NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
KOMISIJAS DELEĢĒTĀ REGULA (ES) Nr. 357/2014
(2014. gada 3. februāris),
ar ko papildina Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK un Eiropas Parlamenta un Padomes Regulu (EK) Nr. 726/2004 attiecībā uz situācijām, kurās var pieprasīt veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumus
(Dokuments attiecas uz EEZ)
EIROPAS KOMISIJA,
ņemot vērā Līgumu par Eiropas Savienības darbību,
ņemot vērā Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (1), un jo īpaši tās 22.b pantu,
ņemot vērā Eiropas Parlamenta un Padomes 2004. gada 31. marta Regulu (EK) Nr. 726/2004, ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu reģistrēšanas un uzraudzības Kopienas procedūras un izveido Eiropas Zāļu aģentūru (2), un jo īpaši tās 10.b pantu,
tā kā:
(1)
Lēmumi par atļaujas piešķiršanu zālēm būtu jāpieņem, pamatojoties uz attiecīgo zāļu kvalitātes, drošuma un iedarbīguma objektīviem kritērijiem, lai nodrošinātu, ka tirgū tiek laistas un pacientiem tiek ievadītas tikai augstas kvalitātes zāles. Tādēļ pirms atļaujas piešķiršanas ir jāveic plaši jauno zāļu pētījumi, tostarp to klīniskā iedarbīguma izmēģinājumi.
(2)
Saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 21.a panta f) punktu un Regulas (EK) Nr. 726/2004 9. panta 4. punkta cc) apakšpunktu īpašās situācijās var būt nepieciešams atļaujas piešķiršanas brīdī pieejamos datus papildināt ar papildu informāciju par zāļu iedarbīgumu, lai risinātu jautājumus, kurus nevarēja atrisināt pirms tirdzniecības atļaujas piešķiršanas. Turklāt saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 22.a panta 1. punkta b) apakšpunktu un Regulas (EK) Nr. 726/2004 10.a panta 1. punkta b) apakšpunktu, saņemot pēcreģistrācijas informāciju, var būt vajadzīga būtiska iepriekšējo iedarbīguma novērtējumu pārskatīšana un papildu apstiprinoša informācija par iedarbīgumu, vienlaikus saglabājot tirdzniecības atļauju. Abos gadījumos valstu kompetentās iestādes, Eiropas Zāļu aģentūra un Komisija (turpmāk “kompetentās iestādes”) var uzlikt pienākumu tirdzniecības atļaujas turētājam veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumu.
(3)
Pienākums veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumu varētu atrisināt dažas pamatotas zinātniskas bažas, kas varētu tieši ietekmēt to, vai tiek saglabāta tirdzniecības atļauja. To nedrīkstētu izmantot kā pamatojumu priekšlaicīgai tirdzniecības atļaujas piešķiršanai. Saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 22.a panta 1. punktu un Regulas (EK) Nr. 726/2004 10.a panta 1. punktu pienākums veikt šādu pētījumu būtu jāpamato katrā gadījumā atsevišķi, ņemot vērā zāļu īpašības un pieejamos datus. Pētījumā būtu jāsniedz kompetentajām iestādēm un tirdzniecības atļaujas turētājam nepieciešamā informācija, lai papildinātu sākotnējos pierādījumus vai lai pārbaudītu, vai tirdzniecības atļauja būtu jāsaglabā tāda, kā tā piešķirta, tā būtu jāgroza, jāaptur vai jāatsauc, ņemot vērā jaunākos datus, kas izriet no pētījuma.
(4)
Ar Direktīvas 2001/83/EK 22.b pantu un Regulas (EK) Nr. 726/2004 10.b pantu Komisija ir pilnvarota noteikt situācijas, kurās var pieprasīt veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumus. Pārredzamības un juridiskās noteiktības labad un ņemot vērā jaunākās zinātniskās atziņas, ir lietderīgi izveidot sarakstu ar konkrētām situācijām un apstākļiem, kurus varētu ņemt vērā.
(5)
Dažādās medicīnas nozarēs aizvietotāju (piemēram, biomarķieri vai audzēju sarukšana onkoloģijā) rezultāti ir izmantoti kā līdzeklis, lai noteiktu zāļu iedarbīgumu ievirzes vai apstiprinājuma klīniskajos pētījumos. Lai pamatotu novērtējumu, kas balstīts uz šiem aizvietotāju rezultātiem, iespējams, ir svarīgi pēcreģistrācijas posmā iegūt papildu datus par iedarbīgumu ar mērķi pārbaudīt intervences ietekmi uz klīniskajiem rezultātiem vai slimības gaitu. Var būt nepieciešams arī pārbaudīt, vai vispārējie izdzīvošanas rādītāji pēcreģistrācijas posmā ir pretrunā aizvietotāju rezultātiem vai tos apstiprina.
(6)
Dažas zāles var regulāri lietot kopā ar citām zālēm. Lai gan tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējam klīniskajos pētījumos būtu jāpievēršas šādu kombināciju ietekmei, bieži vien pirms atļaujas piešķiršanas netiek prasīts un nav lietderīgi izpētīt pilnīgi visas iespējamās kombinācijas, uz ko attiecas vispārējā tirdzniecības atļauja. Tā vietā zinātnisko novērtējumu var daļēji pamatot, ekstrapolējot esošos datus. Dažos gadījumos var būt svarīgi pēcreģistrācijas posmā iegūt papildu klīniskos pierādījumus par dažām īpašām kombinācijām, ja šādi pētījumi varētu kliedēt neskaidrības, kas vēl nav precizētas. Tas ir jo īpaši svarīgi tad, ja šādas kombinācijas tiek izmantotas vai paredzētas izmantošanai medicīnas ikdienas praksē.
(7)
Galvenajos klīniskajos pētījumos, kas veikti pirms tirdzniecības atļaujas piešķiršanas, var būt sarežģīti nodrošināt to, ka tiek stabili pārstāvētas visas dažādās apakšgrupas, kurām zāles tiek ievadītas. Tas ne vienmēr izslēdz vispārēji pozitīvu ieguvumu un riska samēru atļaujas piešķiršanas laikā. Tomēr dažām īpašām apakšgrupām, kurās attiecībā uz ieguvumiem ir radušās neskaidrības, iespējams, ir vajadzīgs papildu pamatojums pierādījumiem par iedarbīgumu, veicot īpaši paredzētus klīniskos pētījumus pēcreģistrācijas posmā.
(8)
Normālos apstākļos nav obligātas prasības veikt zāļu iedarbīguma ilgtermiņa apsekošanu pēcreģistrācijas uzraudzības ietvaros, pat attiecībā uz zālēm, kas atļautas lietošanai hroniskām slimībām. Daudzos gadījumos zāļu iedarbībai ir tendence mazināties laika gaitā, un tādēļ nepieciešama terapijas pārskatīšana. Tomēr tas ne vienmēr negatīvi ietekmē ieguvumu un riska samēru un izvērtējumu par labvēlīgo ietekmi līdz attiecīgajam brīdim. Izņēmuma gadījumos pēcreģistrācijas pētījumi būtu jāparedz tad, ja iedarbīguma iespējamais trūkums ilgtermiņā varētu radīt bažas attiecībā uz intervences ieguvumu un riska pozitīvā samēra saglabāšanu. Tas varētu attiekties uz inovatīvām terapijām, kurās intervencei būtu jānodrošina izmaiņas slimības gaitā.
(9)
Ārkārtas situācijās pētījumus medicīnas ikdienas praksē varētu pieprasīt, ja ir skaidri pierādījumi tam, ka nejaušinātos kontrolētos klīniskajos pētījumos pierādīto zāļu ieguvumu būtiski ietekmē reālie lietošanas apstākļi, vai ja konkrētas zinātniski pamatotas problēmas vislabāk var izpētīt, izmantojot datus, kas iegūti medicīnas ikdienas praksē. Turklāt vakcīnu aizsardzības iedarbīguma pētījumus ne vienmēr ir iespējams veikt. Arī efektivitātes aplēses, kas iegūtas perspektīvas pētījumos, kuri veikti vakcinācijas kampaņu laikā pēc atļaujas piešķiršanas, varētu izmantot, lai iegūtu turpmāku informāciju par vakcīnas spēju nodrošināt aizsardzību īstermiņā vai ilgtermiņā.
(10)
Atļauto zāļu aprites laikā var notikt būtiskas izmaiņas aprūpes standartos attiecībā uz slimības diagnostiku, ārstēšanu vai profilaksi, tādējādi radot nepieciešamību atsākt diskusijas par zāļu noteikto ieguvumu un riska samēru. Eiropas Savienības Tiesa ir nolēmusi, ka izmaiņas medicīnas darbinieku vienprātībā par atbilstošiem zāļu terapeitiskās iedarbības novērtēšanas kritērijiem var būt konkrēti un objektīvi faktori, kas var pamatot secinājumu par attiecīgo zāļu ieguvumu un riska negatīvu novērtējumu (3). Lai saglabātu ieguvumu un riska pozitīvu novērtējumu, var būt nepieciešams sniegt jaunus pierādījumus par zāļu iedarbīgumu. Tāpat var paredzēt papildu pētījumus, ja padziļināta izpratne par slimību vai zāļu farmakoloģiju liek apšaubīt kritērijus, kuri izmantoti, lai noteiktu zāļu iedarbīgumu tirdzniecības atļaujas piešķiršanas laikā.
(11)
Lai saņemtu jēgpilnus datus, ir nepieciešams nodrošināt, ka pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījuma koncepcija ir piemērota, lai gūtu atbildi uz zinātniskiem jautājumiem, ko tajā paredzēts risināt.
(12)
Kompetentās iestādes var noteikt pienākumus nodrošināt vai apliecināt cilvēkiem paredzēto zāļu iedarbīgumu saistībā ar tirdzniecības atļauju ar nosacījumiem un/vai tirdzniecības atļauju, kas piešķirta, ņemot vērā ārkārtas apstākļus, vai ar lietas izskatīšanas procedūru, kas sākta saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. un 107.i pantu vai Regulas (EK) Nr. 726/2004 20. pantu. Turklāt uzlabotas terapijas zāļu vai pediatrijā izmantoto zāļu tirdzniecības atļaujas turētājiem, iespējams, būs jāveic konkrēti pasākumi, lai nodrošinātu iedarbīguma pārraudzību. Tādējādi ir nepieciešams veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumus. Vajadzība pēc šāda pētījuma būtu jānovērtē saistībā ar šīm procedūrām un neatkarīgi no konkrētām situācijām un apstākļiem, kas noteikti šajā regulā,
IR PIEŅĒMUSI ŠO REGULU.
1. pants
1. Valsts kompetentās iestādes, Eiropas Zāļu aģentūra vai Komisija var pieprasīt tirdzniecības atļaujas turētājam veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumu saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 21.a panta f) punktu un 22.a panta 1. punkta b) apakšpunktu un Regulas (EK) Nr. 726/2004 9. panta 4. punkta cc) apakšpunktu un 10.a panta 1. punkta b) apakšpunktu:
a)
ja konstatētas bažas saistībā ar dažiem zāļu iedarbīguma aspektiem un tās iespējams atrisināt tikai pēc zāļu tirdzniecības uzsākšanas;
b)
ja izpratne par slimību, klīnisko metodoloģiju, zāļu lietošanu reālos apstākļos norāda, ka iepriekšējie iedarbīguma novērtējumi varētu būt būtiski jāpārskata.
2. Valsts kompetentās iestādes, Eiropas Zāļu aģentūra vai Komisija piemēro 1. punktu tikai tad, ja ir viens vai vairāki šādi gadījumi:
a)
sākotnējais iedarbīguma novērtējums, kas pamatojas uz aizvietotāju rezultātiem, un tādēļ nepieciešams pārbaudīt intervences ietekmi uz klīniskajiem rezultātiem vai slimības gaitu vai apstiprināt iepriekšējos pieņēmumus par iedarbīgumu;
b)
ja zāles izmanto kopā ar citām zālēm, nepieciešami papildu dati par iedarbīgumu, lai kliedētu neskaidrības, kas vēl nav novērstas, zāļu atļaujas piešķiršanas brīdī;
c)
neskaidrības attiecībā uz zāļu iedarbīgumu dažās apakšgrupās, ko nevar atrisināt pirms tirdzniecības atļaujas piešķiršanas, un tam vajadzīgi papildu klīniskie pierādījumi;
d)
iespējams iedarbīguma trūkums ilgtermiņā, kas rada bažas attiecībā uz to, kā saglabāt zāļu ieguvumu un riska pozitīvo samēru;
e)
klīniskos izmēģinājumos pierādītos zāļu ieguvumus būtiski ietekmē zāļu lietošana reālos apstākļos vai attiecībā uz vakcīnām aizsardzības iedarbīguma pētījumus nav bijis iespējams veikt;
f)
izmaiņas izpratnē par aprūpes standartiem attiecībā uz slimību vai zāļu farmakoloģiju, un tam vajadzīgi papildu pierādījumi par to iedarbīgumu;
g)
jauni, konkrēti un objektīvi zinātniski pamatoti faktori, kas varētu pamatot atzinumu, ka iepriekšējie iedarbīguma novērtējumi varētu būt būtiski jāpārskata.
3. Šā panta 1. un 2. punktā izklāstītās situācijas neskar iespēju noteikt tirdzniecības atļaujas turētājam pienākumu veikt pēcreģistrācijas iedarbīguma pētījumu saistībā ar jebkuru no šīm situācijām:
a)
tirdzniecības atļauja ar nosacījumiem ir piešķirta saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 726/2004 14. panta 7. punktu;
b)
tirdzniecības atļauja, kas piešķirta ārkārtas apstākļos un atbilstoši konkrētiem nosacījumiem saskaņā ar Regulas (EK) Nr. 726/2004 14. panta 8. punktu vai Direktīvas 2001/83/EK 22. pantu;
c)
tirdzniecības atļauja, kas piešķirta uzlabotas terapijas zālēm saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 1394/2007 (4) 14. pantu;
d)
zāļu lietošana pediatrijā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas (EK) Nr. 1901/2006 (5) 34. panta 2. punktu;
e)
lietas izskatīšanas procedūra, kas uzsākta saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 31. pantu vai 107.i pantu vai Regulas (EK) Nr. 726/2004 20. pantu.
2. pants
Šī regula stājas spēkā divdesmitajā dienā pēc tās publicēšanas Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī.
Šī regula uzliek saistības kopumā un ir tieši piemērojama visās dalībvalstīs.
Briselē, 2014. gada 3. februārī