ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
KOMISJONI DELEGEERITUD MÄÄRUS (EL) nr 1252/2014,
28. mai 2014,
millega täiendatakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ seoses inimtervishoius kasutatavate ravimite toimeainete head tootmistava käsitlevate põhimõtete ja suunistega
(EMPs kohaldatav tekst)
EUROOPA KOMISJON,
võttes arvesse Euroopa Liidu toimimise lepingut,
võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavate ravimite ühenduse eeskirjade kohta, (1) eriti selle artikli 47 kolmandat lõiku,
ning arvestades järgmist:
(1)
Kõik liidus toodetavad toimeained, sealhulgas ekspordiks ettenähtud toimeained, tuleks toota kooskõlas toimeainete head tootmistava käsitlevate põhimõtete ja suunistega, mis on praegu esitatud komisjoni avaldatud tehnilistes suunistes toimeainete tootmise kohta. Toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised on vaja kehtestada õiguslikult siduvas aktis.
(2)
Harmoneeritud standardite üleilmse kasutamise edendamiseks tuleks toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised sätestada kooskõlas inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvahelisel konverentsil kehtestatud suunistega.
(3)
Head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised tuleks kehtestada kõikide selliste küsimuste, toimingute ja protsesside kohta, millest toimeaine kvaliteet peamiselt sõltub; need on näiteks kvaliteedijuhtimine, töötajad, valdused ja seadmed, dokumendid, materjalijuhtimine, tootmine, tootmisaegne kvaliteedikontroll, pakkimine, märgistamine, laboratoorne kontroll, tagastamine, kaebused ja toote tagasinõudmine, allhanked ja ümberpakkimine. Selleks et tagada kõnealuste põhimõtete ja suuniste järgimine, peaks toimeainete tootja kehtestama tõhusa toimeainete kvaliteedi juhtimise süsteemi ja seda rakendama.
(4)
Töötajad, kes tegutsevad ebahügieenilistes tingimustes, kannavad ebasobivaid riideid või teevad tootmisruumides toiminguid, mis võivad olla saastavad, võivad kahjustada toimeaine kvaliteeti. See tuleks ära hoida selliste sanitaar- ja tervishoiutavade järgimisega, mis on sobivad teostatavate tootmistoimingute jaoks. Need tavad tuleks ette näha toimeaine tootja poolt kehtestatud kvaliteedi juhtimise süsteemiga.
(5)
Selleks et tagada toimeaine nõuetekohane kvaliteet, on vaja minimeerida võimalik saastamis- ja ristsaastamisoht ning nõuda, et kasutataks sel eesmärgil ehitatud tootmishooneid, väljatöötatud tootmisprotsesse ja pakendeid ning rakendataks asjakohast saastamiskontrolli.
(6)
Eriti oluline on hoida ära ristsaastamine inimeste tervisele kahjulike toimeainete tootmise ajal. Muude toodete saastumine tugeva sensibiliseeriva toimega toimeainetega võib endast kujutada tõsist ohtu inimeste tervisele, sest nende ainetega kokkupuutumine põhjustab tihti ülitundlikkust ja allergilisi reaktsioone. Seepärast tuleb selliseid toimeaineid lubada toota ainult eraldi tootmisruumides. Eraldi tootmisruume võib vaja olla ka selliste toimeainete tootmise puhul, mis oma toimetugevuse, nakkusohtlikkuse või mürgisuse tõttu võivad kahjustada inimeste tervist. Tootja peaks selliste toimeainete puhul hindama ohtu inimeste tervisele ja vajadust eraldi tootmisruumide järele.
(7)
Selleks, et hõlbustada võimalike kvaliteediprobleemide avastamist, kindlaks tegemist ja lahendamist ning selleks, et kontrollida hea tootmistava järgimist, peaks tootja kirjalikult ja täpselt registreerima kõik tema poolt tehtavad toimingud, mis on seotud toimeainete tootmisega, sealhulgas nendest toimingutest kõrvalekaldumine.
(8)
Selleks, et ravimid vastaksid asjakohastele kvaliteedi-, ohutus- ja tõhususnormidele ja et kaitsta inimeste tervist, peaks toimeaine tootja teatama seda toimeainet kasutavatele ravimitootjatele viivitamata kõigist muudatustest, mis võivad mõjutada toimeaine kvaliteeti.
(9)
On vaja kehtestada asjakohased menetlused, mille kohaselt registreerida ja uurida kvaliteediga seotud kaebusi ja nõuda tooted tagasi, et kvaliteediprobleemid kiiresti lahendada ja kõrvaldada turult toimeained, mis ei vasta kvaliteedinormidele või kujutavad endast tõsist ohtu inimeste tervisele.
(10)
Kui toimeaine tootja volitab muule isikule mis tahes tootmistoimingu tegemise, on oluline kirjalikult fikseerida selle isiku kohustused seoses hea tootmistava järgimisega ja kvaliteedimeetmetega.
(11)
Hea tootmistava kohaldamine ümberpakkimise ja ümbermärgistamise puhul on vajalik selleks, et hoida ära toimeaine vale märgistus või toimeaine saastumine toimingu ajal,
ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE:
Artikkel 1
Reguleerimisala
Käesolevas määruses sätestatakse inimtervishoius kasutatavate ravimite toimeainete, sealhulgas ekspordiks ettenähtud toimeainete head tootmistava käsitlevad põhimõtted ja suunised.
Artikkel 2
Mõisted
Käesolevas määruses kasutatakse järgmisi mõisteid:
1) „tootmine”- mis tahes täielik või osaline materjalide vastuvõtmise, tootmis-, pakkimis-, ümberpakkimis-, märgistamis-, ümbermärgistamis-, kvaliteedikontrolli- või levitamistoiming ning nende toimingutega seotud kontroll;
2) „toimeaine lähtematerjal”- kõik ained, millest toodetakse või eraldatakse toimeainet;
3) „toimeaine vahematerjal”- aine, mis saadakse toimeaine tootmise ajal ja mis on ette nähtud edasiseks töötlemiseks;
4) „tooraine”- mis tahes aine, reaktiiv või lahusti, mida kasutatakse toimeaine tootmises ja millest toimeainet otseselt ei toodeta ega eraldata.
Artikkel 3
Kvaliteedijuhtimine
1. Toimeainete tootjad (edaspidi „tootjad”) kehtestavad tõhusa süsteemi toimeainete kvaliteedi juhtimiseks tootjate tootmistoimingute ajal, dokumenteerivad ja rakendavad seda (edaspidi „tootmisprotsess”). Süsteemiga tuleb ette näha juhtkonna ja tootmistöötajate aktiivne osalemine.
Süsteemiga tuleb tagada, et toimeained vastavad artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedi- ja puhtusnõuetele.
Süsteem peab sisaldama kvaliteediriski juhtimist.
2. Tootja määrab kvaliteediüksuse, mis on sõltumatu tootmisüksusest ja vastutab kvaliteedi tagamise ja -kontrolli eest.
3. Tootja teeb korrapäraselt siseauditeid ja tulemuste põhjal järelkontrolli.
Artikkel 4
Töötajad
1. Tootja tagab, et toimeainete tootmiseks ja nende tootmise järelevalve tegemiseks on piisaval arvul töötajatel hariduse, koolituste või kogemuste põhjal omandatud vajalik kvalifikatsioon.
2. Töötajad järgivad tootmisruumides häid sanitaar- ja hügieenitavasid. Töötajad ei lähe tootmisruumidesse, kui:
a)
neil on nakkushaigus või katmata nahapinnal lahtised haavad või muud nahahaigused, mis võivad kahjustada toimeainete kvaliteeti ja puhtust;
b)
nende riietel on nähtav mustus või need ei kaitse toimeainet piisavalt töötaja tõttu tekkiva võimaliku saastumise eest või töötaja riietus ei kaitse neid piisavalt selliste toimeainete eest, mis võivad olla inimeste tervisele kahjulikud;
c)
nad on tootmisruumidesse sisenemise hetkel tegemas midagi, mis võib tekitada toimeaine saastumise või kahjustada muul viisil selle kvaliteeti.
Artikkel 5
Hooned ja rajatised
1. Toimeainete tootmiseks kasutatavad hooned ja rajatised peavad asuma sellises asukohas ning olema projekteeritud ja ehitatud nii, et need sobivad ette nähtud toimingute jaoks ja et nende puhastamine ja haldamine oleks lihtsam arvestades seda, millise tootmisliigi ja -etapi jaoks hooneid ja rajatisi kasutatakse.
Rajatised ja materjalide ning töötajate liikumine nende vahel peab olema selline, et oleks tagatud eri ainete ja materjalide eraldi hoidmine ja et need üksteist ei saastaks.
2. Hooneid tuleb hoida nõuetekohaselt hooldatuna, remondituna ja puhtana.
3. Tugeva sensibiliseeriva toimega toimeaineid tuleb toota eraldi tootmisruumides.
Tootmistoimingute tegemisel hindab tootja, kas muude toimeinete jaoks, millel on nende toimetugevuse, nakkusohtlikkuse või mürgisuse tõttu võimalik kahjulik mõju inimeste tervisele, vaja eraldi tootmisruume. Nendest toimeainetest inimeste tervisele tuleneva ohu hindamiseks tuleb arvesse võtta nende toimetugevust, mürgisust, nakkusohtlikust ja kohaldatavaid riski minimeerimise meetmeid. Hindamine tuleb dokumenteerida kirjalikult.
Kui hinnangu kohaselt on toimeaine inimeste tervisele kahjulik, tuleb seda toota eraldi tootmisruumides.
Artikkel 6
Seadmed
1. Toimeainete tootmiseks kasutatavad seadmed peavad olema nende kavandatava kasutusala, puhastamise, hooldamise ja vajaduse korral saneerimise jaoks nõuetekohaselt konstrueeritud, asjakohase suuruse ja asukohaga.
Seadmed tuleb konstrueerida ja neid tuleb käitada nii, et toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide või toimeainetega kokkupuutuvad pinnad ei muuda tooraine, toimeainete lähte- ja vahematerjalide või toimeainete kvaliteeti sel määral, et nad ei vasta enam artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud nõuetele.
2. Tootja koostab kirjalikud juhised seadmete puhastamise kohta ja selle kohta, kuidas kontrollida nende puhastamisjärgset tootmisprotsessis kasutamise kõlblikkust.
3. Kontrolli-, kaalumis-, mõõtmis-, kontrolli- ja katseseadmed, mis on peamise tähtsusega toimeaine kvaliteedi tagamisel, tuleb kalibreerida kooskõlas kirjalike juhiste ja kindlaks määratud kavaga.
Artikkel 7
Dokumenteerimine ja registrid
1. Tootja kehtestab tootmisprotsessi dokumenteerimissüsteemi ja kirjalikud juhised ning haldab neid.
Kõik tootmisprotsessiga seotud dokumendid tuleb koostada, neid tuleb kontrollida, need tuleb heaks kiita ja neid tuleb levitada kooskõlas kirjalike juhistega.
Tootja peab registrit vähemalt järgmiste tootmisprotsessi üksikasjade kohta:
1)
seadmete puhastamine ja kasutamine;
2)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide päritolu;
3)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide kontroll;
4)
toorainete, toimeainete lähte- ja vahematerjalide kasutamine;
5)
toimeainete ja pakkimismaterjalide märgistamine;
6)
põhitootmisjuhised;
7)
partiide tootmine ja kontroll;
8)
laboratoorne kontroll.
Tootmisprotsessiga seotud dokumentide väljaandmist, kontrollimist, asendamist ja tühistamist tuleb kontrollida ja nende kontrollimise, asendamise ja tühistamise kohta tuleb pidada registrit.
2. Kõik tootmisprotsessi ajal tehtud kvaliteediga seotud toimingud tuleb registreerida nende tegemise ajal. Kõik artikli 7 lõikes 1 osutatud kirjalikest juhistest kõrvalekaldumised tuleb dokumenteerida ja neid tuleb põhjendada. Kõiki kõrvalekaldumisi, mis mõjutavad toimeaine kvaliteeti või takistavad toimeainel vastamast artikli 12 lõikes 1 osutatud nõuetele, tuleb uurida ning uurimine ja selle tulemused tuleb dokumenteerida.
3. Pärast tootmisprotsessi lõpetamist ja kontrolli tegemist säilitab tootja tootmis- ja kontrolliandmeid vähemalt ühe aasta pärast kehtivusaja lõppemist. Sellise toimeaine puhul, mille suhtes on kehtestatud uuesti kontrollimise kuupäev, säilitab tootja andmeid vähemalt kolm aastat pärast seda, kui kogu partii on turule lastud.
Artikkel 8
Materjalihaldus
1. Tootjad kehtestavad sissetuleva materjali kvaliteedi tagamiseks kirjalikud suunised, mis käsitlevad järgmist:
1)
vastuvõtmine;
2)
identifitseerimine;
3)
karantiin;
4)
ladustamine;
5)
käitlemine;
6)
proovide võtmine;
7)
analüüsimine;
8)
heakskiitmine;
9)
tagasilükkamine.
2. Tootja kehtestab kriitilise tähtsusega materjali tarnijate hindamise süsteemi.
Artikkel 9
Tootmise kontroll ja tootmisaegne kontroll
1. Tootmist tuleb kontrollida, et tootmisprotsessi jälgida ja kohandada või kontrollida, kas toimeaine vastab artikli 12 lõike 1 kohastele kvaliteedi- ja puhtusnõuetele. Tootmistoiminguid, millest peamiselt sõltub, kas toimeaine vastab artikli 12 lõikes 1 osutatud kvaliteedinõuetele, tuleb teha pädevate töötajate visuaalse järelevalve all või nende suhtes tuleb kohaldada samaväärset kontrollitoimingut.
2. Toorainet ja toimeaine lähtematerjali tuleb kaaluda ja mõõta täpselt ja kahjustamata nende kasutamiskõlblikkust.
3. Tootmistoimingud, sealhulgas toimeainete vahematerjalide või toimeainete puhastamisjärgsed toimingud, tuleb teha nii, et hoitakse ära tooraine, toimeaine lähte- ja vahematerjali ning toimeaine saastumine muude materjalidega.
Artikkel 10
Pakendid ja märgistamine
1. Pakend peab pakkuma piisavat kaitset toimeaine kvaliteedi halvenemise või saastumise eest alates toimeaine pakkimisest kuni selle kasutamiseni ravimi tootmises.
2. Kontrollida tuleb toimeaine pakendil olevate märgistuste säilitamist, trükkimist ja kasutamist. Märgistus peab sisaldama toimeaine kvaliteedis veendumiseks vajalikku teavet.
Artikkel 11
Turuleviimine
Toimeaine võib turule viia ainult pärast seda, kui kvaliteediüksus on selle müüki lubanud.
Artikkel 12
Laboratoorne kontroll
1. Tootja kehtestab tema poolt toodetavate toimeainete ning nende tootmisprotsessis kasutatavate toorainete ning toimeaine lähte- ja vahematerjalide kvaliteedi- ja puhtusnõuded.
2. Lõikes 1 osutatud nõuete järgimise kontrollimiseks tuleb teha laboratoorseid uuringuid.
Tootja annab analüüsisertifikaadi iga toimeaine partii kohta, kui seda taotlevad:
a)
liikmesriikide pädevad asutused;
b)
toimeainete tootjad, kellele toimeaine tarnitakse otse või vahendajate kaudu edasise töötlemise, pakkimise, ümberpakkimise, märgistamise või ümbermärgistamise jaoks;
c)
toimeainete levitajad ja vahendajad;
d)
toimeainete tootjad, kellele toimeaine tarnitakse otse või vahendajate kaudu.
3. Tootja jälgib toimeaine stabiilsust stabiilsusuuringute abil. Toimeaine kehtivusaja lõppkuupäev või uuesti kontrollimise tähtaeg tuleb kehtestada stabiilsusuuringutest saadud andmete hindamise alusel. Toimeaine nõuetekohaselt identifitseeritud proove tuleb hoida kooskõlas proovivõtukavaga, mis on kehtestatud toimeaine säilivusaja alusel.
Artikkel 13
Valideerimine
Tootja kehtestab selliste protsesside ja toimingute valideerimisstrateegia, millest peamiselt sõltub, kas toimeaine vastab artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedi- ja puhtusnõuetele, ja rakendab kõnealust strateegiat.
Artikkel 14
Muutuste kontroll
1. Tootja hindab kõikide selliste tootmisprotsessi muudatuste võimalikku mõju toimeaine kvaliteedile, mis võivad mõjutada toimeaine tootmist ja kontrolli enne muudatuste tegemist.
2. Tootmisprotsessi muudatusi, mis kahjustavad toimeaine kvaliteeti, ei tehta.
3. Toimeaine tootja teatab viivitamata ravimitootjatele, kellele ta toimeainet tarnib, kõikidest tootmisprotsessi muudatustest, millel võib olla mõju toimeaine kvaliteedile.
Artikkel 15
Tagasilükkamine ja tagastamine
1. Toimeaine ja toimeaine vahematerjalide partiid, mis ei vasta artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud nõuetele, lükatakse tagasi, märgistatakse kui tagasilükatud partiid ja pannakse karantiini.
2. Tootja, kes töötleb või töötab ümber nõuetele mittevastavate toimeainete tagasilükatud partiisid või kogub tooraineid ja lahusteid tootmisprotsessis korduskasutamiseks, järgib artikli 7 lõike 1 kohaselt kehtestatud juhiseid ja teeb asjakohast kontrolli, tagamaks, et
a)
ümbertöödeldud või -töötatud toimeained vastavad artikli 12 lõike 1 kohaselt kehtestatud kvaliteedinõuetele;
b)
kogutud toorained ja lahustid sobivad nende jaoks tootmisprotsessis ette nähtud kasutusala jaoks.
3. Tagastatud toimeained tuleb identifitseerida tagastatavatena ja panna karantiini.
Artikkel 16
Kaebused ja toote tagasinõudmine
1. Tootja registreerib ja uurib kõiki kvaliteediga seotud kaebusi.
2. Tootja kehtestab menetlused toimeainete tagasinõudmiseks turult.
3. Kui tagasinõutud toimeaine kujutab endast tõsist ohtu inimeste tervisele, teatab tootja sellest viivitamata pädevatele asutustele.
Artikkel 17
Allhanke korras tootmine
1. Tootmistoimingu või sellega seotud toimingu kohta, mida teeb muu isik toimeaine tootja nimel (edaspidi „allhankija”) tuleb sõlmida kirjalik leping.
Lepingus tuleb selgelt määratleda allhankija kohustused seoses hea tootmistavaga.
2. Toimeaine tootja kontrollib, kas allhankija tehtavad toimingud vastavad heale tootmistavale.
3. Tootmistoimingut või sellega seotud toimingut, mida teeb allhankija, ei saa teha alltöövõtu korras kolmas isik, välja arvatud juhul, kui toimeaine tootja on selleks andnud kirjaliku nõusoleku.
Artikkel 18
Ümberpakkimine
Kui tootja pakib toimeaine ümber pakendisse, mis erineb originaalpakendist selle mahu, materjali või läbipaistvuse poolest, teeb tootja toimeaine stabiilsusuuringud ja määrab nende uuringute põhjal säilivuse lõppkuupäeva või uuesti kontrollimise tähtaja.
Artikkel 19
Jõustumine
Käesolev määrus jõustub kahekümnendal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.
Seda kohaldatakse alates 25. maist 2015.
Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides.
Brüssel, 28. mai 2014