ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
A BIZOTTSÁG 1252/2014/EU FELHATALMAZÁSON ALAPULÓ RENDELETE
(2014. május 28.)
a 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek hatóanyagaira vonatkozó helyes gyártási gyakorlat elvei és az azokkal kapcsolatos iránymutatások tekintetében történő kiegészítéséről
(EGT-vonatkozású szöveg)
AZ EURÓPAI BIZOTTSÁG,
tekintettel az Európai Unió működéséről szóló szerződésre,
tekintettel az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvre (1) és különösen annak 47. cikke harmadik bekezdésére,
mivel:
(1)
Minden, az unióban gyártott hatóanyagot, beleértve a kivitelre szánt hatóanyagokat is, azokkal a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó alapelvekkel és iránymutatásokkal összhangban kell gyártani, amelyek jelenleg a Bizottság által közzétett, a hatóanyagok gyártására vonatkozó technikai iránymutatásokban szerepelnek. A hatóanyagok helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelveket és iránymutatásokat egy kötelező erejű jogi aktusban kell megállapítani.
(2)
A harmonizált szabványok globális szintű használatának előmozdítása érdekében a hatóanyagok helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelveket és iránymutatásokat az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezése műszaki követelményeinek harmonizálásról szóló nemzetközi konferencia által megállapított, a hatóanyagokra vonatkozó iránymutatásokkal összhangban kell megállapítani.
(3)
A helyes gyártási gyakorlatra vonatkozó alapelveket és iránymutatásokat mindazon témakörökkel, műveletekkel és folyamatokkal kapcsolatban meg kell határozni, amelyek a hatóanyag minőségét alapvetően befolyásolják, úgy mint minőségirányítás, személyzet, helyiségek és berendezések, dokumentáció, anyaggazdálkodás, gyártás, folyamat közbeni ellenőrzések, csomagolás, címkézés, laboratóriumi ellenőrzések, visszaküldések, panaszok és termékvisszahívások, szerződésen alapuló gyártás és újracsomagolás. Ezen alapelvek és iránymutatások betartásának biztosítása céljából a hatóanyaggyártók számára elő kell írni egy hatékony rendszer létrehozását és bevezetését ezen anyagok minőségének biztosítására.
(4)
Nem megfelelő higiéniai állapotú személyzet, nem megfelelő ruházat viselése vagy potenciálisan szennyező tevékenységek végzése a gyártási területen veszélyeztetheti a hatóanyag minőségét. Ezt meg kell előzni olyan tisztasági és egészségügyi gyakorlatok alkalmazásával, amelyek megfelelnek az ott végzett gyártási műveleteknek. Ezekről a gyakorlatokról gondoskodni kell a hatóanyaggyártó által bevezetett minőségirányítási rendszerben.
(5)
A hatóanyag megfelelő minőségének biztosítása érdekében a potenciális szennyeződéseket és keresztszennyeződéseket a minimumra kell csökkenteni az e célra tervezett létesítmények, termelési folyamatok és tárolóeszközök használatának kötelezővé tételével és megfelelő szennyeződés-ellenőrzésekkel.
(6)
A keresztszennyeződés megelőzése különösen fontos az emberi egészségre ártalmas hatóanyagok gyártásánál. Más termékek szennyeződése erősen szenzibilizáló hatóanyagokkal komoly közegészségügyi veszélyt jelenthet, mivel az ilyen anyagoknak való kitettség igen gyakran eredményezi hiperérzékenység vagy allergiás reakciók kialakulását. Ebből kifolyólag ilyen hatóanyagok gyártása csak elkülönített gyártási területeken engedélyezhető. Elkülönített gyártási területek használatára lehet szükség olyan hatóanyagok gyártásánál is, melyek erősségükből illetve fertőző vagy mérgező voltukból adódóan veszélyt jelenthetnek az emberi egészségre. Ezen anyagokkal kapcsolatban a gyártónak értékelést kell készítenie az emberi egészséggel kapcsolatos kockázatokról és az elkülönített gyártási területek szükségességéről.
(7)
Az esetleges minőségi problémák követésének, azonosításának és megoldásának megkönnyítése, valamint a helyes gyártási gyakorlatnak való megfelelés ellenőrzése érdekében a gyártónak részletes írásos feljegyzéseket kell vezetnie minden olyan folyamatról, amelyet a hatóanyagok gyártása során végrehajt, beleértve az ezen folyamatoktól való eltéréseket is.
(8)
A gyógyszerek megfelelő minőségi, biztonsági és hatékonysági szintjének, valamint a közegészség védelmének biztosítása érdekében indokolt előírni a hatóanyaggyártók számára, hogy késedelem nélkül jelentsenek a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek gyártóinak minden olyan változtatást, amely befolyásolhatja a hatóanyag minőségét.
(9)
Megfelelő eljárások meglétére van szükség a minőséggel kapcsolatos panaszok feljegyzéséhez és kivizsgálásához, valamint a termékvisszahívások végrehajtásához, hogy gyorsan megtörténhessen a minőségi aggályok kezelése és azon hatóanyagok piacról történő kivonása, melyek nem felelnek meg a minőségi előírásoknak, vagy komoly közegészségügyi veszélyt jelentenek.
(10)
Ha a hatóanyag gyártója mást bíz meg a gyártás egy részének elvégzésével, fontos e másik fél felelősségének írásbeli tisztázása a helyes gyártási gyakorlatnak való megfelelés és a minőséggel kapcsolatos intézkedések tekintetében.
(11)
Újracsomagolás és újracímkézés során is szükséges helyes gyártási gyakorlatok alkalmazása a hatóanyagoknak a folyamat során történő hibás címkézésének vagy szennyeződésének elkerüléséhez,
ELFOGADTA EZT A RENDELETET:
1. cikk
Hatály
E rendelet megállapítja emberi felhasználásra szánt gyógyszerek hatóanyagainak - a kivitelre szánt hatóanyagokat is beleértve - helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelveket és iránymutatásokat.
2. cikk
Fogalommeghatározások
E rendelet alkalmazásában:
1.
„gyártás”: az alapanyagok átvétele, az előállítás, a csomagolás, az újracsomagolás, a címkézés, az újracímkézés, a minőség-ellenőrzés, illetve a hatóanyagok kibocsátása során elvégzett műveletek vagy részműveletek, valamint az ezekhez kapcsolódó ellenőrzések;
2.
„hatóanyag kiindulási anyaga”: minden olyan anyag, amelyből hatóanyagot készítenek vagy kivonnak;
3.
„hatóanyag-intermedier”: olyan anyag, melyet egy hatóanyag gyártása során nyertek, és további feldolgozásra szánnak;
4.
„nyersanyag” bármely anyag, reagens vagy oldószer, melyet egy hatóanyag gyártásához szándékoznak felhasználni, és amelyből a hatóanyagot nem közvetlenül állítják elő vagy vonják ki.
3. cikk
Minőségirányítás
(1) A hatóanyagok gyártói (a továbbiakban: gyártó) kötelesek hatékony rendszert létrehozni, dokumentálni és bevezetni ezen anyagok minőségének biztosítására az általuk végzett gyártási műveletek (a továbbiakban: gyártási folyamat) során. A rendszernek biztosítania kell a vezetés és a gyártó személyzet aktív részvételét.
A rendszernek biztosítania kell, hogy a hatóanyagok megfeleljenek a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított minőségi és tisztasági követelményeknek.
A rendszerbe be kell építeni a minőségi kockázatkezelést is.
(2) A gyártónak ki kell jelölnie egy, a minőségbiztosításért és minőségellenőrzésért felelős minőségbiztosítási egységet, amely független a gyártást végző egységtől.
(3) A gyártónak rendszeresen belső ellenőrzéseket kell végeznie és nyomon kell követnie a megállapításokat.
4. cikk
Személyzet
(1) A gyártónak biztosítania kell, hogy megfelelő számú személyzet rendelkezzen a hatóanyagok gyártásának elvégzéséhez és felügyeletéhez szükséges, oktatás, szakképzés vagy tapasztalat útján megszerzett képesítésekkel.
(2) A személyzetnek jó tisztasági és egészségügyi gyakorlatokat kell követnie a gyártási területen. A személyzet nem léphet be a gyártási területre, ha:
a)
fertőző betegségben szenved, nyílt léziója vagy más olyan bőrgyógyászati problémája van a szabad testfelületén, amely hátrányosan befolyásolhatja a hatóanyag minőségét vagy tisztaságát;
b)
olyan ruházatot visel, amely láthatóan koszos, vagy nem védi a hatóanyagot a személyzettől származó esetleges szennyeződéstől, illetve nem védi a személyzetet az emberi egészségre potenciálisan veszélyt jelentő hatóanyaggal való érintkezéstől;
c)
a gyártási területre való belépéskor olyan tevékenységet folytat, amely beszennyezheti a hatóanyagot, vagy másként ronthatja annak minőségét.
5. cikk
Épületek és létesítmények
(1) A hatóanyagok gyártásánál használt épületeket és létesítményeket úgy kell elhelyezni, tervezni és megépíteni, hogy megfeleljenek az ott végezni kívánt műveleteknek, és hogy megkönnyítsék a tisztítást és karbantartást, figyelembe véve, hogy az épületeket és létesítményeket milyen jellegű műveletekre, illetve a gyártás melyik fázisában használják.
A létesítményeket, illetve az anyagáramlást és a személyek mozgását úgy kell megtervezni, hogy biztosított legyen a különböző anyagok különválasztása, és hogy azok ne szennyezzék egymást.
(2) Az épületeket megfelelően karban kell tartani, javítani és tisztítani kell.
(3) Erősen szenzibilizáló hatóanyagokat elkülönített gyártási területeken kell gyártani.
Gyártási műveletek végzésénél a gyártónak értékelnie kell az elkülönített gyártási területek szükségességét olyan hatóanyagok esetében, melyek erősségükből, illetve fertőző vagy mérgező voltukból adódóan veszélyt jelenthetnek az emberi egészségre. Az értékelésnek vizsgálnia kell az ezen hatóanyagok által az emberi egészségre gyakorolt kockázatot, figyelembe véve azok erősségét, toxicitását, fertőzőképességét és a meglévő kockázatcsökkentő eljárásokat. Az értékelést írásban kell rögzíteni.
Ha az értékelés kockázatot jelez az emberi egészségre, a hatóanyagot elkülönített gyártási területeken kell gyártani.
6. cikk
Berendezések
(1) A hatóanyagok gyártásánál használt berendezést a szándékolt használatának, tisztításának, karbantartásának és adott esetben fertőtlenítésének megfelelően kell tervezni, méretezni és elhelyezni.
A berendezéseket úgy kell kialakítani és működtetni, hogy azon felületek, melyek a nyersanyagokkal, a hatóanyag kiindulási anyagaival, hatóanyag-intermedierekkel vagy hatóanyagokkal kerülnek érintkezésbe, ne változtassák meg a nyersanyagok, a hatóanyag kiindulási anyagai, a hatóanyag-intermedierek, illetve a hatóanyagok minőségét olyan mértékben, hogy azok ne feleljenek meg a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított követelményeknek.
(2) A gyártónak írásbeli eljárásokat kell kidolgoznia a berendezés tisztítására és a berendezés gyártási folyamatban történő használatra való alkalmasságának a tisztítást követően elvégzendő ellenőrzésére vonatkozóan.
(3) A hatóanyag minőségének biztosítása szempontjából kritikus ellenőrző-, súlymérő-, egyéb mérő-, felügyelő- és vizsgálóberendezéseket írásbeli eljárások szerint és meghatározott időközönként kalibrálni kell.
7. cikk
Dokumentáció és nyilvántartás
(1) A gyártó köteles létrehozni és fenntartani egy dokumentumkezelő rendszert és a gyártási folyamatot lefedő írásbeli eljárásokat.
Minden, a gyártási folyamattal kapcsolatos dokumentumot az írásbeli eljárásoknak megfelelően kell elkészíteni, felülvizsgálni, jóváhagyni és terjeszteni.
A gyártó feljegyzéseket vezet legalább a következő, a gyártási folyamattal kapcsolatos elemekről:
1.
a berendezések tisztítása és használata;
2.
a nyersanyagok, a hatóanyag kiindulási anyagai és a hatóanyag-intermedierek eredete;
3.
a nyersanyagokkal, a hatóanyag kiindulási anyagaival és a hatóanyag-intermedierekkel kapcsolatos ellenőrzések;
4.
a nyersanyagok, a hatóanyag kiindulási anyagai és a hatóanyag-intermedierek felhasználása;
5.
a hatóanyagok és a csomagolóanyagok címkézése;
6.
gyártási előirat;
7.
a tételek gyártása és ellenőrzése;
8.
laboratóriumi ellenőrzések.
A gyártási folyamattal kapcsolatos dokumentumok kiadását, felülvizsgálatát, cseréjét és visszavonását ellenőrizni kell, és feljegyzéseket kell vezetni ezek felülvizsgálatáról, cseréjéről és visszavonásáról.
(2) Minden, a gyártási folyamat során a minőséggel kapcsolatban végzett tevékenységről a végrehajtással egy időben feljegyzést kell készíteni. A 7. cikk (1) bekezdésében említett írásbeli eljárásoktól való bármilyen eltérést fel kell jegyezni és meg kell indokolni. Minden eltérést, amely a hatóanyag minőségét befolyásolja, vagy megakadályozza, hogy a hatóanyag megfeleljen a 12. cikk (1) bekezdésében említett követelményeknek, ki kell vizsgálni, és a vizsgálatot, valamint annak eredményeit dokumentálni kell.
(3) A gyártási és ellenőrzési műveletek elvégzése után a gyártó minden, a gyártással és ellenőrzésekkel kapcsolatos feljegyzést megőriz a tétel lejárati ideje után legalább még egy évig. Olyan hatóanyag esetében, amelyre újratesztelési időpont van meghatározva, a gyártó a teljes tétel forgalomba hozatala után legalább három évig köteles megőrizni a feljegyzéseket.
8. cikk
Anyaggazdálkodás
(1) A gyártónak írásbeli eljárásokkal kell rendelkeznie a bejövő anyagok minőségének biztosítására, lefedve a következő területeket:
1.
átvétel;
2.
azonosság megállapítása;
3.
zárlat;
4.
raktározás;
5.
mozgatás;
6.
mintavétel;
7.
vizsgálatok;
8.
jóváhagyás;
9.
visszautasítás.
(2) A gyártónak rendelkeznie kell a kritikus anyagok szállítóinak értékelésére szolgáló rendszerrel.
9. cikk
Gyártás és folyamat közbeni ellenőrzés
(1) A gyártási műveleteket ellenőrizni kell annak érdekében, hogy a gyártási folyamatot felügyeljék és szabályozzák, vagy ellenőrizzék, hogy a hatóanyag megfelel-e a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított minőségi és tisztasági követelményeknek. A 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított minőségi követelményeknek való megfelelés szempontjából kritikus gyártási műveletek végzését képzett személyzetnek kell szemmel tartania vagy ezzel egyenértékű ellenőrzésnek kell alávetni.
(2) A nyersanyagok és hatóanyag kiindulási anyagok tömegének vagy egyéb jellemzőjének mérését pontosan kell elvégezni, és úgy, hogy a mérés ne befolyásolja ezeknek a felhasználásra való alkalmasságát.
(3) A gyártási műveleteket, beleértve a hatóanyag-intermedierek vagy hatóanyagok tisztítása után végzett műveleteket is, olyan módon kell elvégezni, amely megvédi a nyersanyagokat, a hatóanyag kiindulási anyagait, a hatóanyag-intermediereket és a hatóanyagokat a más anyagokkal való szennyeződéstől.
10. cikk
Csomagolás és címkézés
(1) A tárolóeszközöknek megfelelő védelmet kell nyújtaniuk a hatóanyag minőségromlása vagy szennyeződése ellen a hatóanyag becsomagolásának pillanatától addig a pillanatig, amíg azt fel nem használják gyógyszerek gyártásához.
(2) A hatóanyagok csomagolásán használt címkék tárolását, nyomtatását és felhasználását ellenőrizni kell. A címkéknek tartalmazniuk kell a hatóanyag minőségének biztosításához szükséges információkat.
11. cikk
Forgalomba hozatal
Egy hatóanyag csak akkor hozható forgalomba, ha a minőségbiztosítási egység forgalomba bocsátotta azt.
12. cikk
Laboratóriumi ellenőrzések
(1) A gyártó követelményeket állít fel az általa gyártott hatóanyagok, valamint a gyártás során felhasznált nyersanyagok, hatóanyag kiindulási anyagok és hatóanyag-intermedierek minőségére és tisztaságára vonatkozóan.
(2) Az (1) bekezdésben említett követelményeknek való megfelelést laboratóriumi vizsgálatokkal kell ellenőrizni.
A gyártónak minden hatóanyagtételre vonatkozóan vizsgálati jegyzőkönyvet kell kiállítania a következő hatóságok, illetve felek kérésére:
a)
egy tagállam illetékes hatóságai;
b)
olyan hatóanyaggyártók, akiknek a hatóanyagot további feldolgozás, csomagolás, újracsomagolás, címkézés vagy újracímkézés céljára közvetve vagy közvetlenül szállították;
c)
hatóanyagok forgalmazói és közvetítői;
d)
olyan gyógyszergyártók, akiknek a hatóanyagot közvetve vagy közvetlenül szállították.
(3) A gyártó a hatóanyag stabilitását stabilitási vizsgálatokkal ellenőrzi. A lejárati időt vagy újratesztelési időpontot a stabilitási vizsgálatokból nyert adatok kiértékelése alapján kell megállapítani. A hatóanyag megfelelően azonosított mintáit a hatóanyag eltarthatósági időtartamának alapján kidolgozott mintavételi tervnek megfelelően meg kell őrizni.
13. cikk
Validálás
A gyártó kidolgoz és végrehajt egy validálási politikát azon folyamatokra és eljárásokra, melyek kritikusak abból a szempontból, hogy a hatóanyag megfeleljen a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított minőségi és tisztasági követelményeknek.
14. cikk
Változás-ellenőrzés
(1) Mielőtt a gyártó olyan változtatásokat vezet be a gyártási folyamatban, amelyek befolyásolhatják az aktív hatóanyag előállítását és ellenőrzését, értékeli e változtatások lehetséges hatását a hatóanyag minőségére.
(2) Tilos bevezetni olyan változtatásokat a gyártási folyamatba, amelyek hátrányosan befolyásolják a hatóanyag minőségét.
(3) A hatóanyag gyártója késedelem nélkül értesíti azokat a gyógyszergyártókat, akiknek a hatóanyagot szállítja, a gyártási folyamat minden olyan megváltoztatásáról, amely befolyásolhatja a hatóanyag minőségét.
15. cikk
Visszautasítás és visszaküldés
(1) A hatóanyagok vagy hatóanyag-intermedierek azon tételeit, melyek nem felelnek meg a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított követelményeknek, vissza kell utasítani, mint ilyet meg kell jelölni és zárlat alá kell helyezni.
(2) A gyártónak, aki egy hatóanyag visszautasított, a követelményeknek meg nem felelő tételeit újrafeldolgozza, átalakítja, vagy a gyártás során való újrahasznosítás céljából azokból nyersanyagokat vagy oldószereket von ki, a 7. cikk (1) bekezdése szerint felállított eljárásokat kell követnie és megfelelő ellenőrzéseket kell végeznie, hogy biztosítsa a következőket:
a)
az újrafeldolgozott vagy átalakított hatóanyag megfelel a 12. cikk (1) bekezdése szerint felállított minőségi követelményeknek;
b)
a kivont nyersanyagok és oldószerek alkalmasak a gyártási folyamatban való kívánt felhasználásra.
(3) A visszaküldött hatóanyagokat mint ilyeneket azonosítani kell és zárlat alá kell helyezni.
16. cikk
Panaszok és termékvisszahívások
(1) A gyártó feljegyez és kivizsgál minden minőséggel kapcsolatos panaszt.
(2) A gyártónak eljárásokat kell kidolgoznia a hatóanyagoknak a piacról való visszahívására.
(3) Ha a visszahívott hatóanyag komoly közegészségügyi veszélyt jelent, a gyártó késedelem nélkül értesíti az illetékes hatóságokat.
17. cikk
Szerződéses gyártás
(1) Bármely, a hatóanyag gyártójának megbízásából egy másik fél (a továbbiakban: szerződéses gyártó) által végzett gyártási vagy ahhoz kapcsolódó műveletről írásbeli szerződést kell kötni.
A szerződés világosan meghatározza a szerződéses gyártó felelősségét a helyes gyártási gyakorlatra vonatkozóan.
(2) A hatóanyag gyártója ellenőrzi, hogy a szerződéses gyártó által végzett műveletek megfelelnek a helyes gyártási gyakorlatnak.
(3) Egy szerződéses gyártóra bízott gyártási vagy ahhoz kapcsolódó művelet nem adható tovább harmadik félnek mint alvállalkozónak a hatóanyag gyártójának írásbeli hozzájárulása nélkül.
18. cikk
Újracsomagolás
Ha a hatóanyagot egy gyártó olyan tárolóeszközbe csomagolja újra, amely az eredeti tárolóeszköztől térfogatában, az anyagában vagy átlátszóságában különbözik, stabilitási vizsgálatokat kell végeznie a hatóanyagon, és ezen vizsgálat alapján kell megállapítania a lejárati időt vagy újratesztelési időpontot.
19. cikk
Hatálybalépés
Ez a rendelet az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő huszadik napon lép hatályba.
Ezt a rendeletet 2015. május 25-től kell alkalmazni.
Ez a rendelet teljes egészében kötelező és közvetlenül alkalmazandó valamennyi tagállamban.
Kelt Brüsszelben, 2014. május 28-án.