NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
ROZPORZĄDZENIE DELEGOWANE KOMISJI (UE) NR 1252/2014
z dnia 28 maja 2014 r.
uzupełniające dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych stosowanych u ludzi
(Tekst mający znaczenie dla EOG)
KOMISJA EUROPEJSKA,
uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,
uwzględniając dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (1), w szczególności jego art. 47,
a także mając na uwadze, co następuje:
(1)
Wszystkie substancje czynne wytwarzane w Unii, łącznie z substancjami czynnymi przeznaczonymi do wywozu, należy wytwarzać zgodnie z zasadami i wytycznymi dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych, które obecnie są określone w wytycznych technicznych dotyczących wytwarzania substancji czynnych, opublikowanych przez Komisję. Konieczne jest określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych w prawnie wiążącym akcie.
(2)
Aby promować stosowanie zharmonizowanych norm na poziomie globalnym, zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych należy ustanowić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji czynnych, określonymi przez Międzynarodową konferencję ds. harmonizacji wymagań technicznych dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
(3)
Zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania należy ustanowić w odniesieniu do wszystkich kwestii, działań i procesów kluczowych dla określenia jakości substancji czynnych, takich jak zarządzanie jakością, personel, pomieszczenia i wyposażenie, dokumentacja, zarządzanie materiałami, produkcja, kontrole jakości w trakcie procesu, pakowanie, etykietowanie, kontrole laboratoryjne, zwroty, skargi i odzyskanie produktu, zlecanie na zewnątrz i ponowne pakowanie. Aby zapewnić zgodność ze wspomnianymi zasadami i wytycznymi, od producentów substancji czynnych należy wymagać ustanowienia i wdrożenia skutecznego systemu zarządzania jakością tych substancji.
(4)
Personel pracujący w złych warunkach sanitarnych, noszący nieodpowiednią odzież lub wykonujący czynności mogące powodować zanieczyszczenia na obszarze produkcyjnym może obniżyć jakość danej substancji czynnej. Sytuacji takiej należy zapobiegać poprzez stosowanie dobrych praktyk sanitarnych i zdrowotnych, odpowiadających prowadzonym działaniom wytwórczym. System zarządzania jakością ustanowiony przez producenta danej substancji czynnej powinien zapewniać stosowanie takich praktyk.
(5)
Aby zapewnić odpowiednią jakość danej substancji czynnej, należy zminimalizować możliwe zanieczyszczenie i zanieczyszczenie krzyżowe poprzez wprowadzenie wymogu korzystania z pomieszczeń, procesów produkcyjnych i pojemników przeznaczonych do tego celu, a także prowadząc odpowiednie kontrole zanieczyszczenia.
(6)
Szczególne znaczenie ma zapobieganie zanieczyszczeniu krzyżowemu w trakcie produkcji substancji czynnych szkodliwych dla zdrowia ludzkiego. Zanieczyszczenie innych produktów substancjami czynnymi wysoko uczulającymi może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, ponieważ ekspozycja na te substancje bardzo często skutkuje rozwinięciem nadwrażliwości i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu wytwarzanie tych substancji czynnych powinno być dozwolone wyłącznie na wydzielonych obszarach produkcyjnych. Zastosowanie wydzielonych obszarów produkcyjnych może być również konieczne w przypadku produkcji substancji czynnych, które mogą być szkodliwe dla zdrowia ludzkiego z uwagi na ich potencję, zakaźność lub toksyczność. W odniesieniu do tych substancji producent powinien przeprowadzić ocenę ryzyka dla zdrowia ludzkiego oraz konieczności wydzielenia obszarów produkcyjnych.
(7)
Aby ułatwiać śledzenie, identyfikację i rozwiązywanie ewentualnych problemów związanych z jakością oraz kontrolować zgodność z dobrą praktyką wytwarzania, producent powinien prowadzić szczegółowy pisemny rejestr wszystkich realizowanych przez niego procesów mających związek z wytwarzaniem substancji czynnych, w tym rejestr odstępstw od tych procesów.
(8)
Aby zapewnić zgodność produktów leczniczych z odpowiednimi normami jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz chronić zdrowie publiczne, producenci substancji czynnej powinni niezwłocznie zgłaszać producentom produktów leczniczych stosującym daną substancję czynną wszelkie zmiany, które mogą wpływać na jakość tej substancji czynnej.
(9)
Należy wdrażać odpowiednie procedury pozwalające rejestrować i badać wszelkie skargi dotyczące jakości oraz podejmować działania związane z odzyskaniem produktu, aby szybko rozwiązywać problemy dotyczące jakości i wycofywać z rynku substancje czynne, które nie spełniają norm jakości lub stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego.
(10)
Jeżeli producent danej substancji czynnej powierza przeprowadzenie jakiejkolwiek części procesu wytwarzania innej stronie, należy wyjaśnić na piśmie obowiązki danej innej strony związane z zapewnianiem zgodności z dobrymi praktykami wytwarzania i środkami jakości.
(11)
Stosowanie dobrych praktyk wytwarzania w procesie ponownego pakowania i ponownego etykietowania jest niezbędne, aby uniknąć błędnego etykietowania lub zanieczyszczenia danej substancji czynnej podczas tego procesu,
PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:
Artykuł 1
Zakres stosowania
W niniejszym rozporządzeniu ustanowiono zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych stosowanych u ludzi, w tym substancji czynnych przeznaczonych do wywozu.
Artykuł 2
Definicje
Do celów niniejszego rozporządzenia stosuje się następujące definicje:
1)
„wytwarzanie” oznacza wszelkie całościowe lub częściowe działanie obejmujące odbiór materiałów, produkcję, pakowanie, ponowne pakowanie, etykietowanie, ponowne etykietowanie, kontrolę jakości lub uwalnianie substancji czynnych oraz powiązane kontrole;
2)
„materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” oznacza jakąkolwiek substancję, z której substancja czynna jest wytwarzana lub ekstrahowana;
3)
„pośrednia substancja czynna” oznacza substancję uzyskiwaną w trakcie wytwarzania substancji czynnej, przeznaczoną do dalszego przetwarzania;
4)
„surowiec” oznacza wszelkie substancje, odczynniki lub rozpuszczalniki przeznaczone do stosowania podczas wytwarzania substancji czynnej, z których dana substancja czynna nie jest bezpośrednio wytwarzana lub ekstrahowana.
Artykuł 3
Zarządzanie jakością
1. Producenci substancji czynnych („producent”) ustanawiają, dokumentują i wdrażają skuteczny system zarządzania jakością substancji stosowanych podczas prowadzenia działań wytwórczych („proces wytwarzania”). W ramach tego systemu przewiduje się aktywny udział zarządu i personelu produkcyjnego.
System ten służy zapewnieniu zgodności danych substancji czynnych ze specyfikacjami dotyczącymi ich jakości i czystości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1.
Przedmiotowy system obejmuje zarządzanie ryzykiem w zakresie jakości.
2. Producent powołuje dział ds. jakości, który jest niezależny od działu ds. produkcji oraz odpowiada za zapewnianie jakości i kontrolę jakości.
3. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości producent przeprowadza regularne audyty wewnętrzne i podejmuje działania następcze.
Artykuł 4
Personel
1. Producent zapewnia odpowiednią liczbę pracowników posiadających niezbędne kwalifikacje nabyte w drodze kształcenia, szkolenia lub doświadczenia do wykonywania i nadzorowania procesu wytwarzania substancji czynnych.
2. Personel stosuje dobre praktyki sanitarne i praktyki w zakresie higieny na obszarze produkcyjnym. Personel nie uzyska dostępu do obszaru produkcyjnego w przypadku, gdy:
a)
cierpi na chorobę zakaźną, ma otwarte uszkodzenia lub inne choroby skórne znajdujące się na odsłoniętej powierzchni ciała, które mogłyby mieć negatywny wpływ na jakość i czystość danej substancji czynnej;
b)
nosi odzież, która posiada widoczne ślady zabrudzenia lub nie chroni danej substancji czynnej przed ewentualnym zanieczyszczeniem pochodzącym od personelu, lub nie chroni personelu przed narażeniem na potencjalnie szkodliwe dla zdrowia ludzkiego substancje czynne;
c)
wchodząc na obszar produkcyjny, wykonuje czynności, które mogłyby spowodować zanieczyszczenie lub w inny sposób obniżyć jakość danej substancji czynnej.
Artykuł 5
Budynki i obiekty
1. Budynki i obiekty używane do wytwarzania substancji czynnych są zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane w sposób dostosowany do planowanych działań oraz ułatwiający czyszczenie i konserwację, z uwzględnieniem rodzaju i etapu produkcji, do której dane budynki i obiekty są używane.
Obiekty oraz przepływ materiału i personelu przez obiekty są zaprojektowane tak, aby zapewnić odseparowanie różnych substancji i materiałów, a także uniemożliwić ich wzajemne zanieczyszczanie.
2. Budynki są odpowiednio konserwowane i naprawiane oraz utrzymywane w czystości.
3. Substancje czynne wysoko uczulające są produkowane na wydzielonych obszarach produkcyjnych.
Prowadząc działania produkcyjne, producent ocenia potrzebę wydzielenia obszarów produkcyjnych w odniesieniu do innych substancji czynnych potencjalnie szkodliwych dla zdrowia ludzkiego z uwagi na ich potencję, zakaźność lub toksyczność. W ramach oceny analizuje się ryzyko dla zdrowia ludzkiego stwarzane przez takie substancje czynne, uwzględniając potencję, toksyczność i zakaźność danej substancji czynnej oraz wprowadzone procedury mające na celu zminimalizowanie ryzyka. Ocena ta jest dokumentowana na piśmie.
Jeżeli w wyniku oceny okaże się, iż istnieje ryzyko dla zdrowia ludzkiego, dana substancja czynna jest produkowana na wydzielonych obszarach produkcyjnych.
Artykuł 6
Wyposażenie
1. Wyposażenie stosowane do wytwarzania substancji czynnych musi być odpowiednio zaprojektowane, posiadać właściwe wymiary oraz być odpowiednio zlokalizowane pod względem ich planowanego wykorzystania, czyszczenia, konserwacji oraz, w stosownych przypadkach, odkażania.
Wyposażenie musi być skonstruowane i eksploatowane tak, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, materiałami wyjściowymi do produkcji substancji czynnych, pośrednimi substancjami czynnymi lub substancjami czynnymi nie wpływały na zmianę jakości surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych, pośrednich substancji czynnych lub substancji czynnych w stopniu powodującym ich brak zgodności z wymogami zawartymi w specyfikacjach ustanowionych zgodnie z art. 12 ust. 1.
2. Producent określa procedury pisemne dotyczące czyszczenia wyposażenia oraz późniejszej weryfikacji przydatności wyposażenia do stosowania w procesie wytwarzania.
3. Kontrola, ważenie, pomiar, monitorowanie i wyposażenie badawcze kluczowe do zapewnienia jakości danej substancji czynnej są kalibrowane zgodnie z procedurami pisemnymi oraz określonym harmonogramem.
Artykuł 7
Dokumentacja i rejestr
1. Producent ustanawia i utrzymuje system dokumentacji i procedur pisemnych dotyczący procesu wytwarzania.
Wszystkie dokumenty związane z procesem wytwarzania są przygotowywane, poddawane przeglądowi, zatwierdzane i rozpowszechniane zgodnie z procedurami pisemnymi.
Producent prowadzi rejestr co najmniej następujących elementów związanych z procesem wytwarzania:
1)
czyszczenia i zastosowania wyposażenia;
2)
pochodzenia surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
3)
kontroli dotyczących surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
4)
zastosowania surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
5)
etykietowania danych substancji czynnych i materiałów opakowaniowych;
6)
wzorcowych instrukcji produkcji;
7)
produkcji i kontroli serii;
8)
kontroli laboratoryjnych.
Wystawianie, zmiana, zastąpienie i wycofanie dokumentów związanych z procesem wytwarzania podlega kontroli, a także prowadzony jest rejestr zawierający przypadki zmiany, zastąpienia i wycofania wspomnianych dokumentów.
2. Wszystkie działania związane z jakością podejmowane w procesie wytwarzania są rejestrowane w czasie, w którym są przeprowadzane. Wszelkie odstępstwa od procedur pisemnych, o których mowa w art. 7 ust. 1, są dokumentowane i wyjaśniane. Odstępstwa mające wpływ na jakość danej substancji czynnej lub uniemożliwiające zapewnienie jej zgodności ze specyfikacjami, o których mowa w art. 12 ust. 1, są badane, a badanie to i wynikające z niego wnioski są dokumentowane.
3. Po przeprowadzeniu działań produkcyjnych i kontrolnych producent zachowuje cały rejestr produkcyjny i kontrolny przez okres co najmniej jednego roku po upływie terminu ważności danej serii. W przypadku substancji czynnych, w odniesieniu do których wyznaczono terminy ponownego badania, producent zachowuje rejestr przez okres co najmniej trzech lat po wprowadzeniu pełnej serii do obrotu.
Artykuł 8
Zarządzanie materiałami
1. Aby zapewnić jakość napływających materiałów, producent ustanawia procedury pisemne obejmujące następujące elementy:
1)
odbiór;
2)
identyfikację;
3)
kwarantannę;
4)
przechowywanie;
5)
kontakt;
6)
pobieranie prób;
7)
badania;
8)
zatwierdzanie;
9)
odrzucanie.
2. Producent ustanawia system oceny dostawców materiałów krytycznych.
Artykuł 9
Produkcja i kontrola w trakcie procesu
1. Działania produkcyjne poddawane są kontroli w celu monitorowania i dostosowywania procesu produkcji lub w celu weryfikowania zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości i czystości zgodnie z art. 12 ust. 1. Działania produkcyjne o kluczowym znaczeniu dla zapewnienia zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości, o których mowa w art. 12 ust. 1, są wykonywane pod nadzorem wizualnym wykwalifikowanego personelu lub poddawane równoważnej kontroli.
2. Ważenie i pomiar surowców i materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych są przeprowadzane dokładnie i w sposób, który nie wpływa na ich przydatność do stosowania.
3. Działania produkcyjne, w tym wszelkie działania podejmowane po oczyszczeniu pośrednich substancji czynnych lub danej substancji czynnej, należy przeprowadzać w taki sposób, który uniemożliwi zanieczyszczenie surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych, pośrednich substancji czynnych i substancji czynnych innymi materiałami.
Artykuł 10
Pakowanie i etykietowanie
1. Pojemniki muszą zapewniać odpowiednią ochronę przed pogorszeniem jakości lub zanieczyszczeniem danej substancji czynnej od czasu jej zapakowania do czasu jej wykorzystania do wytwarzania produktów leczniczych.
2. Przechowywanie, wydruk i stosowanie etykiet na opakowaniach substancji czynnych podlega kontroli. Etykiety muszą zawierać niezbędne informacje zawierające zapewnienie o jakości danej substancji czynnej.
Artykuł 11
Wprowadzanie do obrotu
Substancja czynna zostaje wprowadzona do obrotu wyłącznie po dopuszczeniu jej do sprzedaży przez dział ds. jakości.
Artykuł 12
Kontrole laboratoryjne
1. Producent ustanawia specyfikacje dotyczące jakości i czystości produkowanych przez siebie substancji czynnych oraz surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych wykorzystywanych w tym procesie.
2. Badania laboratoryjne przeprowadzane są w celu zweryfikowania zgodności ze specyfikacjami, o których mowa w ust. 1.
Producent wystawia zaświadczenia dotyczące przeprowadzonej analizy w odniesieniu do każdej serii substancji czynnej na wniosek:
a)
właściwych organów państwa członkowskiego;
b)
producentów substancji czynnych zaopatrywanych bezpośrednio lub pośrednio w daną substancję czynną w celu jej dalszego przetwarzania, pakowania, ponownego pakowania, etykietowania lub ponownego etykietowania;
c)
dystrybutorów substancji czynnych i pośredników w ich obrocie;
d)
producentów produktów leczniczych zaopatrywanych bezpośrednio lub pośrednio w daną substancję czynną.
3. Producent monitoruje stabilność danej substancji czynnej poprzez badania stabilności. Terminy ważności lub ponownego badania substancji czynnych są ustalane na podstawie oceny danych uzyskiwanych podczas badań stabilności. Odpowiednio zidentyfikowane próby danej substancji czynnej są zachowywane zgodnie z planem pobierania prób opracowywanym na podstawie długości okresu przechowywania danej substancji czynnej.
Artykuł 13
Zatwierdzanie
Producent opracowuje i wdraża politykę zatwierdzania procesów i procedur o kluczowym znaczeniu dla zapewnienia zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości i czystości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1.
Artykuł 14
Kontrola zmian
1. Producent ocenia ewentualny wpływ wszelkich zmian w procesie wytwarzania, które mogą dotyczyć produkcji i kontroli substancji czynnej, na jakość danej substancji czynnej przed wdrożeniem tych zmian.
2. Nie należy wprowadzać zmian w procesie wytwarzania, które wpływają negatywnie na jakość danej substancji czynnej.
3. Producent substancji czynnej powiadamia niezwłocznie producentów produktów leczniczych, których zaopatruje w substancje czynne, o wszelkich zmianach w procesie wytwarzania, które mogą mieć wpływ na jakość danej substancji czynnej.
Artykuł 15
Odrzucenie i zwroty
1. Serie substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych, które nie są zgodne ze specyfikacjami ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1, są odrzucane, etykietowane jako odrzucone i poddawane kwarantannie.
2. Producent, który ponownie przetwarza lub przerabia odrzucone serie substancji czynnych niezgodnych ze specyfikacjami, lub odzyskuje surowce i rozpuszczalniki w celu ich ponownego użycia w procesie wytwarzania, musi postępować zgodnie z procedurami ustanowionymi zgodnie z art. 7 ust. 1 oraz musi przeprowadzać odpowiednie kontrole w celu zapewnienia:
a)
zgodności ponownie przetwarzanych lub przerabianych substancji czynnych ze specyfikacjami dotyczącymi jakości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1;
b)
przydatności odzyskanych surowców i rozpuszczalników do ich planowanego wykorzystania w procesie wytwarzania.
3. Zwracane substancje czynne identyfikuje się jako zwrócone i poddaje kwarantannie.
Artykuł 16
Skargi i odzyskanie produktu
1. Producent rejestruje i bada wszelkie skargi dotyczące jakości.
2. Producent ustanawia procedury odzyskania produktu z rynku w odniesieniu do substancji czynnych.
3. W przypadku gdy odzyskiwana substancja czynna stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, producent niezwłocznie informuje o tym właściwe organy.
Artykuł 17
Wytwarzanie na zlecenie
1. Działanie wytwórcze lub powiązane z nim inne działanie, które w imieniu producenta danej substancji czynnej ma prowadzić inna strona („producent-zleceniobiorca”), stanowi przedmiot pisemnej umowy.
Umowa ta musi jasno określać obowiązki producenta-zleceniobiorcy w odniesieniu do dobrej praktyki wytwarzania.
2. Producent danej substancji czynnej kontroluje zgodność działań prowadzonych przez producenta-zleceniobiorcę z dobrą praktyką wytwarzania.
3. Producent-zleceniobiorca, któremu zlecono przeprowadzenie działania wytwórczego lub powiązanego z nim innego działania, nie może zlecać podwykonawstwa osobie trzeciej bez pisemnej zgody producenta danej substancji czynnej.
Artykuł 18
Ponowne pakowanie
Jeżeli producent ponownie pakuje daną substancję czynną do pojemnika, który różni się od oryginalnego pojemnika pod względem wielkości, materiału wykonania lub przepuszczalności światła, przeprowadza on badania stabilności danej substancji czynnej i na ich podstawie określa jej termin ważności lub datę jej ponownego badania.
Artykuł 19
Wejście w życie
Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.
Niniejsze rozporządzenie stosuje się do dnia 25 maja 2015 r.
Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.
Sporządzono w Brukseli dnia 28 maja 2014 r.