrol.
Udstedelse, revision, erstatning og tilbagekaldelse af dokumenter vedrørende fremstillingsprocessen kontrolleres, og der føres fortegnelser over revision, erstatning og tilbagekaldelse.
2. Alle kvalitetsrelaterede aktiviteter, der gennemføres under fremstillingsprocessen, skal registreres på det tidspunkt, de udføres. Enhver afvigelse fra de i stk. 1 omhandlede skriftlige procedurer skal dokumenteres og forklares. Afvigelser, der påvirker det virksomme stofs kvalitet, eller som forhindrer, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede specifikationer, skal undersøges, og undersøgelsen og dens konklusioner skal dokumenteres.
3. Efter gennemførelsen af produktions- og kontrolaktiviteter skal fremstilleren opbevare alle produktions- og kontrolfortegnelser i mindst et år efter batchens udløbsdato. For et virksomt stof med datoer for fornyet test skal fremstilleren opbevare fortegnelserne, i mindst tre år efter at den fuldstændige batch er blevet markedsført.
Artikel 8
Materialestyring
1. Fremstilleren skal have skriftlige procedurer, der sikrer kvaliteten af det indgående materiale, og som omfatter følgende:
1)
modtagelse
2)
identifikation
3)
karantæne
4)
opbevaring
5)
håndtering
6)
prøveudtagning
7)
afprøvning
8)
godkendelse
9)
afvisning.
2. Fremstilleren skal have et system til evaluering af leverandører af kritiske materialer.
Artikel 9
Produktionskontrol og proceskontrol
1. Produktionsaktiviteter skal underkastes kontrol for at overvåge og tilpasse produktionsprocessen eller verificere, at det virksomme stof er i overensstemmelse med specifikationerne for kvalitet og renhed i henhold til artikel 12, stk. 1. Produktionsaktiviteter, som er afgørende for sikringen af, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede kvalitetsspecifikationer, gennemføres under visuel overvågning af sagkyndigt personale eller underkastes en tilsvarende kontrol.
2. Vejning og måling af råvarer og udgangsmaterialer for et virksomt stof skal være præcis og udføres på en måde, som ikke påvirker deres anvendelsesegnethed.
3. Produktionsaktiviteter, herunder enhver aktivitet efter rensning af mellemprodukter til et virksomt stof eller af det virksomme stof, skal udføres på en måde, som forhindrer råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof eller mellemprodukter til et virksomt stof og virksomme stoffer i at blive kontamineret med andre materialer.
Artikel 10
Emballering og etikettering
1. Beholdere skal i tilstrækkelig grad beskytte mod forringelse eller kontaminering af det virksomme stof fra det øjeblik, det virksomme stof emballeres, til det anvendes i fremstillingen af lægemidler.
2. Opbevaring, påtryk og anvendelse af etiketter på virksomme stoffers emballage skal kontrolleres. Etiketter skal indeholde de oplysninger, der er nødvendige for at sikre det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 11
Markedsføring
Et virksomt stof må ikke markedsføres, før kvalitetsenheden har frigivet det til salg.
Artikel 12
Laboratoriekontrol
1. Fremstilleren fastsætter specifikationer for kvaliteten og renheden af det virksomme stof, der fremstilles, og for de råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof, der anvendes i processen.
2. Der gennemføres laboratorietest for at verificere overensstemmelsen med de i stk. 1 nævnte specifikationer.
Fremstilleren udsteder analysecertifikater for hver batch af virksomme stoffer på anmodning af:
a)
en medlemsstats kompetente myndigheder
b)
fremstillere af virksomme stoffer, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof med henblik på yderligere forarbejdning, emballering, omemballering, etikettering eller ometikettering af det virksomme stof
c)
distributører og formidlere af virksomme stoffer
d)
fremstillere af lægemidler, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof.
3. Fremstilleren overvåger ved hjælp af stabilitetsundersøgelser det virksomme stofs stabilitet. Udløbsdatoen eller datoen for fornyet test af virksomme stoffer fastsættes på grundlag af en evaluering af dataene fra stabilitetsundersøgelserne. Passende identificerede prøver af det virksomme stof opbevares i overensstemmelse med en prøveudtagningsplan, der er fastlagt på grundlag af det virksomme stofs holdbarhed.
Artikel 13
Validering
Fremstilleren etablerer og gennemfører en valideringspolitik for de processer og procedurer, som er afgørende for sikring af, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Artikel 14
Kontrol af ændringer
1. Inden fremstilleren indfører ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke produktionen af og kontrollen med det virksomme stof, skal vedkommende evaluere disse ændringers potentielle indvirkning på det virksomme stofs kvalitet.
2. Der må ikke gennemføres ændringer i fremstillingsprocessen, som indvirker negativt på det virksomme stofs kvalitet.
3. Fremstilleren af et virksomt stof underretter straks fremstillerne af lægemidler, som vedkommende leverer det virksomme stof til, om alle ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 15
Afvisning og returneringer
1. Batcher af virksomme stoffer og mellemprodukter til et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1, skal afvises, mærkes som afviste og holdes i karantæne.
2. Fremstillere, som oparbejder eller omarbejder afviste batcher af et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med specifikationerne, eller som genindvinder råvarer og opløsningsmidler med henblik på genanvendelse i fremstillingsprocessen, skal følge de procedurer, der er fastlagt i overensstemmelse med artikel 7, stk. 1, og gennemføre passende kontrol for at sikre, at:
a)
det oparbejdede eller omarbejdede virksomme stof opfylder de kvalitetsspecifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1
b)
de genindvundne råvarer og opløsningsmidler er egnede til den påtænkte anvendelse i fremstillingsprocessen
3. Returnerede virksomme stoffer skal identificeres som sådanne og holdes i karantæne.
Artikel 16
Klager og tilbagekaldelser
1. Fremstilleren registrerer og undersøger alle kvalitetsrelaterede klager.
2. Fremstilleren etablerer procedurer for tilbagekaldelse af virksomme stoffer fra markedet.
3. Hvis det tilbagetrukne virksomme stof udgør en alvorlig risiko for folkesundheden, underretter fremstilleren straks de kompetente myndigheder.
Artikel 17
Kontraktfremstilling
1. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som udføres på vegne af fremstilleren af det virksomme stof af en anden part (»kontraktfremstilleren«), skal være omfattet af en skriftlig kontrakt.
Kontraktfremstillerens ansvar med hensyn til god fremstillingspraksis skal klart fremgå af kontrakten.
2. Fremstilleren af det virksomme stof kontrollerer, om de aktiviteter, som en kontraktfremstiller udfører, er i overensstemmelse med god fremstillingspraksis.
3. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som er overdraget til en kontraktfremstiller, må ikke gives i underentreprise til en tredjepart uden skriftligt samtykke fra fremstilleren af det virksomme stof.
Artikel 18
Omemballering
Hvis en fremstiller omemballerer det virksomme stof i en beholder, som adskiller sig fra den oprindelige beholder med hensyn til volumen, det materiale, som den er fremstillet af, eller lystæthed, skal vedkommende gennemføre stabilitetsundersøgelser af det virksomme stof og angive en udløbsdato eller en dato for fornyet test af stoffet på basis af disse undersøgelser.
Artikel 19
Ikrafttrædelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 25. maj 2015.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 28. maj 2014.
DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) Nr. 1252/2014 DER KOMMISSION
vom 28. Mai 2014
zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), insbesondere auf Artikel 47 Absatz 3,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Alle in der Union hergestellten Wirkstoffe, auch für die Ausfuhr bestimmte Wirkstoffe, sollten nach den Grundsätzen und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe hergestellt werden, die derzeit in den von der Kommission veröffentlichten technischen Leitlinien zur Herstellung von Wirkstoffen dargelegt sind. Es ist erforderlich, die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in einem bindenden Rechtsakt festzulegen.
(2)
Zur Förderung der Verwendung einheitlicher Standards auf weltweiter Ebene sollten die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in Übereinstimmung mit den Leitlinien für Wirkstoffe der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln festgelegt werden.
(3)
Die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis sollten in Bezug auf alle Fragen, Tätigkeiten und Prozesse, die entscheidend für die Qualität von Wirkstoffen sind - wie Qualitätsmanagement, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Materialverwaltung, Produktion, prozessbegleitende Qualitätskontrollen, Verpackung, Kennzeichnung, Laborkontrollen, Rückgaben, Beschwerden und Rückrufe, Auftragsvergabe und Umverpackung - festgelegt werden. Um die Einhaltung dieser Grundsätze und Leitlinien sicherzustellen, sollten die Hersteller von Wirkstoffen verpflichtet werden, ein leistungsfähiges System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe einzurichten und anzuwenden.
(4)
Die Qualität eines Wirkstoffs kann durch Personal, das unter mangelhaften Hygienebedingungen mit ungeeigneter Kleidung arbeitet oder potenziell kontaminierende Tätigkeiten im Herstellungsbereich durchführt, beeinträchtigt werden. Dies sollte durch den jeweiligen Herstellungsvorgängen angemessene Verhaltensweisen in Bezug auf Hygiene- und Gesundheit verhindert werden. Diese Verhaltensweisen sollten in dem vom Hersteller des Wirkstoffs eingerichteten Qualitätsmanagementsystem vorgesehen sein.
(5)
Zur Gewährleistung einer angemessenen Qualität des Wirkstoffs ist es erforderlich, das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination so gering wie möglich zu halten, indem für diesen Zweck konzipierte Einrichtungen, Herstellungsverfahren und Behälter genutzt sowie geeignete Kontaminationskontrollen durchgeführt werden.
(6)
Bei der Herstellung von für die menschliche Gesundheit schädlichen Wirkstoffen ist es besonders wichtig, Kreuzkontaminationen zu verhindern. Die Kontamination anderer Produkte mit stark sensibilisierenden Wirkstoffen könnte eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, da die Exposition gegenüber diesen Stoffen sehr oft zur Entwicklung von Überempfindlichkeit und allergischen Reaktionen führt. Aus diesem Grund sollte die Herstellung solcher Wirkstoffe nur in gesonderten Herstellungsbereichen zulässig sein. Die Nutzung gesonderter Herstellungsbereiche kann außerdem für die Herstellung von Wirkstoffen erforderlich sein, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei diesen Stoffen sollte der Hersteller die Risiken für die menschliche Gesundheit und die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche prüfen.
(7)
Um die Verfolgung, Ermittlung und Lösung potenzieller Qualitätsprobleme zu erleichtern und die Einhaltung der guten Herstellungspraxis zu überprüfen, sollte der Hersteller ausführliche schriftliche Aufzeichnungen über alle Prozesse führen, die er in Bezug auf die Herstellung von Wirkstoffen durchführt, einschließlich der Abweichungen von diesen Prozessen.
(8)
Um zu gewährleisten, dass Arzneimittel angemessenen Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards entsprechen, und um die öffentliche Gesundheit zu schützen, sollten die Hersteller eines Wirkstoffs die Hersteller von Arzneimitteln, die diesen Wirkstoff verwenden, unverzüglich über etwaige Änderungen informieren, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten.
(9)
Angemessene Verfahren für die Aufzeichnung und Untersuchung qualitätsbezogener Beschwerden sowie den Rückruf von Produkten sind erforderlich, um Qualitätsbedenken rasch zu begegnen und Wirkstoffe, die nicht den Qualitätsstandards entsprechen oder eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, vom Markt zu nehmen.
(10)
Überträgt der Hersteller des Wirkstoffs einen Teil des Herstellungsprozesses auf eine andere Partei, so ist es wichtig, die Zuständigkeiten dieser anderen Partei im Hinblick auf die Einhaltung der guten Herstellungspraxis und die Qualitätsmaßnahmen schriftlich klarzustellen.
(11)
Die Anwendung der guten Herstellungspraxis auf den Prozess der Umverpackung und der Neuetikettierung ist erforderlich, um zu vermeiden, dass Wirkstoffe falsch gekennzeichnet oder während des Prozesses kontaminiert werden -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
Geltungsbereich
Diese Verordnung enthält die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel, einschließlich der Wirkstoffe, die für die Ausfuhr bestimmt sind.
Artikel 2
Definitionen
Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Begriff
1.
„Herstellung“ jede Tätigkeit im Zusammenhang mit der Annahme von Materialien, der Herstellung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Neuetikettierung, Qualitätskontrolle, Freisetzung von Wirkstoffen bzw. jede Beteiligung daran sowie die damit verbundenen Kontrollen;
2.
„Ausgangsstoff für den Wirkstoff“ jeden Stoff, aus dem ein Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird;
3.
„Zwischenstoff“ jeden Stoff, der bei der Herstellung eines Wirkstoffs entsteht und zur weiteren Verarbeitung bestimmt ist;
4.
„Rohstoff“ jeden Stoff, jedes Reagens oder jedes Lösungsmittel, der bzw. das für die Verwendung bei der Herstellung eines Wirkstoffs bestimmt ist und aus dem der Wirkstoff nicht direkt hergestellt oder extrahiert wird.
Artikel 3
Qualitätsmanagement
(1) Hersteller von Wirkstoffen („Hersteller“) legen ein wirksames System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe während der von ihnen durchgeführten Herstellungstätigkeiten („Herstellungsvorgänge“) fest, setzen dieses um und dokumentieren es. Das System sorgt für eine aktive Beteiligung des Managements und des an der Herstellung beteiligten Personals.
Das System gewährleistet, dass die Wirkstoffe in Bezug auf ihre Qualität und Reinheit die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen erfüllen.
Das System umfasst das Qualitätsrisikomanagement.
(2) Der Hersteller benennt eine von der Herstellungseinheit unabhängige Qualitätseinheit, die für die Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle zuständig ist.
(3) Der Hersteller führt regelmäßige interne Prüfungen durch und trifft Folgemaßnahmen in Bezug auf die Ergebnisse.
Artikel 4
Personal
(1) Der Hersteller gewährleistet, dass für die Durchführung und Überwachung der Herstellung von Wirkstoffen ausreichend Personal zur Verfügung steht, das aufgrund von Ausbildung, Schulung oder Erfahrung über die erforderlichen Qualifikationen verfügt.
(2) Das Personal verhält sich im Herstellungsbereich so, dass gute sanitäre und hygienische Verhältnisse gewährleistet sind. Keinen Zugang zum Herstellungsbereich erhält Personal, das
a)
an einer ansteckenden Krankheit leidet oder offene Wunden oder andere Hautkrankheiten an der freiliegenden Körperoberfläche hat, die die Qualität und Reinheit des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten;
b)
Kleidung trägt, die sichtbar verschmutzt ist, den Wirkstoff nicht vor einer potenziellen Kontamination durch das Personal schützt oder das Personal nicht vor der Exposition gegenüber Wirkstoffen schützt, die eine potenzielle Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen;
c)
bei Betreten des Herstellungsbereichs Tätigkeiten durchführt, die den Wirkstoff kontaminieren oder seine Qualität anderweitig beeinträchtigen könnten.
Artikel 5
Gebäude und Einrichtungen
(1) Die Gebäude und Einrichtungen für die Herstellung von Wirkstoffen müssen so gelegen, konzipiert und gebaut sein, dass sie sich für die beabsichtigten Tätigkeiten eignen und Reinigung und Wartung erleichtert werden, wobei zu berücksichtigen ist, für welche Herstellungsart bzw. welche Schritte des Herstellungsprozesses die Gebäude und Einrichtungen genutzt werden.
Die Einrichtungen sowie der Materialfluss und der Durchgang von Personen in diesen Einrichtungen sind so zu konzipieren, dass gewährleistet ist, dass die verschiedenen Stoffe und Materialien getrennt gehalten werden und sich nicht gegenseitig kontaminieren.
(2) Die Gebäude sind ordnungsgemäß instand zu halten, zu reparieren und sauber zu halten.
(3) Stark sensibilisierende Wirkstoffe müssen in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt werden.
Bei der Durchführung von Herstellungstätigkeiten prüft der Hersteller die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche für Wirkstoffe, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei dieser Prüfung wird das von diesen Wirkstoffen ausgehende Risiko für die menschliche Gesundheit bewertet, unter Berücksichtigung der Wirkstärke, Toxizität und Infektiosität des Wirkstoffs sowie der vorhandenen Verfahren zur Risikominderung. Die Prüfung wird schriftlich dokumentiert.
Ergibt die Prüfung, dass ein Risiko für die menschliche Gesundheit besteht, so wird der Wirkstoff in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt.
Artikel 6
Ausrüstung
(1) Die bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendete Ausrüstung muss in Bezug auf ihren beabsichtigten Gebrauch sowie ihre Reinigung, Wartung und gegebenenfalls Hygienisierung angemessen konzipiert und angeordnet sein und die passende Größe aufweisen.
Die Ausrüstung ist so zu konzipieren und zu nutzen, dass die Oberflächen, die mit Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen oder mit Wirkstoffen in Berührung kommen, die Qualität der verwendeten Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe oder der Wirkstoffe nicht so weit verändern, dass sie nicht mehr den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen entsprechen.
(2) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren für die Reinigung der Ausrüstung und der anschließenden Überprüfung ihrer Eignung zur Verwendung im Herstellungsprozess fest.
(3) Ausrüstung, die zum Kontrollieren, Wiegen, Messen, Überwachen und Prüfen verwendet wird und für die Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs von entscheidender Bedeutung ist, wird gemäß schriftlichen Verfahren und nach einem festgelegten Zeitplan kalibriert.
Artikel 7
Dokumentation und Aufzeichnungen
(1) Der Hersteller richtet ein Dokumentationssystem und schriftliche Verfahren in Bezug auf den Herstellungsprozess ein und unterhält diese.
Alle Dokumente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess werden gemäß schriftlichen Verfahren erstellt, überarbeitet, genehmigt und verteilt.
Der Hersteller führt mindestens über folgende Elemente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess Aufzeichnungen:
1.
Reinigung und Verwendung der Ausrüstung;
2.
Herkunft der Rohstoffe, der Ausgangsstoffe und der Zwischenstoffe;
3.
Kontrollen in Bezug auf die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und die Zwischenstoffe;
4.
Verwendung von Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen;
5.
Etikettierung der Wirkstoffe und des Verpackungsmaterials;
6.
Rahmenanweisungen für die Herstellung;
7.
Herstellung von Chargen und deren Kontrolle;
8.
Laborkontrollen.
Die Erstellung, Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme von Dokumenten im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess wird kontrolliert, und es werden Aufzeichnungen über die Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme geführt.
(2) Alle während des Herstellungsprozesses durchgeführten qualitätsbezogenen Tätigkeiten werden zum Zeitpunkt ihrer Durchführung aufgezeichnet. Jede Abweichung von den schriftlichen Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 wird dokumentiert und begründet. Abweichungen, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen oder dazu führen, dass er den Spezifikationen gemäß Artikel 12 Absatz 1 nicht mehr entspricht, werden untersucht, und die Ergebnisse dieser Untersuchung werden dokumentiert.
(3) Nach Durchführung der Herstellungs- und Kontrollvorgänge bewahrt der Hersteller alle Herstellungs- und Kontrollaufzeichnungen mindestens ein Jahr lang ab dem Verfallsdatum der Charge auf. Im Fall eines Wirkstoffs, für den Termine für erneute Tests vorgesehen sind, bewahrt der Hersteller die Aufzeichnungen mindestens drei Jahre lang auf, nachdem die gesamte Charge in Verkehr gebracht worden ist.
Artikel 8
Materialmanagement
(1) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren zur Sicherstellung der Qualität des angelieferten Materials fest; diese umfassen folgende Elemente:
1.
Eingang;
2.
Identifizierung;
3.
Quarantäne;
4.
Lagerung;
5.
Behandlung;
6.
Probenahme;
7.
Prüfung;
8.
Genehmigung;
9.
Ablehnung.
(2) Der Hersteller muss über ein System für die Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.
Artikel 9
Herstellungs- und Verfahrenskontrolle
(1) Die Herstellungsvorgänge werden Kontrollen unterzogen, um den Herstellungsprozess zu überwachen und anzupassen oder um zu überprüfen, ob der Wirkstoff den Spezifikationen für Qualität und Reinheit gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht. Herstellungsvorgänge, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den Qualitätsanforderungen gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht, werden unter Aufsicht qualifizierten Personals durchgeführt oder einer gleichwertigen Kontrolle unterzogen.
(2) Das Wiegen und Messen von Rohstoffen und Ausgangsstoffen wird mit Genauigkeit und in einer Weise durchgeführt, die die Verwendungstauglichkeit der Stoffe nicht beeinträchtigt.
(3) Die Herstellungsvorgänge, einschließlich Vorgänge nach der Reinigung der Zwischenstoffe oder des Wirkstoffs, werden in einer Weise durchgeführt, die verhindert, dass Rohstoffe, Ausgangsstoffe, Zwischenstoffe und Wirkstoffe durch andere Materialien kontaminiert werden.
Artikel 10
Verpackung und Etikettierung
(1) Behälter müssen einen angemessenen Schutz gegen die Verschlechterung oder die Kontamination des Wirkstoffs ab dem Zeitpunkt, zu dem der Wirkstoff verpackt wird, bis zu dem Zeitpunkt bieten, zu dem er bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet wird.
(2) Die Lagerung, das Bedrucken und die Verwendung von Etiketten auf der Verpackung von Wirkstoffen werden kontrolliert. Etikette müssen die für die Gewährleistung der Qualität des Wirkstoffs erforderlichen Informationen enthalten.
Artikel 11
Inverkehrbringen
Ein Wirkstoff wird erst dann in den Verkehr gebracht, wenn er von der Qualitätseinheit zum Verkauf freigegeben ist.
Artikel 12
Laborkontrollen
(1) Der Hersteller erstellt Spezifikationen für die Qualität und Reinheit der von ihm hergestellten Wirkstoffe sowie für die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe, die bei diesem Prozess verwendet werden.
(2) Zur Überprüfung der Einhaltung der Spezifikationen gemäß Absatz 1 werden Labortests durchgeführt.
Der Hersteller stellt für jede Charge eines Wirkstoffs Analysezertifikate aus, wenn dies angefordert wird von
a)
den zuständigen Behörden eines Mitgliedstaats;
b)
den Herstellern von Wirkstoffen, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff zur weiteren Verarbeitung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung oder Neuetikettierung beliefert werden;
c)
Händlern und Maklern für Wirkstoffe;
d)
Herstellern von Arzneimitteln, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff beliefert werden.
(3) Der Hersteller überwacht die Stabilität des Wirkstoffs anhand von Stabilitätsstudien. Verfalldaten oder Termine für die erneute Prüfung von Wirkstoffen werden auf der Grundlage einer Bewertung der Daten aus den Stabilitätsstudien festgelegt. Angemessen gekennzeichnete Proben des Wirkstoffs werden in Übereinstimmung mit einem auf der Grundlage der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs erstellten Probenahmeplan aufbewahrt.
Artikel 13
Validierung
Der Hersteller erstellt ein Konzept für die Validierung derjenigen Prozesse und Verfahren, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitäts- und Reinheitsspezifikationen entspricht, und setzt dieses um.
Artikel 14
Kontrolle bei Änderungen
(1) Bevor der Hersteller Änderungen des Herstellungsprozesses vornimmt, die Auswirkungen auf Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs haben könnten, bewertet er die möglichen Auswirkungen dieser Änderungen auf die Qualität des Wirkstoffs.
(2) Änderungen des Herstellungsprozesses, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen, werden nicht durchgeführt.
(3) Der Hersteller eines Wirkstoffs unterrichtet die Hersteller von Arzneimitteln, die er mit dem Wirkstoff beliefert, unverzüglich über alle Änderungen des Herstellungsprozesses, die Auswirkungen auf die Qualität des Wirkstoffs haben könnten.
Artikel 15
Ablehnung und Rücksendung
(1) Chargen mit Wirkstoffen und Zwischenstoffen, die den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, werden abgelehnt, entsprechend gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
(2) Hersteller, die abgelehnte Chargen eines Wirkstoffs, die nicht den Spezifikationen entsprechen, aufbereiten oder nachbessern oder die Rohstoffe und Lösungsmittel für die erneute Verwendung im Herstellungsprozess rückgewinnen, wenden die Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 an und führen angemessene Kontrollen durch, um zu gewährleisten, dass
a)
der aufbereitete oder nachgebesserte Wirkstoff die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitätsanforderungen erfüllt;
b)
die rückgewonnenen Rohstoffe und Lösungsmittel für ihre beabsichtigte Verwendung im Herstellungsprozess geeignet sind.
(3) Zurückgesendete Wirkstoffe werden als solche gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
Artikel 16
Beschwerden und Rückrufe
(1) Der Hersteller zeichnet alle qualitätsbezogenen Beschwerden auf und geht diesen nach.
(2) Der Hersteller legt Verfahren für den Rückruf von Wirkstoffen vom Markt fest.
(3) Stellt der zurückgerufene Wirkstoff eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, so teilt der Hersteller dies den zuständigen Behörden unverzüglich mit.
Artikel 17
Auftragsfertigung
(1) Soll ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang im Auftrag des Herstellers des Wirkstoffs von einer anderen Partei („der Auftragshersteller“) durchgeführt werden, ist hierüber ein schriftlichen Vertrag zu schließen.
In dem Vertrag sind die Pflichten des Auftragsherstellers in Bezug auf die gute Herstellungspraxis genau festgelegt.
(2) Der Hersteller des Wirkstoffs überprüft, ob die von einem Auftragshersteller durchgeführten Tätigkeiten im Einklang mit der guten Herstellungspraxis stehen.
(3) Ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang, der einem Auftragshersteller übertragen wurde, darf nicht ohne die schriftliche Zustimmung des Herstellers des Wirkstoffs im Unterauftrag an einen Dritten vergeben werden.
Artikel 18
Umverpackung
Wird der Wirkstoff von einem Hersteller in einen Behälter umverpackt, der sich vom ursprünglichen Behälter hinsichtlich Volumen, Produktionsmaterial oder Lichtdurchlässigkeit unterscheidet, so führt der Hersteller Stabilitätsstudien für den Wirkstoff durch und legt auf der Grundlage dieser Studien ein Verfalldatum oder ein Datum für die erneute Prüfung des Wirkstoffs fest.
Artikel 19
Inkrafttreten
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 25. Mai 2014.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 28. Mai 2014