NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
KOMISIJAS DELEĢĒTĀ REGULA (ES) Nr. 1252/2014
(2014. gada 28. maijs),
ar kuru papildina Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK, iekļaujot tajā labas ražošanas prakses principus un pamatnostādnes attiecībā uz cilvēkiem paredzētu zāļu aktīvajām vielām
(Dokuments attiecas uz EEZ)
EIROPAS KOMISIJA,
ņemot vērā Līgumu par Eiropas Savienības darbību,
ņemot vērā Eiropas Parlamenta un Padomes 2001. gada 6. novembra Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (1), un jo īpaši tās 47. panta trešo daļu,
tā kā:
(1)
Visas Savienībā ražotās aktīvās vielas, tostarp eksportam paredzētās aktīvās vielas, būtu jāražo saskaņā ar aktīvo vielu labas ražošanas prakses principiem un pamatnostādnēm, kuras patlaban ir noteiktas aktīvo vielu ražošanas tehniskajās vadlīnijās, ko publicējusi Komisija. Aktīvo vielu labas ražošanas prakses principi un pamatnostādnes būtu jānosaka juridiski saistošā aktā.
(2)
Lai veicinātu saskaņoto standartu izmantošanu pasaules mērogā, aktīvo vielu labas ražošanas prakses principi un pamatnostādnes būtu jānosaka saskaņā ar tām pamatnostādnēm attiecībā uz aktīvajām vielām, kas tika iedibinātas Starptautiskajā konferencē par tehnisko prasību saskaņošanu cilvēkiem paredzēto farmaceitisko produktu reģistrācijai.
(3)
Labas ražošanas prakses principi un vadlīnijas būtu jānosaka attiecībā uz visiem jautājumiem, darbībām un procesiem, no kuriem ir atkarīga aktīvo vielu kvalitāte, tādiem kā, piemēram, kvalitātes vadība, personāls, telpas un iekārtas, dokumentācija, materiālu pārvaldība, ražošana, ražošanas procesa kvalitātes kontroles, iesaiņojums, marķējums, laboratoriskās kontroles, atgrieztās preces, sūdzības un atsaukšanas gadījumi, ārējo līgumu slēgšana un pārsaiņošana. Lai nodrošinātu atbilstību minētajiem principiem un pamatnostādnēm, būtu jāparedz, ka aktīvo vielu ražotājiem ir pienākums izveidot un īstenot efektīvu kvalitātes pārvaldības sistēmu attiecībā uz šīm vielām.
(4)
Personāls, kas strādā antisanitāros apstākļos, valkā nepiemērotu apģērbu vai veic potenciāli piesārņojošas darbības ražošanas zonā, var negatīvi ietekmēt aktīvās vielas kvalitāti. Tas būtu jānovērš, ievērojot sanitārās prasības un ar veselību saistītas normas, kas ir atbilstīgas veiktajām ražošanas darbībām. Šādas prakses ievērošana būtu jāietver aktīvās vielas ražotāja iedibinātā kvalitātes vadības sistēmā.
(5)
Lai nodrošinātu pienācīgu aktīvās vielas kvalitāti, būtu nepieciešams mazināt potenciālo piesārņojumu un krustenisko kontamināciju, pieprasot izmantot šim mērķim paredzētas iekārtas, ražošanas procesus un konteinerus, kā arī veicot atbilstīgu piesārņojuma kontroli.
(6)
Krustenisko kontamināciju ir īpaši svarīgi novērst, ja tiek ražotas cilvēka veselībai kaitīgas aktīvās vielas. Citu produktu piesārņojums ar ļoti sensibilizējošām aktīvajām vielām varētu radīt nopietnus draudus sabiedrības veselībai, jo eksponētība šīm vielām ļoti bieži izraisa hipersensitivitātes un alerģisku reakciju attīstību. Minētā iemesla dēļ šādu aktīvo vielu ražošana būtu jāatļauj tikai nošķirtās ražošanas zonās. Nošķirtu ražošanas zonu izmantošana varētu būt vajadzīga arī tādu aktīvo vielu ražošanai, kuras potenciāli varētu būt kaitīgas cilvēku veselībai sava iedarbīguma vai infekciozo vai toksisko īpašību dēļ. Attiecībā uz šīm vielām ražotājam būtu jānovērtē, vai pastāv riski cilvēku veselībai un vai ir vajadzīga nošķirta ražošanas zona.
(7)
Lai atvieglotu potenciālo kvalitātes problēmu izsekošanu, identificēšanu un risināšanu, kā arī pārbaudītu atbilstību labai ražošanas praksei, ražotājam būtu jāveic detalizēta rakstiska uzskaite par visiem viņa īstenotajiem procesiem, kuri ir saistīti ar aktīvo vielu ražošanu, kā arī par atkāpēm no šiem procesiem.
(8)
Lai nodrošinātu, ka zāles atbilst noteiktajiem kvalitātes, drošuma un iedarbīguma standartiem, un aizsargātu sabiedrības veselību, aktīvās vielas ražotājiem būtu nekavējoties jāpaziņo zāļu ražotājiem, kuri izmanto attiecīgo aktīvo vielu, par jebkādām izmaiņām, kas varētu ietekmēt aktīvās vielas kvalitāti.
(9)
Ir nepieciešams nodrošināt, ka darbojas atbilstošas procedūras ar kvalitāti saistītu sūdzību reģistrēšanai un izmeklēšanai un produktu atsaukšanai, šādā veidā ātri novēršot šaubas par kvalitāti un izņemot no tirgus aktīvās vielas, kuras neatbilst kvalitātes standartiem vai rada nopietnus draudus sabiedrības veselībai.
(10)
Ja aktīvās vielas ražotājs kādu no ražošanas posmiem uztic trešai personai, ir svarīgi rakstiski paskaidrot, kādi ir šīs trešās personas pienākumi attiecībā uz labas ražošanas prakses un kvalitātes nodrošināšanas pasākumu ievērošanu.
(11)
Pārsaiņošanas un pārmarķēšanas procesā labas ražošanas prakses ievērošana ir vajadzīga, lai novērstu, ka aktīvās vielas tiek nepareizi marķētas vai procesa gaitā tiek piesārņotas,
IR PIEŅĒMUSI ŠO REGULU.
1. pants
Darbības joma
Šī regula nosaka labas ražošanas prakses principus un pamatnostādnes attiecībā uz aktīvajām vielām, ko izmanto cilvēkiem paredzētās zālēs, tostarp eksportam paredzētām aktīvajām vielām.
2. pants
Definīcijas
Šajā regulā piemēro šādas definīcijas:
1)
“ražošana” ir jebkāda pilnīga vai daļēja aktīvo vielu materiālu saņemšanas, ražošanas, iesaiņošanas, pārsaiņošanas, marķēšanas, pārmarķēšanas, kvalitātes kontroles vai izlaišanas darbība, kā arī ar to saistītās kontroles;
2)
“aktīvās vielas izejmateriāls” ir jebkura viela, no kuras ražo vai ekstrahē aktīvo vielu;
3)
“aktīvās vielas starpprodukts” ir viela, ko iegūst, ražojot aktīvo vielu, un kas paredzēta turpmākai pārstrādei;
4)
“izejviela” ir jebkura viela, reaģents vai šķīdinātājs, kuru paredzēts izmantot, ražojot aktīvo vielu, bet no kura aktīvā viela netiek tieši ražota vai ekstrahēta.
3. pants
Kvalitātes vadība
1. Aktīvo vielu ražotāji (“ražotāji”) iedibina, dokumentē un īsteno efektīvu sistēmu, lai pārvaldītu minēto vielu kvalitāti viņu īstenoto ražošanas darbību laikā (“ražošanas process”). Sistēma nodrošina vadības un ražošanas personāla aktīvu līdzdalību.
Sistēma nodrošina, ka aktīvās vielas atbilst kvalitātes un tīrības specifikācijām, kas noteiktas saskaņā ar 12. panta 1. punktu.
Sistēma ietver kvalitātes riska pārvaldību.
2. Ražotājs ieceļ no ražošanas vienības neatkarīgu kvalitātes struktūrvienību, kas ir atbildīga par kvalitātes nodrošināšanu un kvalitātes kontroli.
3. Ražotājs regulāri veic iekšējo revīziju, kā arī pēckontroli, ņemot vērā revīzijas konstatējumus.
4. pants
Personāls
1. Ražotājs nodrošina pietiekamu skaitu darbinieku, kuriem ir izglītības, apmācības vai pieredzes ceļā iegūta nepieciešamā kvalifikācija, lai veiktu un pārraudzītu aktīvo vielu ražošanu.
2. Personāls ražošanas zonā ievēro sanitārās prasības un labu higiēnu. Darbinieki netiek ielaisti ražošanas zonā, ja:
a)
tiem ir infekcijas slimība vai atvērta brūce, vai cita dermatoloģiska slimība uz tām ķermeņa daļām, ko nenosedz apģērbs, kura varētu negatīvi ietekmēt aktīvās vielas kvalitāti un tīrību;
b)
tie valkā apģērbu, kas ir acīmredzami netīrs vai neaizsargā aktīvo vielu pret iespējamo personāla izraisīto piesārņojumu, vai neaizsargā personālu no eksponētības aktīvajām vielām, kuras ir potenciāli kaitīgas cilvēku veselībai;
c)
tie brīdī, kad ienāk ražošanas zonā, veic darbības, kuras varētu piesārņot vai kā citādi apdraudēt aktīvās vielas kvalitāti.
5. pants
Ēkas un telpas
1. Ēkas un telpas, ko izmanto aktīvo vielu ražošanai, izvieto, projektē un konstruē tā, lai tās būtu piemērotas paredzētajām darbībām un lai atvieglotu to tīrīšanu un uzturēšanu, ņemot vērā ražošanas veidu un posmu, kuram ēkas un telpas izmanto.
Telpas, kā arī materiāla un personāla plūsmu caur tām plāno tā, lai nodrošinātu, ka atšķirīgas vielas un materiāli tiek nošķirti un nepiesārņo viens otru.
2. Ēkas tiek pienācīgi uzturētas un remontētas, un tajās tiek ievērota tīrība.
3. Ļoti sensibilizējošas aktīvās vielas ražo nošķirtās ražošanas zonās.
Veicot ražošanas darbības, ražotājs novērtē, vai ir nepieciešamas nošķirtas ražošanas zonas citām aktīvajām vielām, kuras potenciāli varētu būt kaitīgas cilvēku veselībai sava iedarbīguma vai infekciozo vai toksisko īpašību dēļ. Minētajā novērtējumā izvērtē šīs aktīvās vielas radīto risku cilvēku veselībai, ņemot vērā aktīvās vielas iedarbīgumu, toksiskumu, infekciozitāti un esošās riska mazināšanas procedūras. Šo novērtējumu dokumentē rakstiski.
Ja novērtējums liecina, ka pastāv kaitējuma risks cilvēka veselībai, aktīvo vielu ražo nošķirtās ražošanas zonās.
6. pants
Iekārtas
1. Aktīvo vielu ražošanai izmantojamās iekārtas ir projektētas un izvietotas tā, lai atbilstu paredzētajam izmantošanas veidam, lai būtu viegli tās tīrīt un veikt to apkopi, un vajadzības gadījumā dezinficēt, kā arī to izmērs atbilst minētajiem mērķiem.
Iekārtas konstruē un darbina tā, lai virsmas, kas saskaras ar izejvielām, aktīvās vielas izejmateriāliem, aktīvās vielas starpproduktiem vai aktīvajām vielām, nemainītu izejvielu, aktīvās vielas izejmateriālu, aktīvās vielas starpproduktu vai aktīvo vielu kvalitāti tā, ka tie vairs neatbilst saskaņā ar 12. panta 1. punktu noteiktajām specifikācijām.
2. Ražotājs rakstiski nosaka procedūras attiecībā uz iekārtu tīrīšanu un turpmākām pārbaudēm saistībā ar to piemērotību izmantošanai ražošanas procesā.
3. Kontroles, svēršanas, mērīšanas, uzraudzības un testēšanas iekārtas, kurām ir izšķiroša nozīme attiecībā uz aktīvās vielas kvalitātes nodrošināšanu, kalibrē saskaņā ar rakstiskām procedūrām un pēc noteikta grafika.
7. pants
Dokumentācija un uzskaite
1. Ražotājs iedibina un uztur dokumentācijas sistēmu un rakstiskas procedūras attiecībā uz ražošanas procesu.
Visus dokumentus saistībā ar ražošanas procesu sagatavo, pārskata, apstiprina un izplata saskaņā ar rakstiskajām procedūrām.
Ražotājs veic uzskaiti vismaz par šādiem ar ražošanas procesu saistītiem elementiem:
1)
iekārtu tīrīšana un izmantošana;
2)
izejvielu, aktīvās vielas izejmateriālu un aktīvās vielas starpproduktu izcelsme;
3)
kontroles attiecībā uz izejvielām, aktīvās vielas izejmateriāliem un aktīvās vielas starpproduktiem;
4)
izejvielu, aktīvās vielas izejmateriālu un aktīvās vielas starpproduktu izmantošana;
5)
aktīvo vielu un iesaiņojuma materiālu marķēšana;
6)
galvenie ražošanas norādījumi;
7)
partiju ražošana un kontrole;
8)
laboratoriskās kontroles.
Tiek kontrolēta ar ražošanas procesu saistīto dokumentu izdošana, pārskatīšana, aizstāšana un anulēšana, un tiek saglabāta uzskaite par to pārskatīšanu, aizstāšanu un anulēšanu.
2. Visas ražošanas procesa gaitā veiktās ar kvalitāti saistītās darbības reģistrē to veikšanas laikā. Jebkādas atkāpes no 7. panta 1. punktā minētajām rakstiskajām procedūrām dokumentē un paskaidro. Veic izmeklēšanu attiecībā uz visām atkāpēm, kuras ietekmē aktīvās vielas kvalitāti vai kuru dēļ aktīvā viela vairs neatbilst 12. panta 1. punktā minētajām specifikācijām, kā arī dokumentē izmeklēšanu un tās secinājumus.
3. Pēc ražošanas un kontroles darbību pabeigšanas ražotājs vismaz vienu gadu pēc partijas derīguma termiņa beigām glabā visu uzskaiti attiecībā uz ražošanu un kontroli. Attiecībā uz aktīvo vielu, kam ir zināmi atkārtotas testēšanas datumi, ražotājs saglabā uzskaiti vismaz trīs gadus pēc tam, kad visa partija ir laista tirgū.
8. pants
Materiālu pārvaldība
1. Ražotājam ir iedibinātas rakstiskas procedūras, lai nodrošinātu ienākošo materiālu kvalitāti, un tajās ietverti šādi elementi:
1)
saņemšana;
2)
identificēšana;
3)
karantīna;
4)
uzglabāšana;
5)
apstrāde;
6)
paraugu ņemšana;
7)
testēšana;
8)
apstiprināšana;
9)
noraidīšana.
2. Ražotājam ir iedibināta svarīgāko materiālu piegādātāju novērtēšanas sistēma.
9. pants
Ražošana un kontrole ražošanas gaitā
1. Attiecībā uz ražošanas darbībām veic kontroles, lai uzraudzītu un pielāgotu ražošanas procesu vai verificētu, ka aktīvā viela atbilst kvalitātes un tīrības specifikācijām, kas noteiktas saskaņā ar 12. panta 1. punktu. Tās ražošanas darbības, kurām ir izšķiroša nozīme, lai nodrošinātu aktīvās vielas atbilstību 12. panta 1. punktā minētajām kvalitātes specifikācijām, veic kvalificēta personāla vizuālā uzraudzībā vai tām piemēro līdzvērtīgu kontroli.
2. Izejvielu un aktīvās vielas izejmateriālu svēršana un mērīšana tiek veikta precīzi un tādā veidā, kas neietekmē to piemērotību lietošanai.
3. Ražošanas darbības, tostarp visas darbības pēc aktīvās vielas starpproduktu vai aktīvās vielas attīrīšanas, veic tādā veidā, kas izslēdz iespēju ar citiem materiāliem piesārņot izejvielas, aktīvās vielas izejmateriālus, aktīvās vielas starpproduktus un aktīvās vielas.
10. pants
Iesaiņojums un marķēšana
1. No brīža, kad aktīvā viela tiek iesaiņota, līdz brīdim, kad tā tiek izmantota zāļu ražošanā, konteineri nodrošina aktīvās vielas pietiekamu aizsardzību pret bojāšanos vai piesārņošanos.
2. Tiek kontrolēta aktīvo vielu iesaiņojuma etiķešu uzglabāšana, drukāšana un izmantošana. Etiķetē iekļauj informāciju, kas vajadzīga, lai apstiprinātu aktīvās vielas kvalitāti.
11. pants
Laišana tirgū
Aktīvo vielu laiž tirgū tikai pēc tam, kad kvalitātes struktūrvienība to ir atbrīvojusi laišanai tirdzniecībā.
12. pants
Laboratoriskās kontroles
1. Ražotājs izstrādā specifikācijas attiecībā uz to aktīvo vielu kvalitāti un tīrību, kuras tas ražo, kā arī attiecībā uz šajā procesā izmantotajām izejvielām, aktīvās vielas izejmateriāliem un aktīvās vielas starpproduktiem.
2. Veic laboratoriskus testus, lai pārbaudītu atbilstību 1. punktā minētajām specifikācijām.
Ražotājs par katru aktīvās vielas partiju izdod analīžu sertifikātus, ja to pieprasa:
a)
dalībvalsts kompetentās iestādes;
b)
aktīvo vielu ražotāji, kam to tieši vai netieši piegādā, lai tie veiktu aktīvās vielas turpmāku pārstrādi, iesaiņošanu, pārsaiņošanu, marķēšanu vai pārmarķēšanu;
c)
aktīvo vielu izplatītāji un tirdzniecības starpnieki;
d)
zāļu ražotāji, kam tieši vai netieši piegādā aktīvo vielu.
3. Ražotājs uzrauga aktīvās vielas stabilitāti, veicot stabilitātes pētījumus. Aktīvo vielu derīguma termiņu vai atkārtotas testēšanas datumu nosaka, balstoties uz stabilitātes pētījumos iegūtajiem datiem. Saskaņā ar paraugu ņemšanas plānu, kas izstrādāts, pamatojoties uz aktīvās vielas glabāšanas laiku, uzglabā atbilstoši identificētus aktīvās vielas paraugus.
13. pants
Validācija
Ražotājs izstrādā un īsteno validēšanas kārtību attiecībā uz tiem procesiem un procedūrām, kam ir izšķiroša nozīme, lai nodrošinātu aktīvās vielas atbilstību kvalitātes un tīrības specifikācijām, kas noteiktas saskaņā ar 12. panta 1. punktu.
14. pants
Izmaiņu kontrole
1. Pirms jebkādu ražošanas procesa izmaiņu īstenošanas ražotājs izvērtē visu to izmaiņu iespējamo ietekmi uz aktīvās vielas kvalitāti, kas varētu ietekmēt aktīvās vielas ražošanu un kontroli.
2. Netiek īstenotas izmaiņas ražošanas procesā, kas negatīvi ietekmē aktīvās vielas kvalitāti.
3. Aktīvās vielas ražotājs nekavējoties paziņo zāļu ražotājiem, kuriem tas piegādā aktīvo vielu, par jebkādām izmaiņām ražošanas procesā, kas varētu ietekmēt aktīvās vielas kvalitāti.
15. pants
Noraidīšana un atgriešana
1. Aktīvās vielas un aktīvās vielas starpproduktu partijas, kas neatbilst saskaņā ar 12. panta 1. punktu noteiktajām specifikācijām, noraida, attiecīgi marķē un tur karantīnā.
2. Ražotājs, kas atkārtoti apstrādā vai pārstrādā aktīvās vielas noraidītās partijas, kuras neatbilst specifikācijām, vai atgūst izejvielas un šķīdinātājus atkārtotai izmantošanai ražošanas procesā, ievēro saskaņā ar 7. panta 1. punktu noteiktās procedūras un veic atbilstošu kontroli, lai nodrošinātu, ka:
a)
atkārtoti apstrādātā vai pārstrādātā aktīvā viela atbilst kvalitātes specifikācijām, kas noteiktas saskaņā ar 12. panta 1. punktu;
b)
atgūtās izejvielas un šķīdinātāji ir piemēroti paredzētajai izmantošanai ražošanas procesā.
3. Atgrieztās aktīvās vielas atbilstīgi identificē un tur karantīnā.
16. pants
Sūdzības un atsaukšana
1. Ražotājs reģistrē un izmeklē visas ar kvalitāti saistītās sūdzības.
2. Ražotājs iedibina procedūras aktīvo vielu atsaukšanai no tirgus.
3. Ja atsauktā aktīvā viela rada nopietnus draudus sabiedrības veselībai, ražotājs nekavējoties informē kompetentās iestādes.
17. pants
Ražošana, ko veic apakšuzņēmēji
1. Ja ražošanas darbību vai ar to saistītu darbību aktīvās vielas ražotāja vietā veic trešā persona (turpmāk “ražotājs-apakšuzņēmējs”), par to ir jānoslēdz rakstisks līgums.
Līgumā skaidri definē ražotāja-apakšuzņēmēja pienākumus attiecībā uz labu ražošanas praksi.
2. Aktīvās vielas ražotājs veic kontroli attiecībā uz to, vai ražotāja-apakšuzņēmēja veiktās darbības ir saskaņā ar labu ražošanas praksi.
3. Par ražotājam-apakšuzņēmējam uzticētas ražošanas darbības vai ar to saistītas darbības veikšanu nedrīkst slēgt turpmākus apakšlīgumus ar trešām personām, ja nav saņemta iepriekšēja rakstiska piekrišana no aktīvās vielas ražotāja.
18. pants
Pārsaiņošana
Ja ražotājs pārsaiņo aktīvo vielu konteinerā, kas pēc tilpuma vai izgatavošanas materiāla, vai tā gaismas caurlaidības atšķiras no sākotnējā konteinera, viņš veic stabilitātes pētījumus attiecībā uz aktīvo vielu un, pamatojoties uz šiem pētījumiem, nosaka tās derīguma termiņu vai atkārtotas testēšanas datumu.
19. pants
Stāšanās spēkā
Šī regula stājas spēkā divdesmitajā dienā pēc tās publicēšanas Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī.
To piemēro no 2015. gada 25. maija.
Šī regula uzliek saistības kopumā un ir tieši piemērojama visās dalībvalstīs.
Briselē, 2014. gada 28. maijā