NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) št. 1252/2014
z dne 28. maja 2014
o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta v zvezi z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine zdravil za uporabo v humani medicini
(Besedilo velja za EGP)
EVROPSKA KOMISIJA JE -
ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,
ob upoštevanju Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (1) in zlasti tretjega odstavka člena 47 Direktive,
ob upoštevanju naslednjega:
(1)
Vse zdravilne učinkovine, ki so proizvedene v Uniji, tudi zdravilne učinkovine, namenjene za izvoz, bi morale biti proizvedene v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine, ki so trenutno določene v tehničnih smernicah o proizvodnji zdravilnih učinkovin, ki jih je objavila Komisija. Načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine je treba določiti v pravno zavezujočem aktu.
(2)
Da bi spodbudili uporabo usklajenih standardov na globalni ravni, bi bilo treba načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine določiti v skladu s smernicami za zdravilne učinkovine, ki jih je določila Mednarodna konferenca o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil za uporabo v humani medicini.
(3)
Načela in smernice dobre proizvodne prakse bi bilo treba opredeliti v zvezi z vsemi vprašanji, dejavnostmi in postopki, ki so ključni za določitev kakovosti zdravilnih učinkovin, kot so upravljanje kakovosti, osebje, prostori in oprema, dokumentacija, upravljanje materialov, proizvodnja, kontrola kakovosti med proizvodnjo, pakiranje, označevanje, laboratorijski nadzor, vračila, pritožbe in odpoklici, pogodbeno delo in prepakiranje. Da bi zagotovili skladnost s temi načeli in smernicami, bi bilo treba od proizvajalcev zdravilnih učinkovin zahtevati, da vzpostavijo in izvajajo učinkovit sistem za upravljanje kakovosti teh snovi.
(4)
Osebje, ki dela v nehigienskih razmerah, nosi neprimerna oblačila ali morebiti onesnažuje proizvodno območje, lahko ogrozi kakovost zdravilne učinkovine. To bi bilo treba preprečiti z izvajanjem sanitarnih in zdravstvenih navad, ki so primerne za izvajane proizvodne dejavnosti. Te prakse bi bilo treba določiti v sistemu upravljanja kakovosti, ki ga določi proizvajalec zdravilne učinkovine.
(5)
Da bi zagotovili ustrezno kakovost zdravilne učinkovine, je treba čim bolj zmanjšati morebitno onesnaženost in navzkrižno kontaminacijo, tako da se zahteva uporaba objektov, proizvodnih postopkov in zabojnikov, izdelanih za ta namen, ter ustrezen nadzor kontaminacije.
(6)
Zlasti pomembno je, da ne pride do navzkrižne kontaminacije pri pripravi zdravilnih učinkovin, škodljivih za človekovo zdravje. Onesnaženje drugih izdelkov z zdravilnimi učinkovinami, ki povzročajo preobčutljivost, lahko pomeni resno tveganje za javno zdravje, saj izpostavljenost tem snovem zelo pogosto vodi v razvoj preobčutljivosti in alergijskih reakcij. Zato bi morala proizvodnja teh zdravilnih učinkovin potekati zgolj v ločenih proizvodnih območjih. Uporaba ločenih proizvodnih območij je lahko potrebna tudi pri proizvodnji zdravilnih učinkovin, ki so lahko škodljive za zdravje ljudi zaradi njihove potentnosti ali kužne oz. strupene narave. Proizvajalec bi moral za te snovi opraviti oceno tveganja za zdravje ljudi in oceno potrebe po ločenih proizvodnih območjih.
(7)
Da bi olajšal spremljanje, prepoznavanje in reševanje morebitnih težav glede kakovosti ter preveril skladnost z dobro proizvodno prakso, bi moral proizvajalec voditi podrobno evidenco o vseh izvedenih postopkih, ki se nanašajo na proizvodnjo zdravilnih učinkovin, vključno z odstopanji od teh postopkov.
(8)
Da bi zagotovili, da zdravila dosegajo ustrezne standarde kakovosti, varnosti in učinkovitosti, ter zaščitili javno zdravje, bi morali proizvajalci zdravilnih učinkovin nemudoma obvestiti proizvajalce zdravil, ki uporabljajo zdravilno učinkovino, o kakršnih koli spremembah, ki bi lahko vplivale na kakovost zdravilne učinkovine.
(9)
Treba je vzpostaviti ustrezne postopke za evidentiranje in preiskovanje pritožb glede kakovosti ter izvesti odpoklic izdelka, da bi se hitro odzvali na težave s kakovostjo in umaknili s trga zdravilne učinkovine, ki ne izpolnjujejo standardov kakovosti ali resno ogrožajo javno zdravje.
(10)
Kadar proizvajalec zdravilne učinkovine kateri koli del proizvodnje zaupa drugi osebi, je treba v pisni obliki jasno določiti odgovornosti te druge osebe, kar zadeva skladnost z dobro proizvodno prakso in ukrepi za kakovost.
(11)
Upoštevanje dobrih proizvodnih praks v postopku prepakiranja in ponovnega etiketiranja je potrebno, da se prepreči napačno označevanje ali onesnaženje zdravilnih učinkovin v postopku -
SPREJELA NASLEDNJO UREDBO:
Člen 1
Področje uporabe
Ta uredba določa načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine za zdravila za uporabo v humani medicini, vključno z zdravilnimi učinkovinami, namenjenimi za izvoz.
Člen 2
Opredelitve pojmov
V tej uredbi se uporabljajo naslednje opredelitve pojmov:
1.
„proizvodnja“ pomeni popolno ali delno dejavnost prejema materialov, izdelave, pakiranja, prepakiranja, označevanja, ponovnega označevanja, nadzora kakovosti ali dajanja zdravilnih učinkovin v promet, in s tem povezane kontrole;
2.
„vhodni material zdravilne učinkovine“ pomeni katero koli snov, iz katere se proizvaja ali ekstrahira zdravilna učinkovina;
3.
„intermediat zdravilne učinkovine“ pomeni snov, ki se pridobiva pri proizvodnji zdravilne učinkovine in je namenjena za nadaljnjo predelavo;
4.
„surovina“ pomeni katero koli snov, reagent ali topilo, ki je namenjeno uporabi v proizvodnji zdravilne učinkovine in iz katerega zdravilna učinkovina ni neposredno proizvedena ali ekstrahirana.
Člen 3
Upravljanje kakovosti
1. Proizvajalci zdravilnih učinkovin (v nadaljnjem besedilu: proizvajalec) vzpostavijo, dokumentirajo in izvajajo učinkovit sistem za upravljanje kakovosti teh snovi v proizvodnih dejavnostih, ki jih izvajajo (v nadaljnjem besedilu: proizvodni postopek). Sistem zagotavlja aktivno udeležbo vodstvenega osebja in osebja, ki dela v proizvodnji.
Sistem zagotavlja, da zdravilne učinkovine izpolnjujejo specifikacije za njihovo kakovost in čistost, določene v skladu s členom 12(1).
Sistem vključuje ukrepe za obvladovanje tveganja na področju kakovosti.
2. Proizvajalec imenuje enoto za kakovost, ki je neodvisna od proizvodne enote in je odgovorna za zagotavljanje in nadzor kakovosti.
3. Proizvajalec izvaja redne notranje revizije in sprejema nadaljnje ukrepe v zvezi z ugotovitvami.
Člen 4
Osebje
1. Proizvajalec zagotovi ustrezno število osebja, ki ima potrebne kvalifikacije, pridobljene preko izobraževanja, usposabljanja ali izkušenj na področju izvajanja in nadzora proizvodnje zdravilnih učinkovin.
2. Osebje skrbi za dobre sanitarne in higienske razmere na območju proizvodnje. Člani osebja ne dostopajo do proizvodnega območja, če:
(a)
trpijo zaradi nalezljivih bolezni ali imajo odprte rane ali druge dermatološke težave na izpostavljeni površini telesa, ki bi lahko negativno vplivale na kakovost in čistost zdravilne učinkovine;
(b)
nosijo oblačila, ki so vidno umazana ali ne ščitijo zdravilne učinkovine pred možnim onesnaženjem s strani osebja ali ne varujejo osebja pred izpostavljenostjo zdravilni učinkovini, ki bi lahko bila škodljiva za zdravje ljudi;
(c)
v trenutku vstopa na območje proizvodnje opravljajo dejavnosti, ki bi lahko onesnažile ali kako drugače ogrozile kakovost zdravilne učinkovine.
Člen 5
Zgradbe in objekti
1. Zgradbe in objekti, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravilnih učinkovin, so locirani, zasnovani in zgrajeni tako, da ustrezajo predvidenim postopkom in olajšajo čiščenje in vzdrževanje, ob upoštevanju vrste in stopnje proizvodnje, za katero se te zgradbe in objekti uporabljajo.
Objekti in pretok materiala ter osebja v objektih so zasnovani tako, da se različne snovi in materiali hranijo ločeno in ne onesnažujejo drug drugega.
2. Zgradbe se ustrezno vzdržujejo, popravljajo in ohranjajo v čistem stanju.
3. Zdravilne učinkovine, ki povzročajo preobčutljivost, se proizvajajo v ločenih proizvodnih območjih.
Pri izvajanju proizvodnih dejavnosti proizvajalec oceni potrebo po ločenih proizvodnih območjih za druge zdravilne učinkovine, ki so lahko škodljive za zdravje ljudi zaradi njihove potentnosti, toksičnosti ali infektivnosti. Pri oceni se ovrednoti tveganje za zdravje ljudi, ki ga predstavljajo navedene zdravilne učinkovine, ob upoštevanju potentnosti, toksičnosti in infektivnosti zdravilne učinkovine ter obstoječih postopkov za zmanjševanje tveganja. Ocena se dokumentira v pisni obliki.
Kadar ocena pokaže tveganje za zdravje ljudi, se zdravilna učinkovina proizvaja v ločenih proizvodnih območjih.
Člen 6
Oprema
1. Oprema, ki se uporablja pri proizvodnji zdravilnih učinkovin, je ustrezno oblikovana, velika in locirana za predvideno uporabo, čiščenje, vzdrževanje in, kjer je primerno, higienizacijo.
Oprema je sestavljena in upravljana tako, da površine, ki pridejo v stik s surovinami, vhodnimi materiali zdravilne učinkovine, intermediati zdravilne učinkovine ali zdravilnimi učinkovinami, ne spremenijo kakovosti surovin, vhodnih materialov zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilnih učinkovin do te mere, da ne bi bili več v skladu s specifikacijami, določenimi v skladu s členom 12(1).
2. Proizvajalec vzpostavi pisne postopke za čiščenje opreme in naknadno preverjanje njene primernosti za uporabo v proizvodnem postopku.
3. Nadzor, tehtanje, merjenje, spremljanje in preskusna oprema, ki je bistvenega pomena za zagotavljanje kakovosti zdravilne učinkovine, se prilagodijo v skladu s pisnimi postopki in vzpostavljenim razporedom.
Člen 7
Dokumentacija in evidence
1. Proizvajalec vzpostavi in vzdržuje sistem dokumentiranja in pisne postopke, ki zajemajo proizvodni postopek.
Vsi dokumenti v zvezi s proizvodnim postopkom se pripravijo, pregledajo, odobrijo in razširjajo skladno s pisnimi postopki.
Proizvajalec hrani evidence za vsaj naslednje elemente v zvezi s proizvodnim postopkom:
1.
čiščenje in uporaba opreme;
2.
poreklo surovin, vhodnih snovi zdravilnih učinkovin in intermediatov zdravilnih učinkovin;
3.
kontrole v zvezi s surovinami, vhodnimi snovmi zdravilnih učinkovin in intermediati zdravilnih učinkovin;
4.
uporaba surovin, vhodnih snovi zdravilnih učinkovin in intermediatov zdravilnih učinkovin;
5.
označevanje zdravilnih učinkovin in embalažnega materiala;
6.
glavna navodila za proizvodnjo;
7.
proizvodne serije in kontrola serij;
8.
laboratorijski nadzor.
Izdajanje, pregledovanje, zamenjevanje in odstranjevanje dokumentov, ki se nanašajo na proizvodni postopek, se kontrolirajo, podatki o njihovem pregledu, zamenjavi in odstranitvi pa se hranijo.
2. Vse s kakovostjo povezane dejavnosti, ki se izvajajo med proizvodnim postopkom, se evidentirajo takrat, ko se izvedejo. Kakršno koli odstopanje od pisnih postopkov iz člena 7(1) se dokumentira in pojasni. Odstopanja, ki vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine ali zaradi katerih zdravilna učinkovina ne izpolnjuje zahtev iz člena 12(1), se preučijo, preiskava in njeni zaključki pa se dokumentirajo.
3. Po opravljenih dejavnostih proizvodnje in nadzora proizvajalec hrani vse evidence o proizvodnji in nadzoru vsaj eno leto od datuma izteka roka uporabnosti serije. Za zdravilne učinkovine z datumi ponovnega preskušanja proizvajalec hrani evidenco vsaj tri leta potem, ko je bila popolna serija dana v promet.
Člen 8
Upravljanje z materiali
1. Proizvajalec ima vzpostavljene pisne postopke za zagotavljanje kakovosti vhodnih snovi, ki zajemajo naslednje elemente:
1.
prejem;
2.
identificiranje;
3.
karanteno;
4.
shranjevanje;
5.
ravnanje;
6.
vzorčenje;
7.
preskušanje;
8.
odobritev;
9.
zavrnitev.
2. Proizvajalec ima vzpostavljen sistem za ocenjevanje dobaviteljev kritičnih surovin.
Člen 9
Nadzor proizvodnje in postopka
1. Proizvodne dejavnosti se kontrolirajo, da se spremlja in prilagaja proizvodni postopek ali da se preveri, ali zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam o kakovosti in čistosti v skladu s členom 12(1). Proizvodne dejavnosti, ki so ključnega pomena za zagotovitev, da zdravilna učinkovina izpolnjuje specifikacije o kakovosti iz člena 12(1), se izvajajo pod vizualnim nadzorom kvalificiranega osebja ali podobnim ustreznim nadzorom.
2. Tehtanje in merjenje surovin in vhodnih snovi zdravilnih učinkovin sta natančna in se izvajata na način, ki ne vpliva na njihovo primernost za uporabo.
3. Proizvodne dejavnosti, vključno s kakršno koli dejavnostjo, ki sledi čiščenju intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilne učinkovine, se izvajajo tako, da se prepreči onesnaženje surovin, vhodnih snovi zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine in zdravilne učinkovine z drugimi materiali.
Člen 10
Pakiranje in označevanje
1. Zabojniki zagotavljajo ustrezno zaščito pred kvarjenjem ali onesnaženjem zdravilne učinkovine od trenutka, ko se zdravilna učinkovina zapakira, do trenutka, ko se uporabi pri proizvodnji zdravil.
2. Skladiščenje, tiskanje in uporaba oznak na embalaži zdravilnih učinkovin se nadzirajo. Oznake vsebujejo informacije, ki so potrebne za zagotovitev kakovosti zdravilne učinkovine.
Člen 11
Dajanje v promet
Zdravilna učinkovina se da v promet šele po tem, ko enota za kakovost odobri prodajo.
Člen 12
Laboratorijski nadzor
1. Proizvajalec določi specifikacije za kakovost in čistost zdravilne učinkovine, ki jo proizvaja, in za surovine, vhodne snovi zdravilne učinkovine in intermediate zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo v tem postopku.
2. Izvedejo se laboratorijski testi, da se preveri skladnost s specifikacijami iz odstavka 1.
Proizvajalec izda certifikate o analizi za vsako serijo zdravilne učinkovine na zahtevo:
(a)
pristojnih organov posamezne države članice;
(b)
proizvajalcev zdravilnih učinkovin, dobavljenih neposredno ali posredno z zdravilno učinkovino za namen nadaljnje obdelave, pakiranja, prepakiranja, označevanja ali ponovnega označevanja zdravilne učinkovine;
(c)
distributerjev in posrednikov zdravilnih učinkovin;
(d)
proizvajalcev zdravil, dobavljenih neposredno ali posredno z zdravilno učinkovino.
3. Proizvajalec spremlja stabilnost zdravilne učinkovine preko študij stabilnosti. Datumi izteka roka uporabnosti ali ponovnega preskušanja zdravilnih učinkovin se določijo na podlagi ocene podatkov iz študij stabilnosti. Ustrezno identificirani vzorci zdravilnih učinkovin se hranijo v skladu z načrtom vzorčenja, določenim na podlagi roka uporabnosti zdravilne učinkovine.
Člen 13
Validacija
Proizvajalec vzpostavi in izvaja politiko validiranja za tiste postopke, ki so ključnega pomena za zagotovitev, da zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam za kakovost in čistost, določenim v skladu s členom 12(1).
Člen 14
Nadziranje sprememb
1. Proizvajalec oceni morebiten vpliv vseh sprememb proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na proizvodnjo in nadzor zdravilne učinkovine, na kakovost zdravilne učinkovine, preden začne uvajati te spremembe.
2. Spremembe proizvodnega postopka, ki negativno vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine, se ne uvedejo.
3. Proizvajalec zdravilne učinkovine nemudoma obvesti proizvajalce zdravil, ki jih oskrbuje z zdravilno učinkovino, o vseh spremembah proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine.
Člen 15
Zavrnitev in vračila
1. Serije zdravilnih učinkovin in intermediati zdravilnih učinkovin, ki ne ustrezajo specifikacijam, določenim v skladu s členom 12(1), se zavrnejo, označijo kot zavrnjeni in dajo v karanteno.
2. Proizvajalec, ki obdeluje ali predeluje zavrnjene serije zdravilne učinkovine, ki niso v skladu s specifikacijami, ali predeluje surovine in topila za ponovno uporabo v proizvodnem postopku, se ravna po postopkih, določenih v skladu s členom 7(1), in izvaja ustrezne kontrole za zagotovitev, da:
(a)
ponovno obdelana ali predelana zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam kakovosti, določenim v skladu s členom 12(1);
(b)
so predelane surovine in topila primerni za predvideno uporabo v proizvodnem postopku.
3. Vrnjene zdravilne učinkovine se označijo kot take in dajo v karanteno.
Člen 16
Pritožbe in odpoklici izdelkov
1. Proizvajalec evidentira in razišče vse pritožbe, ki so povezane s kakovostjo.
2. Proizvajalec določi postopke za odpoklic zdravilnih učinkovin iz prometa.
3. Kadar odpoklicana zdravilna učinkovina predstavlja resno nevarnost za javno zdravje, proizvajalec nemudoma obvesti pristojne organe.
Člen 17
Pogodbena proizvodnja
1. Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki jo v imenu proizvajalca zdravilne učinkovine izvaja druga stranka (v nadaljnjem besedilu: pogodbeni proizvajalec), je predmet pisne pogodbe.
V pogodbi se jasno opredelijo odgovornosti pogodbenega proizvajalca v zvezi z dobro proizvodno prakso.
2. Proizvajalec zdravilne učinkovine nadzira, da so dejavnosti, ki jih izvaja pogodbeni proizvajalec, v skladu z dobro proizvodno prakso.
3. Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki je bila zaupana pogodbenemu proizvajalcu, se ne odda v podizvajanje tretji osebi brez predhodnega pisnega soglasja proizvajalca zdravilne učinkovine.
Člen 18
Ponovno pakiranje
Kadar proizvajalec prepakira zdravilno učinkovino v zabojnik, ki se razlikuje od prvotnega zabojnika po prostornini ali materialu, iz katerega je narejen, ali njegovi neprepustnosti za svetlobo, opravi študije stabilnosti zdravilne učinkovine in na podlagi teh študij določi datum izteka roka uporabnosti ali datum ponovnega preskušanja.
Člen 19
Začetek veljavnosti
Ta uredba začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.
Uporabljati se začne 25. maja 2015.
Ta uredba je v celoti zavezujoča in se neposredno uporablja v vseh državah članicah.
V Bruslju, 28. maja 2014