NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) št. 357/2014
z dne 3. februarja 2014
o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta in Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta v zvezi z razmerami, v katerih se lahko zahteva izvedba študij učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja
(Besedilo velja za EGP)
EVROPSKA KOMISIJA JE -
ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,
ob upoštevanju Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (1) in zlasti člena 22b Direktive,
ob upoštevanju Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano in veterinarsko uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila (2) in zlasti člena 10b Uredbe,
ob upoštevanju naslednjega:
(1)
Sklepi o izdaji dovoljenj za promet z zdravili bi morali temeljiti na objektivnih merilih kakovosti, varnosti in učinkovitosti zadevnega zdravila, s čimer se zagotovi, da so v prometu in v uporabi le visokokakovostna zdravila. Posledično je treba pred pridobitvijo dovoljenj za nova zdravila opraviti obsežne študije, vključno s kliničnimi preskušanji učinkovitosti.
(2)
V skladu s členom 21a(f) Direktive 2001/83/ES in členom 9(4)(cc) Uredbe (ES) št. 726/2004 je v določenih razmerah podatke, ki so na voljo ob izdaji dovoljenja, morda potrebno dopolniti z dodatnimi informacijami v zvezi z učinkovitostjo zdravil, da se obravnavajo vprašanja, ki jih ob izdaji dovoljenja ni bilo mogoče rešiti. Poleg tega v skladu s členom 22a(1)(b) Direktive 2001/83/ES in členom 10a(1)(b) Uredbe (ES) št. 726/2004 informacije, pridobljene po pridobitvi dovoljenja, lahko zahtevajo občutno spremembo prejšnjih ocen učinkovitosti in dodatne, potrdilne podatke o učinkovitosti, pri čemer dovoljenje za promet z zdravilom ostaja veljavno. V obeh primerih lahko nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila in Komisija (v nadaljnjem besedilu: pristojni organi) zahtevajo, da imetnik dovoljenja za promet opravi študijo učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja.
(3)
Z obveznostjo izvedbe študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja bi se odpravili določeni utemeljeni znanstveni pomisleki, ki bi lahko neposredno vplivali na ohranitev dovoljenja za promet. Ta obveznost se ne bi smela uporabljati za utemeljevanje prezgodaj pridobljenih dovoljenj za promet. V skladu s členom 22a(1) Direktive 2001/83/ES in členom 10a(1) Uredbe (ES) št. 726/2004 bi morala biti obveznost izvedbe takšne študije upravičena na podlagi vsakega posameznega primera, prav tako pa bi morala upoštevati lastnosti zdravila in razpoložljive podatke. Pristojnim organom in imetniku dovoljenja za promet bi morala študija zagotoviti potrebne informacije, s katerimi lahko dopolnijo prvotne dokaze ali preverijo, ali bi bilo treba dovoljenje za promet na podlagi novih podatkov, pridobljenih v študiji, ohraniti, spremeniti, začasno preklicati ali ukiniti.
(4)
Člen 22b Direktive 2001/83/ES in člen 10b Uredbe (ES) št. 726/2004 pooblaščata Komisijo za določanje razmer, v katerih bi lahko bile potrebne študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja. Zaradi preglednosti in pravne varnosti in glede na napredek znanstvenih spoznanj je primerno sestaviti seznam razmer in okoliščin, ki jih je morda treba upoštevati.
(5)
Na različnih področjih zdravljenja se kot orodje za določanje učinkovitosti zdravil v raziskovalnih ali potrditvenih študijah uporabljajo nadomestni izidi, kot so na primer biološki označevalci ali zmanjševanje tumorja v onkologiji. Za podkrepitev ocen, ki temeljijo na navedenih izidih, je lahko pomembno, da se v obdobju po pridobitvi dovoljenja zberejo dodatni podatki o učinkovitosti, da se preveri vpliv uporabe na klinični izid ali razvoj bolezni. Prav tako bi morda bilo treba preveriti, ali so splošni podatki o preživetju v obdobju po pridobitvi dovoljenja neskladni z nadomestnimi izidi ali jih potrjujejo.
(6)
Nekatera zdravila se lahko redno uporabljajo v kombinaciji z ostalimi zdravili. Čeprav se od vlagatelja vloge za dovoljenje za promet pričakuje, da v okviru kliničnih študij obravnava učinke takšnih kombinacij, pogosto ni potrebno niti primerno, da se pred pridobitvijo dovoljenja raziščejo vse možne kombinacije, ki jih na splošno pokriva dovoljenje za promet. Namesto tega lahko znanstvena ocena delno temelji na ekstrapolaciji obstoječih podatkov. V nekaterih primerih je lahko pomembno, da se po pridobitvi dovoljenja pridobijo dodatni klinični dokazi o določenih kombinacijah, če bi takšne študije lahko razjasnile negotovosti, ki še niso bile obravnavane. To zlasti velja v primerih, ko se takšne kombinacije uporabljajo ali se pričakuje, da se bodo uporabljale v vsakodnevni medicinski praksi.
(7)
V ključnih kliničnih študijah, opravljenih pred izdajo dovoljenja za promet, je včasih težko pridobiti zanesljiv vzorec vseh podpopulacij, ki zdravilo uporabljajo. To nima nujno negativnega vpliva na splošno pozitivno razmerje med koristjo in tveganjem v času pridobitve dovoljenja. Vendar je v določenih podpopulacijah, pri katerih so se pojavile negotovosti glede koristi, morda potrebno dodatno podkrepiti dokaze o učinkovitosti s ciljno usmerjenimi kliničnimi študijami v obdobju po pridobitvi dovoljenja.
(8)
V običajnih okoliščinah ni nujno dolgoročno nadalje spremljati učinkovitosti zdravil v okviru nadzora po pridobitvi dovoljenja, kar velja tudi za zdravila, odobrena za zdravljenje kroničnih bolezni. V številnih primerih učinki zdravila sčasoma oslabijo in je potrebna ponovna opredelitev zdravljenja. Vendar ni nujno, da bi to negativno vplivalo na razmerje med koristjo in tveganjem zdravila ter oceno koristnih učinkov, ki so se do takrat pokazali. Študije po pridobitvi dovoljenja bi morale biti obvezne v izjemnih primerih, ko obstaja možnost, da bi se zaradi premajhne učinkovitosti v daljšem obdobju pojavili pomisleki glede vzdrževanja pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem uporabe. To bi lahko veljalo za inovativne oblike zdravljenja, s katerimi naj bi spremenili potek bolezni.
(9)
Študije v vsakodnevni medicinski praksi bi se lahko zahtevale v izjemnih primerih, ko obstajajo jasni dokazi, da na korist zdravila, ki se je pokazala v naključnih nadzorovanih kliničnih preskusih, bistveno vplivajo stvarni pogoji uporabe, ali v primerih specifičnih znanstvenih pomislekov, ki jih je najbolje raziskati na podlagi podatkov, zbranih v vsakodnevni medicinski praksi. Poleg tega študije varovalne učinkovitosti cepiv niso vedno izvedljive. Namesto tega bi se lahko uporabile ocene učinkovitosti iz prospektivnih raziskav, opravljenih med akcijami cepljenja v obdobju po pridobitvi dovoljenja, da se pridobijo dodatne informacije o kratkoročnih in dolgoročnih varovalnih lastnostih cepiva.
(10)
Med življenjskim ciklom zdravila z dovoljenjem za promet lahko pride do bistvenih sprememb v standardnem načinu postavljanja diagnoz, zdravljenja ali preprečevanja bolezni, zaradi katerih je treba ponovno razpravljati o vzpostavljenem razmerju med koristjo in tveganjem zdravila. Sodišče Evropske unije je odločilo, da je spremenjeno soglasje znotraj medicinske skupnosti glede primernih meril za ocenjevanje terapevtske učinkovitosti zdravila lahko konkreten in objektiven dejavnik, ki je lahko podlaga za negativno oceno razmerja med koristjo in tveganjem zadevnega zdravila (3). Zato bi morda bilo treba zagotoviti nove dokaze o učinkovitosti zdravila, na podlagi katerih bi se ohranila pozitivna ocena razmerja med koristjo in tveganjem. Prav tako bi bilo morda treba razmisliti o dodatnih študijah, če so zaradi boljšega razumevanja bolezni ali farmakologije zdravila merila za določanje učinkovitosti iz časa, ko je bilo dovoljenje za promet izdano, postala vprašljiva.
(11)
Za pridobitev pomembnih podatkov je treba zagotoviti, da je študija učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja primerno zasnovana za razrešitev znanstvenih vprašanj, ki jih namerava obravnavati.
(12)
Pristojni organi lahko naložijo obveznosti za zagotavljanje ali potrjevanje učinkovitosti zdravil za uporabo v humani medicini v okviru pogojnega dovoljenja za promet in/ali dovoljenja za promet, izdanega pod izjemnimi okoliščinami, ali po izvedenem postopku napotitve v skladu s členoma 31 in 107i Direktive 2001/83/ES ali členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004. Poleg tega bodo imetniki dovoljenja za promet z zdravili za napredno zdravljenje ali z zdravili za pediatrično uporabo morda morali izvajati določene ukrepe za zagotovitev nadaljnjega spremljanja učinkovitosti. Zato bo treba izvesti študijo učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja. Potrebo po takšni študiji bi bilo treba oceniti v okviru navedenih postopkov in neodvisno od specifičnih razmer in okoliščin iz te uredbe -
SPREJELA NASLEDNJO UREDBO:
Člen 1
1. Nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila ali Komisija lahko od imetnika dovoljenja za promet zahtevajo izvedbo študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja v skladu s členom 21a(f) in členom 22a(1)(b) Direktive 2001/83/ES ter členoma 9(4)(cc) in 10a(1)(b) Uredbe (ES) št. 726/2004:
(a)
če se pojavijo pomisleki glede nekaterih vidikov učinkovitosti zdravila, ki se lahko razrešijo šele po tem, ko je bilo zdravilo dano v promet;
(b)
če razumevanje bolezni, klinična metodologija ali uporaba zdravila v stvarnih pogojih pokažejo, da bo morda potrebna korenita sprememba predhodnih ocen učinkovitosti.
2. Nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila ali Komisija odstavek 1 uporabljajo samo v naslednjih primerih:
(a)
prvotna ocena učinkovitosti temelji na nadomestnih izidih, zato je treba preveriti vpliv uporabe na klinični rezultat ali razvoj bolezni ali potrditi prvotne ocene učinkovitosti;
(b)
pri zdravilih, ki se uporabljajo v kombinaciji z ostalimi zdravili, so potrebni dodatni podatki o učinkovitosti, da se razjasnijo negotovosti, ki ob izdaji dovoljenja za promet niso bile obravnavane;
(c)
negotovosti v zvezi z učinkovitostjo zdravila v določenih podpopulacijah, ki niso bile razjasnjene pred pridobitvijo dovoljenja za promet in zahtevajo dodatne klinične dokaze;
(d)
možnost dolgoročno premajhne učinkovitosti, zaradi katere se pojavijo pomisleki glede vzdrževanja pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem zdravila;
(e)
na koristi zdravila, ki so se pokazale pri kliničnem preskušanju, bistveno vpliva uporaba zdravila v stvarnih pogojih ali pa, v primeru cepiv, študije varovalne učinkovitosti niso bile izvedljive;
(f)
sprememba standardnega načina razumevanja bolezni ali farmakologije zdravila, ki zahteva dodatne dokaze o učinkovitosti zdravila;
(g)
novi konkretni in objektivni znanstveni dejavniki, na podlagi katerih bi se lahko sklepalo, da je morda potrebna korenita sprememba predhodnih ocen učinkovitosti.
3. Primeri iz odstavkov 1 in 2 ne posegajo v obveznost imetnika dovoljenja za promet, da izvede študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja v naslednjih primerih:
(a)
pogojno dovoljenje za promet v skladu s členom 14(7) Uredbe (ES) št. 726/2004;
(b)
dovoljenje za promet v izjemnih okoliščinah in ob upoštevanju določenih pogojev v skladu s členom 14(8) Uredbe (ES) št. 726/2004 ali členom 22 Direktive 2001/83/ES;
(c)
dovoljenje za promet z zdravili za napredno zdravljenje v skladu s členom 14 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta (4);
(d)
pediatrična uporaba zdravila v skladu s členom 34(2) Uredbe (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta (5);
(e)
postopek napotitve v skladu s členom 31 ali 107i Direktive 2001/83/ES ali členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004.
Člen 2
Ta uredba začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.
Ta uredba je v celoti zavezujoča in se neposredno uporablja v vseh državah članicah.
V Bruslju, 3. februarja 2014