РЕГЛАМЕНТ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ (ЕС) № 520/2012 НА КОМИСИЯТА
от 19 юни 2012 година
относно извършването на дейностите в областта на фармакологичната бдителност, предвидени в Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета и в Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (1), и по-специално член 87а от него,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (2), и по-специално член 108 от нея,
като има предвид, че:
(1)
Регламент (ЕС) № 1235/2010 на Европейския парламент и на Съвета от 15 декември 2010 г. за изменение по отношение на фармакологичната бдителност за лекарствените продукти за хуманна употреба на Регламент (ЕО) № 726/2004 за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата, и на Регламент (ЕО) № 1394/2007 относно лекарствените продукти за модерна терапия (3) укрепи и рационализира мониторинга на безопасността на лекарствата, въведени на пазара в Съюза. Подобни разпоредби бяха въведени в Директива 2001/83/ЕО с Директива 2010/84/ЕС на Европейския парламент и на Съвета от 15 декември 2010 г. за изменение по отношение на фармакологичната бдителност на Директива 2001/83/ЕО за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (4).
(2)
Дейностите по фармакологична бдителност обхващат управлението на лекарствените продукти за хуманна употреба през целия им жизнен цикъл по отношение на безопасността.
(3)
Регламент (ЕС) № 1235/2010 и Директива 2010/84/ЕС въведоха понятието „основна документация на системата за фармакологична бдителност“. За правилното отразяване на системата за фармакологична бдителност, използвана от титуляря на разрешение за търговия, основната документация на системата за фармакологична бдителност следва да съдържа ключова информация и документи, обхващащи всички аспекти на дейностите по фармакологична бдителност, в това число информация за задачите, възложени за изпълнение на трети страни. Тя следва да допринася за адекватното планиране и провеждане на одити от страна на титуляря на разрешение за търговия и за контрола на дейностите в областта на фармакологичната бдителност от страна на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност. Същевременно тя следва да осигури възможност за проверка от страна на националните компетентни органи на спазването на изискванията по отношение на всички аспекти на системата.
(4)
Информацията, съдържаща се в основната документация на системата за фармакологична бдителност, следва да бъде организирана по такъв начин, че да отразява всички направени изменения и да бъде леснодостъпна и постоянно на разположение за целите на проверките, осъществявани от националните компетентни органи.
(5)
Системите за качество следва да съставляват неделима част от системата за фармакологична бдителност. Минималните изисквания по отношение на системата за качество при осъществяване на дейности в областта на фармакологичната бдителност следва да гарантират въвеждането от страна на титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Европейската агенция по лекарствата (наричана по-долу „Агенцията“) на адекватна и ефикасна система за качество, която осигурява ефикасен контрол върху спазването на изискванията и акуратно водене на нужната документация за всички предприети мерки. Те също така следва да гарантират, че титулярите на разрешение за търговия, националните компетентни органи и Агенцията разполагат с достатъчен на брой компетентен и подходящо квалифициран и обучен персонал.
(6)
Придържането към добре дефинирана система за качество следва да гарантира, че всички дейности по фармакологична бдителност се провеждат по начин, който до голяма степен осигурява постигането на желаните резултати или целите във връзка с качеството при изпълнението на задачите в областта на фармакологичната бдителност.
(7)
Като част от своята система за качество националните компетентни органи и Агенцията следва да определят звена за контакт за улесняване на взаимодействието между националните компетентни органи, Агенцията, Комисията, титулярите на разрешения за търговия и лицата, които предоставят информация относно рисковете от лекарствените продукти в съответствие с член 101, параграф 1, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО.
(8)
Ако титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията използват показатели за ефективност за осъществяване на постоянен контрол на правилното протичане на дейностите по фармакологична бдителност, тези показатели следва да бъдат документирани.
(9)
Дейностите в областта на фармакологичната бдителност все повече се опират на периодичния мониторинг на големи бази данни, като базата данни Eudravigilance. Докато базата данни Eudravigilance се очаква да бъде основен източник на информация, свързана с фармакологичната бдителност, следва да се има предвид и информацията, свързана с фармакологичната бдителност, постъпваща от други източници.
(10)
Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията следва да подлагат на непрекъснат мониторинг данните в базата данни Eudravigilance с цел да се определи дали са се появили нови рискове, или е настъпила промяна в съществуващите рискове, както и дали тези рискове имат някакво въздействие по отношение на баланса риск-полза на лекарствения продукт. Те следва да проверяват и потвърждават, ако това е целесъобразно, сигналите въз основа на проучване на доклади за безопасност относно отделни случаи, обобщени данни от системи или изследвания за активно наблюдение, публикации или други източници на данни. Поради това е необходимо да се въведат общи изисквания във връзка с установяването на сигнали, да се изясни разпределението на мониторинговите функции между титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията, да се изясни по какъв начин се проверяват и потвърждават сигналите - когато е целесъобразно, и да се уточни процесът на управление на сигналите.
(11)
Като общо правило установяването на сигнали следва да става по призната методология. Методиката може обаче да варира в зависимост от вида лекарствен продукт, който трябва да обхване.
(12)
Използването на международно признати терминология, формат и стандарти следва да улесни оперативната съвместимост на системите, използвани за извършване на дейностите по фармакологична бдителност, и позволява да се избегне дублирането на дейности по кодирането на една и съща информация. То следва също така да даде възможност за улеснен обмен на информация между регулаторните органи в международен план.
(13)
С цел да бъде опростено докладването за подозирани нежелани реакции титулярят на разрешение за търговия и държавите членки следва да докладват за тези реакции само в базата данни Eudravigilance. Базата данни Eudravigilance следва да разполага с техническа възможност за незабавно препращане на докладите относно подозирани нежелани реакции, получени от титуляри на разрешения за търговия, до държавите членки, на чиято територия е възникнала реакцията. Поради това е необходимо да се въведе общ електронен формат за предаване от титулярите на разрешения за търговия и държавите членки на доклади за подозирани нежелани реакции до базата данни Eudravigilance.
(14)
Периодичните актуализирани доклади за безопасност са важен инструмент за проследяване на развитието на профила на безопасност на даден лекарствен продукт след пускането му на пазара на Съюза, включително за цялостна (пре)оценка на баланса риск-полза. За улесняване на обработката и оценката им следва да бъдат установени общи изисквания във връзка с техния формат и съдържание.
(15)
За всички нови заявления за разрешение за търговия се изискват планове за управление на риска. Те съдържат подробно описание на системата за управление на риска, използвана от титуляря на разрешение за търговия. За да се улесни изготвянето на планове за управление на риска и тяхната оценка от компетентните органи, следва да бъдат установени общи изисквания за формата и съдържанието.
(16)
Когато компетентните органи имат съмнения по отношение на безопасната употреба на лекарствен продукт, те следва да имат възможност да налагат на титулярите на разрешения за търговия задължението да извършват проучвания за безопасност след получаване на разрешението. Титулярят на разрешение за търговия следва да представи проект на протокол, преди тези проучвания да бъдат извършени. Освен това титулярят на разрешение за търговия следва да представи в подходящ момент резюме на проучването и окончателен доклад за проучването. Би било целесъобразно да се предвиди протоколът, резюмето и окончателният доклад за проучването да се придържат към общ формат с цел улесняване на одобрението и надзора над тези проучвания от страна на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност или компетентните органи в случай на проучвания, за които се предвижда да бъдат проведени само в една държава членка, изискала да бъде проведено такова проучване в съответствие с член 22а от Директива 2001/83/ЕО.
(17)
Настоящият регламент следва да се прилага, без да се засягат разпоредбите на Директива 95/46/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 24 октомври 1995 г. за защита на физическите лица при обработването на лични данни и за свободното движение на тези данни (5) и Регламент (ЕО) № 45/2001 на Европейския парламент и на Съвета от 18 декември 2000 г. относно защитата на лицата по отношение на обработката на лични данни от институции и органи на Общността и за свободното движение на такива данни (6). Основното право на защита на личните данни следва да бъде напълно и ефективно гарантирано при всички дейности по фармакологична бдителност. Целта за опазване на общественото здраве е от значим обществен интерес и следователно обработването на лични данни следва да бъде оправдано, ако обработката на подлежащи на идентификация лични данни се прави единствено когато това е необходимо и само когато участващите в процеса извършват оценка на тази необходимост на всеки етап от процеса на фармакологична бдителност. Националните компетентни органи и титулярите на разрешения за търговия могат да си служат, когато това е целесъобразно, с псевдоними, с които да заместват подлежащи на идентификация лични данни.
(18)
Мерките, предвидени в настоящия регламент, са в съответствие със становището на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
ГЛАВА I
Основна документация на системата за фармакологична бдителност
Член 1
Структура на основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Информацията в основната документация на системата за фармакологична бдителност е достоверна и отразява действащата система за фармакологична бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия може, ако това е подходящо, да използва отделни системи за фармакологична бдителност за различни категории лекарствени продукти. Всяка една такава система се описва в отделна основна документация на системата за фармакологична бдителност.
Всички лекарствени продукти, за които титулярят на разрешение за търговия е получил разрешение за търговия в съответствие с Директива 2001/83/ЕО или Регламент (ЕО) № 726/2004, са обхванати от основна документация на системата за фармакологична бдителност.
Член 2
Съдържание на основната документация на системата за фармакологична бдителност
Основната документация на системата за фармакологична бдителност съдържа най-малко всички елементи, посочени по-долу:
1)
Следната информация за квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност:
а)
описание на отговорностите, от което да става видно, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, разполага с достатъчно правомощия в рамките на системата за фармакологична бдителност, за да насърчава, поддържа и подобрява изпълнението на задачите и отговорностите, свързани с фармакологичната бдителност;
б)
кратка автобиография на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, включително доказателство за регистрация в базата данни Eudravigilance;
в)
координати за връзка с квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност;
г)
подробна информация за приложимата процедура в отсъствие на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност;
д)
описание на отговорностите на лицето за контакт по въпросите на фармакологичната бдителност, когато такова лице е назначено на национално равнище в съответствие с член 104, параграф 4 от Директива 2001/83/ЕО, включително координати за връзка с това лице.
2)
Описание на организационната структура на титуляря на разрешение за търговия, включително списък на обекта(обектите), където се извършват следните дейности по фармакологична бдителност: събиране на доклади за безопасност относно отделни случаи, оценяване, въвеждане в базата данни за безопасност, изготвяне на периодични актуализирани доклади за безопасност, установяване и анализ на сигнали, управление на плана за управление на риска, управление на проучванията преди и след получаване на разрешението и управление на свързаните с безопасността промени в условията на разрешение за търговия.
3)
Описание на мястото, където се намират, и функциите на компютризираните системи и базите данни, използвани за получаване, сверяване, регистриране и докладване на информация за безопасността, заедно с оценка на пригодността им за тази цел и описание на оперативната отговорност за тях.
4)
Описание на обработката на данни и на тяхното регистриране, както и на процеса при всяка от следните дейности по фармакологична бдителност:
а)
непрекъснатия мониторинг на баланса риск-полза на лекарствения(те) продукт(и), резултата от този мониторинг и процеса на вземане на решение за предприемане на подходящи мерки;
б)
механизъм на действие на системата(ите) за управление на риска и на мониторинга на резултата от мерките за свеждане до минимум на риска;
в)
събиране, оценяване и докладване на доклади за безопасност относно отделни случаи;
г)
изготвяне и предаване на периодични актуализирани доклади за безопасност;
д)
процедури за съобщаване на здравните специалисти и широката общественост на опасения във връзка с безопасността и промени в данните за безвредността, съдържащи се в обобщението на характеристиките на продукта и листовката с упътванията.
5)
Описание на системата за качество при извършване на дейностите по фармакологична бдителност, включващо всички елементи, посочени по-долу:
а)
описание на управлението на човешките ресурси по член 10, съдържащо следните елементи: описание на организационната структура за изпълнение на дейностите по фармакологична бдителност, с посочване на мястото, където се намират досиетата относно квалификацията на персонала; кратко описание на концепцията за обучение, включително данни за мястото на помещаване на документацията за обучението; указания относно най-важните процеси;
б)
описание на системата за управление на записите по член 12, уточняващо мястото на помещаване на документите, използвани във връзка с дейностите по фармакологична бдителност;
в)
описание на системата за мониторинг на функционирането на системата за фармакологична бдителност и за осигуряване спазването на изискванията на член 11.
6)
Когато е приложимо, описание на дейностите и/или услугите, възложени на трети страни от титуляря на разрешение за търговия в съответствие с член 6, параграф 1.
Член 3
Съдържание на приложението към основната документация на системата за фармакологична бдителност
Основната документация на системата за фармакологична бдителност има приложение, съдържащо следните документи:
1)
списък на лекарствените продукти, попадащи в обхвата на основната документация на системата за фармакологична бдителност, включително наименованието на лекарствения продукт, международното непатентно наименование (INN) на активното вещество (активните вещества) и държавата членка (държавите членки), в която(ито) е валидно разрешението;
2)
списък на писмено регламентирани политики и процедури за целите на спазването на изискванията на член 11, параграф 1;
3)
списък на посочените в член 6, параграф 2 договори за възлагане на дейности на трети страни;
4)
списък на задачите, делегирани от квалифицираното лице за фармакологичната бдителност;
5)
списък на всички запланувани и приключили одити;
6)
ако е приложимо, списък на показателите за ефективност, на които се позовава член 9;
7)
ако е приложимо, списък на други досиета с основна документация на системата за фармакологична бдителност, които се водят от същия титуляр на разрешение за търговия;
8)
дневник, съдържащ информацията по член 5, параграф 4.
Член 4
Поддържане
1. Титулярят на разрешение за търговия поддържа актуална основната документация на системата за фармакологична бдителност и при необходимост я адаптира, за да се вземат предвид натрупаният опит, техническият и научният напредък и измененията на Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004.
2. Основната документация на системата за фармакологична бдителност и нейното приложение позволяват проследяване на различните версии и указват датата, на която са били актуализирани за последен път от титуляря на разрешение за търговия.
3. Всички отклонения от процедурите за фармакологична бдителност, тяхното въздействие и управлението им се документират в основната документация на системата за фармакологична бдителност, докато не бъдат отстранени.
4. Без да се засягат изискванията, установени с Регламент (ЕО) № 1234/2008 на Комисията от 24 ноември 2008 г. относно разглеждането на промените в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти (7), титулярят на разрешение за търговия уведомява незабавно Агенцията за всяка промяна на мястото на помещаване на основната документация на системата за фармакологична бдителност или за промени на координатите за връзка и името на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност. Агенцията актуализира базата данни Eudravigilance, посочена в член 24, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004, а при нужда - и европейския интернет портал за лекарствата, посочен съответно в член 26, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 5
Оформление на документите, съдържащи се в основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Документите в основната документация на системата за фармакологична бдителност са пълни и четливи. Ако е подходящо, информацията може да бъде представена под формата на диаграми или технологични схеми. Всички документи се индексират и архивират, така че да се осигури тяхното безпогрешно и улеснено намиране във всеки един момент от периода на съхранение.
2. Информацията и документите от основната документация на системата за фармакологична бдителност могат да бъдат представени по модули в съответствие със системата, подробно описана в указанията за добри практики в областта на фармакологичната бдителност.
3. Основната документация на системата за фармакологична бдителност може да бъде съхранявана в електронен вид, при условие че информационните носители остават четливи с течение на времето и че по време на одитите и проверките на място може да бъде предоставено прегледно печатно копие.
4. Титулярят на разрешение за търговия вписва в дневника, посочен в член 3, точка 8, всяка промяна на съдържанието на основната документация на системата за фармакологична бдителност, направена през последните пет години, с изключение на информацията, посочена в член 2, точка 1, букви б)-д) и в член 3. Титулярят на разрешение за търговия отбелязва в дневника датата, лицето, отговарящо за направената промяна, а когато е уместно - и причината за промяната.
Член 6
Възлагане на трети страни
1. Титулярят на разрешение за търговия може да възлага на трети страни изпълнението на определени дейности в рамките на системата за фармакологична бдителност. Той продължава обаче да носи цялата отговорност за пълнотата и достоверността на основната документация на системата за фармакологична бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия изготвя списък на съществуващите договори за подизпълнение между него и третите страни, посочени в параграф 1, като отбелязва в него съответния продукт (съответните продукти) и съответната територия (съответните територии).
Член 7
Наличност и местоположение на основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Основната документация на системата за фармакологична бдителност се помещава или на мястото в Съюза, където се извършват основните дейности по фармакологична бдителност на титуляря на разрешение за търговия, или на мястото в Съюза, където изпълнява функциите си квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия следи за това квалифицираното лице за фармакологичната бдителност да има постоянен достъп до основната документация на системата за фармакологична бдителност.
3. Основната документация на системата за фармакологична бдителност е по всяко време и непосредствено достъпна за проверка на мястото, където се съхранява.
Когато основната документация на системата за фармакологична бдителност се съхранява в електронен вид в съответствие с член 5, параграф 3, за целите на настоящия член е достатъчно съхраняваните в електронен вид данни да са непосредствено достъпни на мястото, където се съхранява основната документация на системата за фармакологична бдителност.
4. За целите на член 23, параграф 4 от Директива 2001/83/ЕО националният компетентен орган може да ограничи искането си до конкретно посочени от него части или модули от основната документация на системата за фармакологична бдителност, а титулярят на разрешение за търговия поема разходите за представяне на копие от основната документация на системата за фармакологична бдителност.
5. Националният компетентен орган и Агенцията могат да поискат от титуляря на разрешение за търговия да представя на редовни интервали копие от дневника, посочен в член 3, точка 8.
ГЛАВА II
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност
Раздел 1
Общи разпоредби
Член 8
Система за качество
1. Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията въвеждат и прилагат система за качество, която е адекватна и ефикасна с оглед изпълнението на техните дейности в областта на фармакологичната бдителност.
2. Системата за качество обхваща организационната структура, отговорностите, процедурите, процесите и ресурсите, адекватното управление на ресурсите, управлението на съответствието и управлението на записите.
3. Системата за качество се основава на всички изброени по-долу дейности:
а)
планиране на качеството: изграждане на структури и планиране на интегрирани и съгласувани процеси;
б)
придържане към качеството: изпълнение на задачи и отговорности в съответствие с изискванията за качество;
в)
контрол и осигуряване на качеството: мониторинг и оценка на това доколко ефективно са въведени структурите и процесите и доколко ефективно се прилагат процесите;
г)
подобряване на качеството: коригиране и усъвършенстване на структурите и процесите, когато е необходимо.
4. Всички елементи, изисквания и разпоредби, приети по отношение на системата за качество, се документират по систематичен и прегледен начин под формата на писмени правила и процедури, като например планове за качество, наръчници за качество и записи във връзка с качеството.
5. Всички лица, участващи в процедурите и процесите на системите за качество, въведени от националните компетентни органи и Агенцията във връзка с извършването на дейностите по фармакологична бдителност, носят отговорност за изрядното функциониране на тези системи за качество и осигуряват системен подход към качеството и към прилагането и поддържането на системата за качество.
Член 9
Показатели за ефективност
1. Титулярят на разрешение за търговия, националните компетентни органи и Агенцията могат да използват показатели за ефективност за непрекъснато мониториране на изрядното протичане на дейностите по фармакологична бдителност.
2. Агенцията може да публикува списък с показатели за ефективност въз основа на препоръка на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност.
Раздел 2
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност от титулярите на разрешения за търговия
Член 10
Управление на човешките ресурси
1. Титулярят на разрешение за търговия разполага с компетентен, подходящо квалифициран и обучен персонал, достатъчен за извършване на дейностите по фармакологична бдителност.
За целите на първата алинея титулярят на разрешение за търговия гарантира, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, е придобило желаните теоретични и практически познания за извършване на дейностите по фармакологична бдителност. В случаите, когато квалифицираното лице не е преминало базово обучение по медицина в съответствие с член 24 от Директива 2005/36/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 7 септември 2005 г. относно признаването на професионалните квалификации (8), титулярят на разрешение за търговия следи за това квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, да бъде подпомагано от лице, преминало курс на обучение по медицина. Това подпомагане надлежно се документира.
2. Задълженията на ръководния персонал и на служителите с контролни функции, включително на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, се определят в длъжностните им характеристики. Техните йерархични връзки се определят в организационна схема. Титулярят на разрешение за търговия гарантира, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, има достатъчно правомощия, за да влияе на функционирането на системата за качество и на дейностите по фармакологична бдителност на титуляря на разрешение за търговия.
3. Всички служители, участващи в извършването на дейностите по фармакологична бдителност, преминават първоначално и последващо текущо обучение във връзка с функциите и отговорностите им. Титулярят на разрешение за търговия съхранява плановете за обучение и съответните досиета във връзка с документиране, поддържане на нужното ниво и развиване на компетенциите на персонала и ги предоставя за одит или проверка на място.
4. Титулярят на разрешение за търговия дава адекватни указания относно стъпките, които трябва да се предприемат в спешни ситуации, включително за осигуряване на непрекъснатост на дейността.
Член 11
Управление на съответствието
1. Въвеждат се специфични за системата за качество процедури и процеси с цел да се гарантират:
а)
постоянният мониторинг на данните в областта на фармакологичната бдителност, разглеждането на възможните варианти за свеждане до минимум и предотвратяване на риска и предприемането при необходимост на адекватни мерки от страна на титуляря на разрешение за търговия;
б)
научният анализ от страна на титуляря на разрешение за търговия на цялата информация относно рисковете, които носят лекарствените продукти, посочена в член 101, параграф 1, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО;
в)
подаването на достоверни и проверими данни за сериозни и непричислявани към категорията на сериозните нежелани реакции в базата данни Eudravigilance в сроковете, определени съответно в член 107, параграф 3, първа и втора алинея от Директива 2001/83/ЕО;
г)
качеството, целостта и пълнотата на подаваната информация относно рисковете, които носят лекарствените продукти, включително процеси за избягване на дублиращи се подавания и за проверка на сигнали в съответствие с член 21, параграф 2;
д)
добре работеща комуникация на титуляря на разрешение за търговия с националните компетентни органи и Агенцията, включително комуникацията относно новопоявили се или променили се рискове, основната документация на системата за фармакологична бдителност, системите за управление на риска, мерките за свеждане до минимум на риска, периодичните актуализирани доклади за безопасност, коригиращите и предпазните действия и проучванията след получаване на разрешение;
е)
актуализирането от страна на титуляря на разрешение за търговия на информацията за продуктите с оглед на развитието на научните познания, включително оценките и препоръките с осигурен публичен достъп на европейския интернет портал за лекарствата, въз основа на непрекъснат мониторинг от страна на титуляря на разрешение за търговия на информацията, публикувана на европейския интернет портал за лекарствата;
ж)
адекватното разпространение от титуляря на разрешение за търговия на информация, имаща отношение към безопасността, сред здравните специалисти и пациентите.
2. Когато титулярят на разрешение за търговия е възложил на трети страни в качеството на подизпълнители определени свои задачи в областта на фармакологичната бдителност, отговорността, която носи за гарантиране ефективността на прилаганата система за качество по отношение на тези задачи, се запазва.
Член 12
Управление на записите и съхраняване на данните
1. Титулярите на разрешения за търговия записват цялата информация, свързана с фармакологичната бдителност, и гарантират нейното обработване и съхраняване по начин, който позволява прецизното докладване, тълкуване и проверка на тази информация.
Титулярите на разрешения за търговия въвеждат система за управление на записите на всички документи, използвани за дейностите по фармакологична бдителност, която осигурява възможност за извличането на тези документи, както и за проследяването на мерките, предприети за разследване на опасения, отнасящи се до безопасността, сроковете за тези разследвания и решенията във връзка с опасения, отнасящи се до безопасността, в т.ч. тяхната дата и процеса на вземане на решения.
Титулярите на разрешения за търговия въвеждат механизми, осигуряващи възможност за проследимост и за последващи действия по докладите за нежелани реакции.
2. Титулярите на разрешения за търговия вземат мерки елементите на информацията по член 2 да бъдат съхранявани не по-малко от пет години след официалното прекратяване от страна на титуляря на разрешение за търговия на използването на системата, описана в основната документация на системата за фармакологична бдителност.
Данните и документите във връзка с фармакологичната бдителност, отнасящи се до отделните разрешени лекарствени продукти, се съхраняват, докато трае разрешението за продукта и при всички положения най-малко 10 години след изтичане на срока на действие на разрешението за търговия. Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период, когато правото на Съюза или националното законодателство го изисква.
Член 13
Одит
1. На редовни интервали се извършват одити на системата за качество, основани на оценка на риска, за да се гарантира съответствието на тази система на установените в членове 8, 10, 11 и 12 изисквания към системите за качество и да се определи нейната ефективност. Тези одити се извършват от лица, които не участват пряко и не носят отговорност за въпросите или процесите, предмет на одит.
2. При необходимост се предприемат коригиращи действия, включително последващ одит на установените недостатъци. Изготвя се доклад със заключенията от извършения одит за всеки одит и последващ одит. Одитният доклад се изпраща на ръководството, отговарящо по въпросите, засегнати от одита. Датите и заключенията от одитите и последващите одити се документират в съответствие с член 104, параграф 2, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО.
Раздел 3
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност от националните компетентни органи и Агенцията
Член 14
Управление на човешките ресурси
1. Националните компетентни органи и Агенцията разполагат с компетентен и подходящо квалифициран и обучен персонал, достатъчен за извършване на дейностите по фармакологична бдителност.
Организационните структури и разпределението на задачите и отговорностите трябва да бъдат ясни и, доколкото е необходимо, прозрачни. Създават се звена за контакт.
2. Всички служители, участващи в извършването на дейностите по фармакологична бдителност, преминават първоначално и последващо текущо обучение. Националните компетентни органи и Агенцията съхраняват плановете за обучение и съответните досиета с оглед документиране, поддържане на нужното ниво и развиване на компетенциите на персонала и ги предоставят за одит.
3. Националните компетентни органи и Агенцията дават на своите служители съответните указания относно стъпките, които трябва да се предприемат в спешни ситуации, включително за осигуряване на непрекъснатост на дейността.
Член 15
Управление на съответствието
1. Националните компетентни органи и Агенцията въвеждат специфични процедури и процеси за постигане на всички изложени по-долу цели:
а)
да се осигури оценката на качеството, в т.ч. пълнотата, на подадените данни в областта на фармакологичната бдителност;
б)
да се осигури оценката на данните в областта на фармакологичната бдителност и тяхната обработка в сроковете, предвидени в Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004;
в)
да се осигури независимост при извършване на дейностите по фармакологична бдителност;
г)
да се осигури ефикасна комуникация помежду националните компетентни органи и между националните компетентни органи и Агенцията, както и с пациентите, здравните специалисти, титулярите на разрешения за търговия и широката общественост;
д)
да се гарантира, че националните компетентни органи и Агенцията се уведомяват взаимно, както и Комисията, за намерението си да направят съобщения във връзка с безопасността на лекарствен продукт, разрешен в няколко държави членки, или на активно вещество, съдържащо се в такъв лекарствен продукт, в съответствие с член 106а от Директива 2001/83/ЕО;
е)
провеждане на проверки на място, включително проверки преди издаването на разрешения.
2. В допълнение към процедурите, посочени в параграф 1, националните компетентни органи въвеждат процедури за събиране и регистриране на всички подозирани нежелани реакции, появяващи се на тяхната територия.
3. Агенцията въвежда процедури за следене на медицинската литература в съответствие с член 27 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 16
Управление на записите и съхраняване на данните
1. Националните компетентни органи и Агенцията записват цялата информация, свързана с фармакологичната бдителност, и гарантират нейното обработване и съхраняване, така че да се осигури възможност за прецизно докладване, тълкуване и проверка на тази информация.
Те въвеждат система за управление на записите на всички документи, използвани за дейностите по фармакологична бдителност, която осигурява възможност за извличането на тези документи, както и за проследяването на мерките, предприети за разследване на опасения, отнасящи се до безопасността, сроковете за тези разследвания и решенията във връзка с опасения, отнасящи се до безопасността, в т.ч. тяхната дата и процеса на вземане на решения.
2. Националните компетентни органи и Агенцията вземат мерки важните документи, описващи тяхната система за фармакологична бдителност, да бъдат съхранявани не по-малко от пет години след официалното прекратяване на използването на системата.
Данните и документите във връзка с фармакологичната бдителност, отнасящи се до отделните разрешени лекарствени продукти, се съхраняват, докато трае разрешението за продукта и при всички положения най-малко 10 години след изтичане на срока на действие на разрешението за търговия. Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период, ако правото на Съюза или националното законодателство го изисква.
Член 17
Одит
1. На редовни интервали и по обща методология се извършват одити на системата за качество, основани на оценка на риска, за да се гарантира съответствието на системата за качество на установените в членове 8, 14, 15 и 16 изисквания и да се осигури нейната ефективност.
2. При необходимост се предприема коригиращо действие, включително последващ одит на установените недостатъци. Одитният доклад се изпраща на ръководството, отговарящо по въпросите, засегнати от одита. Датите и резултатите от одитите и последващите одити се документират.
ГЛАВА III
Минимални изисквания по отношение на мониторинга на данни в базата данни Eudravigilance
Член 18
Общи изисквания
1. Агенцията и националните компетентни органи си сътрудничат при мониторинга на наличните данни в базата данни Eudravigilance.
2. Титулярите на разрешения за търговия извършват мониторинг на наличните данни в базата данни Eudravigilance, доколкото имат достъп до тази база данни.
3. Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията осигуряват непрекъснат мониторинг на базата данни Eudravigilance с периодичност, пропорционална на установения риск, потенциалните рискове и необходимостта от допълнителна информация.
4. Компетентният орган на всяка държава членка носи отговорност за мониторинга на данните с произход от територията на тази държава членка.
Член 19
Идентификация на променили се и новопоявили се рискове
1. Идентификацията на новопоявили се или променили се рискове се основава на установяването и анализа на сигналите, свързани с отделен лекарствен продукт или активно вещество.
По смисъла на настоящата глава „сигнал“ е информация, постъпваща от един или повече източници, включително наблюдения и опити, която говори за нова, предполагаема причинно-следствена връзка или за нов аспект на известна връзка между въздействие и събитие или съвкупност от свързани събития, чийто ефект е нежелан или благоприятен, за която се преценява, че с достатъчно голяма вероятност би оправдала предприемането на проверка.
За целите на мониторинга на данните в базата данни Eudravigilance се вземат предвид само сигнали, свързани с нежелана реакция.
2. Установяването на сигнал се основава на мултидисциплинарен подход. Установяването на сигнал в базата данни Eudravigilance се допълва от статистически анализ, когато това е целесъобразно. След консултация с Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност Агенцията може да публикува списък на медицинските събития, които трябва да бъдат взети предвид във връзка с установяването на сигнал.
Член 20
Методология за определяне на доказателствената стойност на сигнал
1. Националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията определят доказателствената стойност на отделен сигнал при използване на структурирана и утвърдена методология, която отчита клиничното значение, количествената сила на връзката, съгласуваността на данните, връзката експозиция-реакция, биологичната достоверност, опитните резултати, възможните аналогии и естеството и качеството на данните.
2. За определяне на реда на приоритет на сигналите могат да бъдат взети предвид различни видове фактори, по-специално дали връзката или лекарственият продукт са нови; фактори, свързани със силата на връзката; фактори, свързани със сериозността на наблюдаваната реакция, и фактори, свързани с документите, подкрепящи докладите в базата данни Eudravigilance.
3. Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност редовно извършва преглед на използваната(ите) методология(и) и публикува препоръки, ако счете това за целесъобразно.
Член 21
Процес на управление на сигналите
1. Процесът на управление на сигналите се състои от следните дейности: установяване на сигнал, проверка на сигнала, потвърждение на сигнала, анализ и определяне на реда на приоритет на сигнала, оценка на сигнала и препоръка за действия.
По смисъла на настоящия член „проверката на сигнала“ е процесът на оценяване на данните, подкрепящи открития сигнал, с цел да се установи, че наличната документация съдържа достатъчно доказателства за съществуването на нова, предполагаема причинно-следствена връзка или нов аспект на известна връзка, и по този начин обуславя необходимостта от по-задълбочен анализ на сигнала.
2. Когато титуляр на разрешение за търговия установи наличието на нов сигнал по време на мониторинга на базата данни Eudravigilance, той го проверява и незабавно уведомява Агенцията и националните компетентни органи за това.
3. В случай че бъде преценено, че е необходим задълбочен анализ на проверен сигнал, провереният сигнал трябва да бъде потвърден във възможно най-кратък срок и при всички положения не по-късно от 30 дни от получаването му, както следва:
а)
когато сигналът се отнася до продукт, разрешен в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, той се потвърждава от компетентния орган на държава членка, на чийто пазар се предлага лекарственият продукт, или на която и да била водеща или съвместно водеща държава членка, определена в съответствие с член 22, параграф 1;
б)
когато сигналът се отнася до продукт, разрешен в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, той се потвърждава от Агенцията в сътрудничество с държавите членки.
При анализа на проверения сигнал националните компетентни органи и Агенцията могат да вземат под внимание друга налична информация за лекарствения продукт.
Ако валидността на сигнала не бъде потвърдена, специално внимание следва да се отделя на непотвърдените сигнали, отнасящи се до лекарствен продукт, ако тези сигнали бъдат последвани от нови сигнали, отнасящи се до същия лекарствен продукт.
4. Без да се засягат параграфи 2 и 3, националните компетентни органи и Агенцията проверяват и потвърждават всеки сигнал, който те са установили по време на осъществявания от тях непрекъснат мониторинг на базата данни Eudravigilance.
5. Всеки потвърден сигнал се въвежда в системата за проследяване, управлявана от Агенцията, и се препраща на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност за първоначален анализ и определяне на реда на приоритет на сигналите в съответствие с член 107з, параграф 2 от Директива 2001/83/ЕО и член 28а, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
6. Агенцията незабавно уведомява съответния(те) титуляр(и) на разрешение(я) за търговия за заключенията на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност по отношение на оценката на всеки евентуално потвърден сигнал.
Член 22
Поделяне на задачите при управление на сигнали
1. По отношение на лекарствени продукти, разрешени в съответствие с Директива 2001/83/ЕО в повече от една държава членка, и по отношение на активни вещества, съдържащи се в няколко лекарствени продукта, когато е предоставено поне едно разрешение за търговия в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, държавите членки могат да се споразумеят в рамките на координационната група, предвидена в член 27 от Директива 2001/83/ЕО, да определят водеща държава членка, а ако е целесъобразно - и съвместно водеща държава членка. Всеки такъв избор подлежи на преразглеждане най-малко веднъж на всеки четири години.
Водещата държава членка осъществява мониторинг на базата данни Eudravigilance и проверява и потвърждава сигналите в съответствие с член 21, параграфи 3 и 4 от името на другите държави членки. Определената за съвместно водеща държава членка подпомага водещата държава членка при изпълнението на нейните задачи.
2. Когато определя водеща държава членка, а ако счете това за целесъобразно - и съвместно водеща държава членка, координационната група може да вземе предвид дали някоя държава членка не действа като референтна държава членка в съответствие с член 28, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО или като докладчик за целите на оценката на периодичните актуализирани доклади за безопасност в съответствие с член 107д от посочената директива.
3. Агенцията публикува на европейския интернет портал за лекарствата списък на активните вещества, по отношение на които се предвижда поделяне на задачите в съответствие с настоящия член, и имената на водещата държава членка и съвместно водещата държава членка, определени да извършват мониторинг на тези вещества в базата данни Eudravigilance.
4. Без да се засяга параграф 1, се запазва отговорността на всички държави членки за извършването на наблюдение на данните в базата данни Eudravigilance в съответствие с член 107з, параграф 1, буква в) и параграф 3 от Директива 2001/83/ЕО.
5. Що се отнася до лекарствените продукти, разрешени в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, Агенцията се подпомага за целите на мониторинга на данните в базата данни Eudravigilance от докладчика, определен от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност в съответствие с член 62, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 23
Помощ за установяване на сигнали
Агенцията подпомага мониторинга на базата данни Eudravigilance, като предоставя на националните компетентни органи достъп до следната информация:
а)
извлечени данни и статистически доклади, даващи възможност за преглед на всички нежелани реакции, за които е сигнализирано в базата данни Eudravigilance във връзка с активно вещество или лекарствен продукт;
б)
съобразени с конкретните случаи запитвания в помощ на оценката на доклади за безопасност относно отделни случаи и групи от случаи;
в)
целево групиране и разбивка на данните, даващи възможност за идентификация на групите пациенти с повишен риск от настъпване на нежелани реакции или с риск за по-тежка нежелана реакция;
г)
статистически методи за установяване на сигнали.
Агенцията осигурява също така подходяща подкрепа за мониторинга на базата данни Eudravigilance, осъществяван от титулярите на разрешения за търговия.
Член 24
Одиторско проследяване на установяването на сигнали
1. Националните компетентни органи и Агенцията осигуряват одитна следа за своите дейности по установяване на сигнали, провеждани в рамките на базата данни Eudravigilance, както и за съответните запитвания и резултатите от тях.
2. Одитната следа дава възможност да се проследи как са били открити сигналите и как са били оценени проверените и потвърдените сигнали.
ГЛАВА IV
Използване на терминология, формати и стандарти
Член 25
Използване на международно призната терминология
1. При класифицирането, извличането, представянето, оценката на съотношението риск-полза, електронния обмен и съобщаването на информация, отнасяща се до фармакологичната бдителност и лекарствените продукти, държавите членки, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията използват следната терминология:
а)
Медицински речник на нормативните дейности (MedDRA), разработен от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба (ICH), мултидисциплинарна тема М1;
б)
списъците със стандартни термини, публикувани от Европейската комисия по фармакопея;
в)
терминологията, използвана в стандарта ЕN ISO 11615:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствения продукт (ISO/FDIS 11615:2012);
г)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11616:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана фармацевтична информация за продукта (ISO/FDIS 11616:2012);
д)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11238:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за веществата (ISO/FDIS 11238:2012);
е)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11239:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствени форми за доза, единици за представяне и начини на прилагане (ISO/FDIS 11239:2012);
ж)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11240:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на информация за мерните единици (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Държавите членки, националните компетентни органи или титулярите на разрешения за търговия отправят искане до Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба, Европейската комисия по фармакопея, Европейския комитет за стандартизация или Международната организация за стандартизация за добавяне на нов термин към терминологията по параграф 1, при необходимост. В подобни случаи те съответно уведомяват Агенцията за това.
3. Държавите членки, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията осъществяват мониторинг на използването на терминологията по параграф 1 било на системна основа, било чрез редовна оценка на случаен принцип.
Член 26
Използване на международно признати формати и стандарти
1. При описанието, извличането, представянето, оценката на съотношението риск-полза, електронния обмен и съобщаването на информация, отнасяща се до фармакологичната бдителност и лекарствените продукти, националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията прилагат следните формати и стандарти:
а)
Разширеното съобщение за доклади за лекарствени продукти в Eudravigilance (XEVPRM), където XEVPRM е названието на формата за предаване по електронен път на информация за всички лекарствени продукти за хуманна употреба, разрешени в Съюза, в съответствие с член 57, параграф 2, втора алинея от Регламент (ЕО) № 726/2004, във вида, в който е публикувано от Агенцията;
б)
ICH E2B(R2) „Поддържане на насоките ICH относно управление на клиничните данни за безопасност: информационни елементи за предаване на доклади за безопасност относно отделни случаи“;
в)
стандарт ICH М2 „Спецификация на съобщението за електронно предаване на доклади за безопасност относно отделни случаи“.
2. За целите на параграф 1 националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията могат да прилагат и следните формати и стандарти:
а)
EN ISO 27953-2:2011 Информатика в здравеопазването. Доклади за отделни случаи относно безопасността (ICSRs), свързана с лекарствата. Част 2: Изисквания по отношение на фармацевтичните продукти в хуманната медицина при докладване с помощта на ICSR (ISO 27953-2:2011);
б)
EN ISO 11615:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствения продукт (ISO/FDIS 11615:2012);
в)
EN ISO 11616:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана фармацевтична информация за продукта (ISO/FDIS 11616:2012);
г)
EN ISO 11238:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за веществата (ISO/FDIS 11238:2012);
д)
EN ISO 11239:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствени форми за доза, единици за представяне и начини на прилагане (ISO/FDIS 11239:2012);
е)
EN ISO 11240:2012, Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на информация за мерните единици (ISO/FDIS 11240:2012).
ГЛАВА V
Предаване на доклади за подозирани нежелани реакции
Член 27
Доклади за безопасност относно отделен случай
Докладите за безопасност относно отделен случай се използват за сигнализиране в базата данни за подозирани нежелани реакции към лекарствен продукт, които настъпват при отделен пациент в даден момент.
Член 28
Съдържание на доклада за безопасност относно отделен случай
1. Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия следят за това докладите за безопасност относно отделен случай да бъдат колкото е възможно по-пълни и предават в базата данни Eudravigilance актуализираните варианти на тези доклади по подходящ и надежден начин.
В случай на спешен доклад докладът за безопасност относно отделен случай включва като минимум подлежащ на идентифициране съобщител, подлежащ на идентифициране пациент, една подозирана нежелана реакция и съответния(те) лекарствен(и) продукт(и).
2. Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия вписват необходимите сведения за получаване на последваща информация във връзка с докладите за безопасност относно отделен случай. Последващите действия във връзка с докладите надлежно се документират.
3. При подаването на доклади за подозирани нежелани реакции държавите членки и титулярите на разрешения за търговия предоставят цялата налична информация по всеки отделен случай, в това число:
а)
административна информация: вид на доклада, дата и уникален за цял свят идентификационен номер на случая, както и уникална идентификация на изпращача и вид на изпращача; датата, на която докладът първоначално е бил получен от източника, и датата на получаване на най-актуалната информация, като се посочва точната дата; други идентификатори на случая и техните източници, както и позовавания на допълнителни налични документи, съхранявани от изпращача на доклада за безопасност относно отделния случай, когато това е приложимо;
б)
литературни източници в съответствие с номерационната система „Vancouver style“, разработена от Международния комитет на редакторите на медицински издания (9), за нежелани реакции, за които се съобщава в световната литература, включително изчерпателно резюме на статиите на английски език;
в)
вид на проучването, наименование на проучването и номер на проучването, присвоен от спонсора, или регистрационен номер на проучването за доклади от проучвания, непопадащи в приложното поле на Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба (10);
г)
информация за първоизточника/първоизточниците: информация, идентифицираща съобщителя, включително държава членка, в която той пребивава, и професионална квалификация;
д)
информация, идентифицираща пациента (и родителя в случай на доклад за дете и родител), включително възраст при появата на първата реакция, възрастова група, период от бременността, през който реакцията/събитието е наблюдавана/наблюдавано в зародиша, тегло, височина или пол, дата на последна менструация и/или период от бременността в момента на експозицията;
е)
медицинска история на случая и съпътстващи обстоятелства;
ж)
наименованието, така както е определено в член 1, параграф 20 от Директива 2001/83/ЕО, на лекарствения(те) продукт(и), за който(които) се подозира, че е(са) свързан(и) с настъпването на нежеланата реакция, включително взаимодействащи си лекарствени продукти или, ако наименованието не е известно, активното(ите) вещество(а) и други характеристики, които дават възможност за идентификация на лекарствения(те) продукт(и), включително име на титуляря на разрешение за търговия, номер на разрешението за търговия, държава на разрешението за търговия, фармацевтична форма и (родителски) път(ища) на въвеждане, показание(я) за употреба в конкретния случай, приемана доза, начална и крайна дата на прием, предприети действия по отношение на лекарствения(те) продукт(и), резултат от спиране и възобновяване на приема на подозираните лекарствени продукти;
з)
в случай на биологичен(и) лекарствен(и) продукт(и) - номера(та) на партидата(ите);
и)
съпътстваща употреба на лекарствени продукти, идентифицирани в съответствие с буква ж), за които не се подозира да са свързани с настъпването на нежеланата реакция, и проведена в миналото лекарствена терапия на пациента (и на родителя), ако е приложимо;
й)
информация за подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и): дата на започване и дата на преустановяване на подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и) или продължителност, сериозност, развитие на подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и) към момента на последното наблюдение, интервали от време между въвеждането на подозирания лекарствен продукт и началото на нежеланата реакция, думите и/или кратките фрази, използвани от първоначалния съобщител за описание на реакцията(ите), и държава членка или трета държава, в която е настъпила подозираната нежелана реакция;
к)
резултати от изпитванията и процедурите във връзка с изследването на пациента;
л)
в случай на смърт на пациента - дата и докладвана причина за смъртта, включително причини, установени при аутопсията;
м)
описание на случая, когато е възможно, с посочване на цялата информация, отнасяща се до отделния случай, с изключение на непричисляваните към категорията на сериозните нежелани реакции;
н)
причини за отменяне или изменяне на доклад за безопасност относно отделен случай.
За целите на буква б), по искане на Агенцията, титулярят на разрешение за търговия, който е изпратил първоначалния доклад, е длъжен да предостави копие от съответната статия, като се съобразява с ограниченията, налагани от авторското право, а при поискване - и пълен превод на статията на английски език.
За целите на буква з) следва да се въведе процедура за проследяване с оглед узнаване на номера на партидата, когато той не е посочен в първоначалния доклад.
За целите на буква м) информацията се предоставя в логична последователност по хронологията на опита на пациента, включително клинично развитие, терапевтични мерки, резултати и получена последваща информация. Описанието съдържа кратко изложение и на всички релевантни констатации, направени при аутопсията или post mortem.
4. При докладване на подозирани нежелани реакции в описателни или текстови изложения на официален език на Съюза, различен от английския, заедно с оригиналния дословен текст титулярят на разрешение за търговия предоставя и тяхно резюме на английски език.
Държавите членки могат да докладват описанията на случаи на своя(ите) официален(и) език(езици). Във връзка с тези доклади при поискване от Агенцията или от други държави членки се представят писмени преводи на случаите с оглед оценката на възможни сигнали.
При докладване на подозирани нежелани реакции с произход извън Съюза се използва английски език.
Член 29
Формат на подаваната по електронен път информация за подозирани нежелани реакции
Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия използват форматите, предвидени в член 26, и терминологията, предвидена в член 25, при подаване по електронен път на информация за подозирани нежелани реакции.
ГЛАВА VI
Планове за управление на риска
Член 30
Съдържание на плана за управление на риска
1. Въведеният от титуляря на разрешение за търговия план за управление на риска съдържа следните елементи:
а)
идентификация или характеристика на профила на безопасност на съответния(те) лекарствен(и) продукт(и);
б)
указание за това как да бъде допълнително характеризиран профилът на безопасност на съответния(те) лекарствен(и) продукт(и);
в)
документиране на мерките за предотвратяване или свеждане до минимум на рисковете, свързвани с лекарствения продукт, включително оценка на ефективността на тези мерки;
г)
документиране на задълженията във връзка с периода след получаване на разрешение, наложени като условие за разрешението за търговия.
2. Продукти, съдържащи едно и също активно вещество и принадлежащи на един и същ титуляр на разрешение за търговия, могат да бъдат включени, ако е целесъобразно, в един и същ план за управление на риска.
3. Когато в плана за управление на риска се говори за проучвания след получаване на разрешението, в него се посочва дали проучванията са започнати, управлявани или финансирани от титуляря на разрешение за търговия доброволно, или по силата на задължения, наложени от националните компетентни органи, Агенцията или Комисията. Всички задължения след получаване на разрешението се изброяват в обобщението на плана за управление на риска заедно с график.
Член 31
Обобщение на плана за управление на риска
1. Обобщението на плана за управление на риска, което подлежи на публично оповестяване в съответствие с член 106, буква в) от Директива 2001/83/ЕО и член 26, параграф 1, буква в) от Регламент (ЕО) № 726/2004, включва най-важните елементи на плана за управление на риска със специфично ударение върху дейностите за свеждане до минимум на риска, а по отношение на спецификацията, свързана с безопасността на съответния лекарствен продукт - важна информация за възможните и идентифицираните рискове, както и липсваща информация.
2. Когато планът за управление на риска се отнася до повече от един лекарствен продукт, се представя отделно обобщение на плана за управление на риска за всеки един от лекарствените продукти.
Член 32
Актуализиране на плана за управление на риска
1. Когато титулярят на разрешение за търговия актуализира един план за управление на риска, той предоставя по целесъобразност актуализирания план за управление на риска на националните компетентни органи или на Агенцията. След получаване на съгласието на националните компетентни органи или Агенцията, според случая, титулярят на разрешение за търговия може да предостави само засегнатите от актуализацията модули. При необходимост титулярят на разрешение за търговия предоставя на компетентните органи или Агенцията актуализирано обобщение на плана за управление на риска.
2. Всяко представяне на плана за управление на риска се завежда с присвояването на отделен номер на версията и отбелязване на съответната дата.
Член 33
Формат на плана за управление на риска
Планът за управление на риска се представя във формата, указан в приложение I.
ГЛАВА VII
Периодични актуализирани доклади за безопасност
Член 34
Съдържание на периодичните актуализирани доклади за безопасност
1. Периодичните актуализирани доклади за безопасност се основават на всички налични данни, като ударението се поставя върху последната информация от периода след датата на приключване на подаването на сведенията за последния периодичен актуализиран доклад за безопасност.
2. Периодичният актуализиран доклад за безопасност дава точна оценка за популацията, изложена на въздействието на лекарствения продукт, заедно с всички данни, свързани с обема на продажбите и обема на рецептите. Тази оценка на експозицията се придружава от качествен и количествен анализ на действителното използване, в който се посочва, ако това е целесъобразно, по какво действителното използване се различава от показаното използване, въз основа на всички данни, които са на разположение на титуляря на разрешение за търговия, в това число резултатите от проучвания чрез наблюдения или проучвания на използването на лекарството.
3. Периодичният актуализиран доклад за безопасност съдържа резултатите от оценките на ефективността на дейностите за свеждане до минимум на риска, които са от значение за оценката на съотношението риск-полза.
4. От титулярите на разрешения за търговия не се изисква системно да включват подробни списъци на отделните случаи, включително описания на случаи, в периодичния актуализиран доклад за безопасност. Те включват обаче описания на случаи в съответния раздел за оценка на риска на периодичния актуализиран доклад за безопасност, когато са съставна част от научния анализ на сигнал или обезпокоителни данни във връзка с безопасността в съответния раздел за оценка на риска.
5. Въз основа на оценката на кумулативните данни за безопасност и анализа на съотношението риск-полза титулярят на разрешение за търговия съставя заключения в периодичния актуализиран доклад за безопасност относно необходимостта от изменения и/или действия, включително изменения на одобреното обобщение на характеристиките на продукта(ите), във връзка с който(които) е подаден периодичният актуализиран доклад за безопасност.
6. Освен ако не е посочено друго в списъка на референтни дати на Съюза и честота на подаване, предвиден в член 107в от Директива 2001/83/ЕО или съгласуван с националните компетентни органи или Агенцията, по целесъобразност, се изготвя единен периодичен актуализиран доклад за безопасност за всички лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество и разрешени за един титуляр на разрешение за търговия. Периодичният актуализиран доклад за безопасност обхваща всички показания, пътища на въвеждане, дозови форми и схеми на дозиране, независимо дали са разрешени под различни наименования и чрез отделни процедури. Когато е уместно, данните, отнасящи се до конкретно показание, дозова форма, път на въвеждане или схема на дозиране, се представят в отделен раздел на периодичния актуализиран доклад за безопасност, като в него съответно се разглеждат и евентуалните обезпокоителни данни, свързани с безопасността.
7. Освен ако не е посочено друго в списъка на референтните дати на Съюза и честотата на подаване, предвиден в член 107в от Директива 2001/83/ЕО, ако веществото, което е предмет на периодичен актуализиран доклад за безопасност, е разрешено и като съставка на лекарствен продукт, съдържащ фиксирана комбинация, титулярят на разрешение за търговия подава отделен периодичен актуализиран доклад за безопасност за комбинацията от активни вещества, разрешена за същия титуляр на разрешение за търговия, с препратки към периодичния(те) актуализиран(и) доклад(и) за безопасност за всяко от веществата, или предоставя данните за въпросната комбинация в един от периодичните актуализирани доклади за безопасност за едно от веществата.
Член 35
Формат на периодичните актуализирани доклади за безопасност
1. Електронните периодични актуализирани доклади за безопасност се подават във формата, установен в приложение II.
2. Агенцията може да публикува образци на модулите, предвидени в приложение II.
ГЛАВА VIII
Проучвания за безопасност след получаване на разрешение
Член 36
Обхват
1. Настоящата глава се прилага по отношение на неинтервенционни проучвания за безопасност след получаване на разрешение, предприети, управлявани или финансирани от титуляр на разрешение за търговия по силата на задължения, наложени от национален компетентен орган, Агенцията или Комисията в съответствие с членове 21а и 22а от Директива 2001/83/ЕО и членове 10 и 10а от Регламент (ЕО) № 726/2004.
2. Титулярят на разрешение за търговия предава протокола за проучването, резюмето на окончателния доклад за проучването и окончателния доклад за проучването, представени в съответствие с членове 107н и 107п от Директива 2001/83/ЕО, на английски език, с изключение на проучванията, за които е предвидено да бъдат проведени само в една държава членка, изискала проучването в съответствие с член 22а от Директива 2001/83/ЕО. По отношение на последните проучвания титулярят на разрешение за търговия предоставя в превод на английски език заглавието и резюмето на протокола за проучването, както и превод на английски език на резюмето на окончателния доклад за проучването.
3. Титулярят на разрешение за търговия следи за това цялата информация за проучването да се обработва и съхранява по такъв начин, че да може да бъде прецизно отчитана, тълкувана и проверявана, като в същото време се запазва поверителният характер на записите относно участниците в проучването. Титулярят на разрешение за търговия следи за това аналитичният набор от данни и статистическите програми, използвани за генериране на данните, включени в окончателния доклад за проучването, да се съхраняват в електронен формат и да са на разположение за одит и проверки.
4. Агенцията може да публикува подходящи образци за протокола, резюмето и окончателния доклад за проучването.
Член 37
Определения
За целите на настоящата глава се прилагат следните определения:
1)
„начало на събирането на данни“ е датата, на която в данните от проучването е записана за първи път информация за участника в първото проучване, или - в случай на вторично използване на данни - датата, на която започва извличането на данни;
2)
„край на събирането на данни“ е датата, от която аналитичният набор от данни е напълно достъпен.
Член 38
Формат на проучванията за безопасност след получаване на разрешение
Протоколите, резюметата и окончателните доклади за неинтервенционни проучвания за безопасност след получаване на разрешение се представят във формата, установен в приложение III.
ГЛАВА IХ
Заключителни разпоредби
Член 39
Защита на данните
Настоящият регламент се прилага, без да се засягат задълженията на националните компетентни органи и титулярите на разрешения за търговия, свързани с обработването от тях на лични данни по реда на Директива 95/46/ЕО, нито задълженията на Агенцията, свързани с обработването от нея на лични данни по реда на Регламент (ЕО) № 45/2001.
Член 40
Преходни разпоредби
1. Задължението на титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията за използване на терминологията, предвидена в член 25, букви в)-ж), се прилага от 1 юли 2016 г.
2. Член 26, параграф 2 се прилага от 1 юли 2016 г.
3. Задължението на титуляря на разрешение за търговия за придържане към форматите и съдържанието, предвидени в членове 29-38, се прилага от 10 януари 2013 г.
Член 41
Влизане в сила и прилагане
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след датата на публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Той се прилага от 10 юли 2012 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 19 юни 2012 година.
REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) N.o 520/2012 DA COMISSÃO
de 19 de junho de 2012
relativo à realização das atividades de farmacovigilância previstas no Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho e na Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho
(Texto relevante para efeitos do EEE)
A COMISSÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,
Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (1), nomeadamente o artigo 87.o-A,
Tendo em conta a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (2), nomeadamente o artigo 108.o,
Considerando o seguinte:
(1)
O Regulamento (UE) n.o 1235/2010 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 15 de dezembro de 2010, que altera, no que diz respeito à farmacovigilância dos medicamentos para uso humano, o Regulamento (CE) n.o 726/2004 que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos e o Regulamento (CE) n.o 1394/2007 relativo a medicamentos de terapia avançada (3) reforçou e racionalizou a monitorização da segurança dos medicamentos colocados no mercado na União. A Diretiva 2010/84/UE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 15 de dezembro de 2010, que altera, no que diz respeito à farmacovigilância, a Diretiva 2001/83/CE que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (4) introduz disposições similares na Diretiva 2001/83/CE.
(2)
As atividades de farmacovigilância abrangem a gestão de todo o ciclo de vida dos medicamentos para uso humano no que diz respeito à segurança.
(3)
O Regulamento (UE) n.o 1235/2010 e a Diretiva 2010/84/UE introduziram o conceito de dossiê principal do sistema de farmacovigilância. A fim de refletir com exatidão o sistema de farmacovigilância utilizado pelo titular da autorização de introdução no mercado, o dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve conter informações e documentos essenciais que abranjam todos os aspetos das atividades de farmacovigilância, incluindo informações sobre as tarefas que tenham sido subcontratadas. Deve contribuir para a adequada planificação e realização de auditorias pelo titular da autorização de introdução no mercado e para a supervisão das atividades de farmacovigilância pela pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância. Ao mesmo tempo, este dossiê deve permitir às autoridades nacionais competentes verificar a conformidade no que diz respeito a todos os aspetos do sistema.
(4)
É necessário assegurar a manutenção das informações contidas no dossiê principal do sistema de farmacovigilância de modo a que reflitam todas as modificações que tiverem sido introduzidas e a garantir o fácil acesso e a disponibilidade para efeitos de inspeção por parte das autoridades nacionais competentes.
(5)
Os sistemas de qualidade devem fazer parte integrante do sistema de farmacovigilância. Os requisitos mínimos do sistema de qualidade para a realização de atividades de farmacovigilância devem assegurar que os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência Europeia de Medicamentos (a seguir designada «a Agência») estabelecem um sistema de qualidade adequado e eficaz, que preveja uma monitorização eficaz da conformidade e a documentação exata e adequada de todas as medidas tomadas. Devem assegurar também que os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência dispõem de pessoal competente, devidamente qualificado e formado, em número suficiente.
(6)
A aplicação de um sistema de qualidade bem definido deve garantir que todas as atividades de farmacovigilância são conduzidas de modo a permitir atingir os resultados ou objetivos de qualidade pretendidos no que se refere ao cumprimento das tarefas de farmacovigilância.
(7)
No âmbito dos seus sistemas de qualidade, as autoridades nacionais competentes e a Agência devem estabelecer pontos de contacto destinados a facilitar a interação entre as autoridades nacionais competentes, a Agência, a Comissão, os titulares de autorização de introdução no mercado e os indivíduos que notificam informações sobre os riscos dos medicamentos, como referido no artigo 101.o, n.o 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83/CE.
(8)
Se os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência utilizarem indicadores de desempenho para monitorizar a boa execução das atividades de farmacovigilância, esses indicadores devem ser documentados.
(9)
As atividades de farmacovigilância assentam cada vez mais na monitorização periódica de grandes bases de dados, como o Eudravigilance. Embora se preveja que a base de dados Eudravigilance constitua uma importante fonte de informações de farmacovigilância, devem igualmente ser tomadas em conta as informações de farmacovigilância provenientes de outras fontes.
(10)
Os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência devem monitorizar continuamente os dados constantes da base de dados Eudravigilance, a fim de apurar se existem novos riscos ou se os riscos existentes se alteraram e se esses riscos têm impacto na relação benefício-risco do medicamento. Devem igualmente validar e confirmar os sinais, conforme adequado, com base na análise dos relatórios de segurança de casos individuais, dos dados agregados provenientes dos sistemas de vigilância ativa ou de estudos, literatura ou outras fontes de dados. Por conseguinte, é necessário estabelecer requisitos comuns para a deteção de sinais, clarificar as responsabilidades de monitorização dos titulares de autorização de introdução no mercado, das autoridades nacionais competentes e da Agência, explicitar o processo de validação e confirmação dos sinais, se aplicável, e especificar o processo de gestão dos sinais.
(11)
Como princípio geral, a deteção de sinais deve seguir uma metodologia reconhecida. Esta pode, no entanto, variar em função do tipo de medicamento a que se destina.
(12)
A utilização de terminologia, formatos e normas acordados internacionalmente contribuirá para facilitar a interoperabilidade dos sistemas utilizados na realização das atividades de farmacovigilância e evitar a duplicação das atividades de tratamento da mesma informação. Deve igualmente permitir agilizar o intercâmbio de informações entre as autoridades regulamentares a nível internacional.
(13)
A fim de simplificar a notificação de suspeitas de reações adversas, o titular da autorização de introdução no mercado e os Estados-Membros devem notificar tais reações unicamente à base de dados Eudravigilance. A base de dados Eudravigilance deve ser capaz de retransmitir imediatamente as notificações de suspeitas de reações adversas recebidas dos titulares de autorização de introdução no mercado ao Estado-Membro em cujo território a reação ocorreu. Por conseguinte, é necessário estabelecer um formato eletrónico comum para a transmissão de notificações de suspeitas de reações adversas à base de dados Eudravigilance pelos titulares de autorização de introdução no mercado e pelos Estados-Membros.
(14)
Os relatórios periódicos de segurança são um instrumento importante para monitorizar a evolução do perfil de segurança de um medicamento depois de este ter sido introduzido no mercado da União, permitindo uma (re)avaliação integrada da relação benefício-risco. Para facilitar o seu tratamento e avaliação, importa estabelecer requisitos comuns em matéria de formato e de conteúdo.
(15)
Todos os novos pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir um plano de gestão do risco. Esse plano contém uma descrição pormenorizada do sistema de gestão do risco utilizado pelo titular da autorização de introdução no mercado. A fim de facilitar a elaboração de planos de gestão do risco e a sua avaliação pelas autoridades competentes, importa estabelecer requisitos comuns em termos de formato e de conteúdo.
(16)
Sempre que as autoridades competentes tiverem dúvidas quanto à segurança de um medicamento, devem poder impor aos titulares de autorização de introdução no mercado a obrigação de realizarem estudos de segurança pós-autorização. O titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar um projeto de protocolo antes da realização desses estudos. Além disso, o titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar, no momento adequado, um resumo e um relatório final do estudo. Os protocolos, os resumos e os relatórios finais dos estudos devem ser elaborados de acordo com um formato comum, a fim de facilitar a sua aprovação e supervisão pelo Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, ou pelas autoridades competentes no caso de estudos a efetuar apenas num Estado-Membro que solicite a realização do estudo em conformidade com o artigo 22.o-A da Diretiva 2001/83/CE.
(17)
O presente regulamento deve aplicar-se sem prejuízo da Diretiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 24 de outubro de 1995, relativa à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados (5) e do Regulamento (CE) n.o 45/2001 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 18 de dezembro de 2000, relativo à proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais pelas instituições e pelos órgãos da Comunidade e à livre circulação desses dados (6). O direito fundamental à proteção dos dados pessoais deve ser plena e eficazmente garantido em todas as atividades de farmacovigilância. O propósito de proteger a saúde pública constitui um interesse público fundamental e, por conseguinte, o tratamento de dados pessoais poderá justificar-se se os dados pessoais identificáveis só forem tratados quando estritamente necessário e apenas se as partes envolvidas avaliarem esta necessidade em cada etapa do processo de farmacovigilância. As autoridades nacionais competentes e os titulares de autorização de introdução no mercado podem recorrer a pseudónimos, quando adequado, para substituir dados pessoais identificáveis.
(18)
As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano,
ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
CAPÍTULO I
Dossiê principal do sistema de farmacovigilância
Artigo 1.o
Estrutura do dossiê principal do sistema de farmacovigilância
1. As informações contidas no dossiê principal do sistema de farmacovigilância devem ser exatas e refletir o sistema de farmacovigilância em vigor.
2. O titular da autorização de introdução no mercado pode utilizar sistemas de farmacovigilância distintos para categorias de medicamentos diferentes, se adequado. Cada um desses sistemas deve ser descrito num dossiê principal do sistema de farmacovigilância separado.
Todos os medicamentos para os quais o titular da autorização de introdução no mercado tenha obtido uma autorização de introdução no mercado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE ou com o Regulamento (CE) n.o 726/2004 devem ser abrangidos por um dossiê principal do sistema de farmacovigilância.
Artigo 2.o
Conteúdo do dossiê principal do sistema de farmacovigilância
O dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve conter, pelo menos, os elementos seguintes:
1.
As seguintes informações relativas à pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância:
a)
Uma descrição das responsabilidades que demonstre que a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância dispõe de autoridade suficiente sobre o sistema de farmacovigilância para promover, manter e melhorar a conformidade com as tarefas e responsabilidades de farmacovigilância;
b)
Um curriculum vitae resumido da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância, incluindo prova do registo na base de dados Eudravigilance;
c)
As informações de contacto da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância;
d)
Informações pormenorizadas sobre o procedimento a seguir em caso de ausência da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância;
e)
As responsabilidades da pessoa de contacto a nível nacional para as questões de farmacovigilância, caso tenha sido nomeada em conformidade com o artigo 104.o, n.o 4, da Diretiva 2001/83/CE, bem como as suas informações de contacto.
2.
Uma descrição da estrutura organizacional do titular da autorização de introdução no mercado, incluindo a lista dos locais onde são realizadas as seguintes atividades de farmacovigilância: recolha e avaliação de relatórios de segurança de casos individuais, registo de casos na base de dados de segurança, elaboração dos relatórios periódicos de segurança, deteção e análise de sinais, gestão do plano de gestão do risco, gestão de estudos pré e pós-autorização e gestão das alterações por motivos de segurança aos termos da autorização de introdução no mercado.
3.
Uma descrição da localização, funcionalidade e responsabilidade operacional dos sistemas informáticos e bases de dados utilizados para receber, coligir, registar e notificar informações de segurança, assim como uma avaliação da sua adequação aos fins previstos.
4.
Uma descrição do tratamento e registo dos dados e dos processos utilizados para cada uma das seguintes atividades de farmacovigilância:
a)
Monitorização contínua da relação benefício-risco do(s) medicamento(s), os resultados dessa monitorização e o processo de tomada de decisão para a adoção das medidas adequadas;
b)
Funcionamento dos sistemas de gestão do risco e da monitorização dos resultados das medidas de minimização do risco;
c)
Recolha, avaliação e comunicação de relatórios de segurança de casos individuais;
d)
Elaboração e apresentação dos relatórios periódicos de segurança;
e)
Procedimentos para comunicar aos profissionais de saúde e ao público em geral os problemas de segurança e as alterações por motivos de segurança ao resumo das características do medicamento e ao folheto informativo.
5.
Uma descrição do sistema de qualidade para a realização de atividades de farmacovigilância, incluindo todos os elementos seguintes:
a)
Uma descrição da gestão dos recursos humanos referida no artigo 10.o, que deve conter os seguintes elementos: descrição da estrutura organizacional para a realização das atividades de farmacovigilância, incluindo uma referência ao local onde se encontram os registos relativos às qualificações do pessoal; resumo da abordagem adotada na formação profissional, incluindo uma referência ao local onde se encontram os dossiês de formação; instruções sobre processos críticos;
b)
Uma descrição do sistema de gestão de registos referido no artigo 12.o, incluindo a localização dos documentos utilizados para as atividades de farmacovigilância;
c)
Uma descrição do sistema para a monitorização do desempenho do sistema de farmacovigilância e para a garantia do cumprimento do artigo 11.o
6.
Quando aplicável, uma descrição das atividades e/ou serviços subcontratados pelo titular da autorização de introdução no mercado em conformidade com o artigo 6.o, n.o 1.
Artigo 3.o
Conteúdo do anexo ao dossiê principal do sistema de farmacovigilância
O dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve incluir um anexo com os seguintes documentos:
1.
Uma lista dos medicamentos abrangidos pelo dossiê principal do sistema de farmacovigilância, com indicação do nome do medicamento, da denominação comum internacional (DCI) das substâncias ativas e dos Estados-Membros nos quais a autorização é válida;
2.
Uma lista das regras e procedimentos escritos para efeitos de cumprimento do disposto no artigo 11.o, n.o 1;
3.
A lista de subcontratos referida no artigo 6.o, n.o 2;
4.
Uma lista das tarefas delegadas pela pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância;
5.
Uma lista de todas as auditorias programadas e concluídas;
6.
Se aplicável, uma lista dos indicadores de desempenho referidos no artigo 9.o;
7.
Se aplicável, uma lista dos outros dossiês principais do sistema de farmacovigilância do mesmo titular da autorização de introdução no mercado;
8.
Um livro de registo contendo as informações referidas no artigo 5.o, n.o 4.
Artigo 4.o
Manutenção
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve manter atualizado o dossiê principal do sistema de farmacovigilância e, quando necessário, proceder à sua revisão a fim de ter em conta a experiência adquirida, os progressos técnicos e científicos e as alterações à Diretiva 2001/83/CE e ao Regulamento (CE) n.o 726/2004.
2. O dossiê principal do sistema de farmacovigilância e o seu anexo devem ser alvo de controlo das versões e devem indicar a data da sua última atualização pelo titular da autorização de introdução no mercado.
3. Todos os desvios aos procedimentos de farmacovigilância, bem como o seu impacto e a sua gestão, devem ser documentados no dossiê principal do sistema de farmacovigilância até serem resolvidos.
4. Sem prejuízo dos requisitos estabelecidos no Regulamento (CE) n.o 1234/2008 da Comissão, de 24 de novembro de 2008, relativo à análise das alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos para uso humano e medicamentos veterinários (7), o titular da autorização de introdução no mercado deve notificar imediatamente a Agência de qualquer alteração da localização do dossiê principal do sistema de farmacovigilância ou de alterações das informações de contacto e do nome da pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância. A Agência deve atualizar em conformidade a base de dados Eudravigilance referida no artigo 24.o, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e, se necessário, o portal europeu de medicamentos referido no artigo 26.o, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
Artigo 5.o
Formato dos documentos contidos no dossiê principal do sistema de farmacovigilância
1. O dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve conter documentos completos e legíveis. Caso seja adequado, as informações podem ser apresentadas em gráficos ou fluxogramas. Todos os documentos devem ser indexados e arquivados de modo a garantir a sua recuperação rápida e correta durante todo o período de conservação de registos.
2. As informações e os documentos do dossiê principal do sistema de farmacovigilância podem ser apresentados em módulos, em conformidade com o sistema detalhado nas orientações sobre boas práticas de farmacovigilância.
3. O dossiê principal do sistema de farmacovigilância pode ser armazenado em formato eletrónico, desde que os suportes utilizados para o armazenamento permaneçam legíveis ao longo do tempo e que possa ser disponibilizada, para efeitos de auditoria e inspeção, uma versão impressa organizada de forma clara.
4. O titular da autorização de introdução no mercado deve inscrever no livro de registo referido no artigo 3.o, ponto 8, todas as alterações ao conteúdo do dossiê principal do sistema de farmacovigilância efetuadas nos cinco anos anteriores, exceto as informações referidas no artigo 2.o, ponto 1, alíneas b) a e), e no artigo 3.o. O titular da autorização de introdução no mercado deve indicar no livro de registo a data, a pessoa responsável pela alteração e, se adequado, o motivo da alteração.
Artigo 6.o
Subcontratação
1. O titular da autorização de introdução no mercado pode subcontratar a terceiros certas atividades do sistema de farmacovigilância. No entanto, continua a ser totalmente responsável por manter o dossiê principal do sistema de farmacovigilância completo e exato.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve elaborar uma lista dos subcontratos que tenha celebrado com terceiros, como referido no n.o 1, especificando o(s) medicamento(s) e o(s) território(s) em questão.
Artigo 7.o
Disponibilidade e localização do dossiê principal do sistema de farmacovigilância
1. O dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve ser mantido no local da União onde são realizadas as principais atividades de farmacovigilância do titular da autorização de introdução no mercado ou no local da União onde a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância exerce a sua atividade.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve garantir que a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância tem acesso permanente ao dossiê principal do sistema de farmacovigilância.
3. O dossiê principal do sistema de farmacovigilância deve estar imediata e permanentemente disponível para inspeção no local onde é mantido.
Quando o dossiê principal do sistema de farmacovigilância for conservado em formato eletrónico em conformidade com o artigo 5.o, n.o 3, é suficiente, para efeitos do presente artigo, que os dados armazenados em formato eletrónico estejam diretamente acessíveis no local onde o dossiê principal do sistema de farmacovigilância é mantido.
4. Para efeitos do artigo 23.o, n.o 4, da Diretiva 2001/83/CE, a autoridade nacional competente pode limitar o seu pedido a partes ou módulos específicos do dossiê principal do sistema de farmacovigilância; o titular da autorização de introdução no mercado deve suportar os custos da apresentação da cópia do dossiê.
5. A autoridade nacional competente e a Agência podem solicitar ao titular da autorização de introdução no mercado que apresente regularmente uma cópia do livro de registo referido no artigo 3.o, ponto 8.
CAPÍTULO II
Requisitos mínimos dos sistemas de qualidade para a realização de atividades de farmacovigilância
Secção 1
Disposições gerais
Artigo 8.o
Sistema de qualidade
1. Os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência devem estabelecer e aplicar um sistema de qualidade que seja adequado e eficaz, tendo em vista a realização das suas atividades de farmacovigilância.
2. O sistema de qualidade deve abranger a estrutura organizacional, as responsabilidades, os procedimentos, os processos e os recursos e sua gestão adequada, bem como a gestão da conformidade e dos registos.
3. O sistema de qualidade deve basear-se em todas as atividades seguintes:
a)
Planeamento da qualidade: estabelecimento de estruturas e planificação de processos integrados e coerentes;
b)
Observância da qualidade: desempenho das tarefas e responsabilidades em conformidade com os requisitos de qualidade;
c)
Controlo e garantia da qualidade: monitorização e avaliação da eficácia das estruturas e processos estabelecidos e da eficácia da aplicação dos processos;
d)
Melhoria da qualidade: retificação e melhoria das estruturas e dos processos, quando necessário.
4. Todos os elementos, requisitos e disposições adotados para o sistema de qualidade devem estar documentados de forma sistemática e ordenada, sob a forma de orientações e procedimentos escritos, tais como planos de qualidade, manuais de qualidade e registos da qualidade.
5. Todas as pessoas que participam nos procedimentos e processos dos sistemas de qualidade estabelecidos pelas autoridades nacionais competentes e pela Agência para a realização das atividades de farmacovigilância são responsáveis pelo bom funcionamento desses sistemas e devem garantir uma abordagem sistemática da qualidade, bem como da implementação e manutenção do sistema de qualidade.
Artigo 9.o
Indicadores de desempenho
1. O titular da autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência podem utilizar indicadores de desempenho para monitorizar continuamente a boa execução das atividades de farmacovigilância.
2. A Agência pode publicar uma lista de indicadores de desempenho com base numa recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância.
Secção 2
Requisitos mínimos dos sistemas de qualidade para a realização das atividades de farmacovigilância pelos titulares de autorização de introdução no mercado
Artigo 10.o
Gestão de recursos humanos
1. O titular da autorização de introdução no mercado deve dispor de pessoal competente, devidamente qualificado e formado, e em número suficiente para a realização das atividades de farmacovigilância.
Para efeitos do disposto no primeiro parágrafo, o titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância adquiriu conhecimentos teóricos e práticos adequados tendo em vista a realização das atividades de farmacovigilância. Se a pessoa qualificada não tiver concluído uma formação médica de base em conformidade com o artigo 24.o da Diretiva 2005/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 7 de setembro de 2005, relativa ao reconhecimento das qualificações profissionais (8), o titular da autorização de introdução no mercado deve garantir que a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância dispõe do apoio de uma pessoa com formação médica. Esse apoio deve ser documentado adequadamente.
2. Os deveres do pessoal de gestão e fiscalização, incluindo a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância, devem ser definidos nas respetivas descrições de funções. As suas relações hierárquicas devem ser especificadas num organograma. O titular da autorização de introdução no mercado deve garantir que a pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância dispõe de autoridade suficiente para influenciar o desempenho do sistema de qualidade e a realização das atividades de farmacovigilância do titular da autorização de introdução no mercado.
3. Todo o pessoal que participa na realização de atividades de farmacovigilância deve receber formação inicial e contínua relacionada com as suas funções e responsabilidades. O titular da autorização de introdução no mercado deve conservar planos de formação e registos da formação realizada destinados a documentar, manter e desenvolver as competências do pessoal, e disponibilizá-los para auditoria ou inspeção.
4. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer instruções adequadas sobre os processos a aplicar em caso de urgência, incluindo no que diz respeito à continuidade das atividades.
Artigo 11.o
Gestão da conformidade
1. Devem ser estabelecidos procedimentos e processos específicos no âmbito do sistema de qualidade, a fim de garantir:
a)
A monitorização contínua dos dados de farmacovigilância, a análise das opções para minimização e prevenção do risco e a adoção de medidas adequadas pelo titular da autorização de introdução no mercado;
b)
A avaliação científica pelo titular da autorização de introdução no mercado de todas as informações relativas aos riscos dos medicamentos referidas no artigo 101.o, n.o 1, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83/CE;
c)
A transmissão de informação exata e verificável relativa às reações adversas graves e não graves à base de dados Eudravigilance dentro dos prazos previstos, respetivamente, no primeiro e segundo parágrafos do artigo 107, n.o 3, da Diretiva 2001/83/CE;
d)
A qualidade, integridade e exaustividade da informação transmitida relativa aos riscos dos medicamentos, incluindo processos destinados a evitar a transmissão em duplicado e a validar os sinais em conformidade com o artigo 21.o, n.o 2;
e)
A comunicação eficaz entre o titular da autorização de introdução no mercado e as autoridades nacionais competentes e a Agência, incluindo a comunicação relativa a riscos novos ou à alteração de riscos previamente identificados, ao dossiê principal do sistema de farmacovigilância, aos sistemas de gestão do risco, às medidas de minimização do risco, aos relatórios periódicos de segurança, às medidas corretivas e preventivas e aos estudos pós-autorização;
f)
A atualização das informações sobre o medicamento pelo titular da autorização de introdução no mercado à luz dos conhecimentos científicos, incluindo as avaliações e recomendações publicadas no portal europeu de medicamentos, e com base numa monitorização contínua pelo titular da autorização de introdução no mercado das informações publicadas no referido portal;
g)
A comunicação adequada de informação de segurança relevante aos profissionais de saúde e aos doentes pelo titular da autorização de introdução no mercado.
2. O titular da autorização de introdução no mercado que tenha subcontratado algumas das suas tarefas de farmacovigilância continuará a ser responsável por garantir a aplicação de um sistema de qualidade eficaz relativamente a essas tarefas.
Artigo 12.o
Gestão de registos e conservação de dados
1. Os titulares de autorização de introdução no mercado devem registar todas as informações de farmacovigilância e assegurar que essas informações são tratadas e armazenadas de modo a que possam ser notificadas, interpretadas e verificadas com exatidão.
Os titulares de autorização de introdução no mercado devem estabelecer um sistema de gestão de registos para todos os documentos utilizados nas atividades de farmacovigilância, que permita recuperar esses documentos e assegurar a rastreabilidade das medidas tomadas para investigar os problemas de segurança, dos prazos dessa investigação e das decisões relativas aos problemas de segurança, incluindo a respetiva data e o processo de tomada de decisão.
Os titulares de autorização de introdução no mercado devem estabelecer mecanismos que permitam rastrear as notificações de reações adversas e proceder ao respetivo acompanhamento.
2. Os titulares de autorização de introdução no mercado devem tomar as medidas necessárias para que os elementos referidos no artigo 2.o sejam conservados durante pelo menos cinco anos depois de o titular da autorização de introdução no mercado ter posto formalmente termo ao sistema tal como descrito no dossiê principal do sistema de farmacovigilância.
Os dados e documentos de farmacovigilância relativos a cada medicamento autorizado devem ser conservados enquanto o medicamento for autorizado e durante pelo menos 10 anos depois de a autorização de introdução no mercado ter deixado de existir. No entanto, os documentos devem ser conservados durante um período mais longo se a legislação da União ou a legislação nacional assim o exigirem.
Artigo 13.o
Auditoria
1. Devem efetuar-se regularmente auditorias ao sistema de qualidade baseadas nos riscos, a fim de garantir que o sistema de qualidade cumpre os requisitos aplicáveis estabelecidos nos artigos 8.o, 10.o, 11.o e 12.o e verificar a sua eficácia. Essas auditorias devem ser efetuadas por pessoas que não tenham qualquer envolvimento direto ou responsabilidade no que se refere aos assuntos ou processos auditados.
2. Sempre que necessário, devem ser tomadas medidas corretivas, incluindo uma auditoria de acompanhamento das deficiências identificadas. Deve elaborar-se um relatório dos resultados de cada auditoria e das auditorias de acompanhamento. O relatório de auditoria deve ser enviado aos gestores responsáveis pelos assuntos auditados. As datas e os resultados das auditorias, incluindo as auditorias de acompanhamento, devem ser documentados em conformidade com o artigo 104.o, n.o 2, segundo parágrafo, da Diretiva 2001/83/CE.
Secção 3
Requisitos mínimos dos sistemas de qualidade para a realização das atividades de farmacovigilância pelas autoridades nacionais competentes e pela Agência
Artigo 14.o
Gestão de recursos humanos
1. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem dispor de pessoal competente, devidamente qualificado e formado, e em número suficiente para a realização das atividades de farmacovigilância.
As estruturas organizacionais e a distribuição de tarefas e responsabilidades devem ser claras e, na medida do necessário, devem estar acessíveis. Devem ser estabelecidos pontos de contacto.
2. Todo o pessoal que participa na realização de atividades de farmacovigilância deve receber formação inicial e contínua. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem conservar planos de formação e registos da formação realizada destinados a documentar, manter e desenvolver as competências do pessoal, e disponibilizá-los para auditoria.
3. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem fornecer ao seu pessoal instruções adequadas sobre os processos a aplicar em caso de urgência, incluindo no que diz respeito à continuidade das atividades.
Artigo 15.o
Gestão da conformidade
1. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem estabelecer procedimentos e processos específicos a fim de atingir todos os objetivos seguintes:
a)
Assegurar a avaliação da qualidade, incluindo a exaustividade, dos dados de farmacovigilância apresentados;
b)
Assegurar a avaliação dos dados de farmacovigilância e o seu tratamento dentro dos prazos previstos na Diretiva 2001/83/CE e no Regulamento (CE) n.o 726/2004;
c)
Garantir a independência no desempenho das atividades de farmacovigilância;
d)
Assegurar uma comunicação eficaz entre as autoridades nacionais competentes e entre estas autoridades e a Agência, bem como com os doentes, os profissionais de saúde, os titulares de autorização de introdução no mercado e o público em geral;
e)
Garantir que as autoridades nacionais competentes e a Agência se informam mutuamente, e informam a Comissão, da sua intenção de divulgar informação de segurança de um medicamento autorizado em vários Estados-Membros ou de uma substância ativa nele contida, em conformidade com o artigo 106.o-A da Diretiva 2001/83/CE;
f)
Realizar inspeções, incluindo inspeções na fase de pré-autorização;
2. Para além dos procedimentos referidos no n.o 1, as autoridades nacionais competentes devem estabelecer procedimentos para a recolha e o registo de todas as suspeitas de reações adversas que ocorram no seu território.
3. A Agência deve estabelecer procedimentos para a monitorização da literatura médica em conformidade com o artigo 27.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
Artigo 16.o
Gestão de registos e conservação de dados
1. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem registar todas as informações de farmacovigilância e assegurar que essas informações são tratadas e armazenadas de modo a que possam ser notificadas, interpretadas e verificadas com exatidão.
Devem estabelecer um sistema de gestão de registos para todos os documentos utilizados nas atividades de farmacovigilância, que permita recuperar esses documentos e assegurar a rastreabilidade das medidas tomadas para investigar os problemas de segurança, dos prazos dessa investigação e das decisões relativas aos problemas de segurança, incluindo a respetiva data e o processo de tomada de decisão.
2. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem tomar as medidas necessárias para que os documentos fundamentais que descrevem o seu sistema de farmacovigilância sejam conservados durante pelo menos cinco anos depois de ter sido formalmente posto termo a esse sistema.
Os dados e documentos de farmacovigilância relativos ao cada medicamento autorizado devem ser conservados enquanto o medicamento for autorizado e durante pelo menos 10 anos depois de a autorização de introdução no mercado ter deixado de existir. No entanto, os documentos devem ser conservados durante um período mais longo se a legislação da União ou a legislação nacional assim o exigirem.
Artigo 17.o
Auditoria
1. Devem efetuar-se regularmente auditorias ao sistema de qualidade baseadas nos riscos, de acordo com uma metodologia comum, a fim de garantir que o sistema de qualidade cumpre os requisitos aplicáveis estabelecidos nos artigos 8.o, 14.o, 15.o e 16.o e verificar a sua eficácia.
2. Sempre que necessário, devem ser tomadas medidas corretivas, incluindo uma auditoria de acompanhamento das deficiências identificadas. O relatório de auditoria deve ser enviado aos gestores responsáveis pelos assuntos auditados. As datas e os resultados das auditorias, incluindo as auditorias de acompanhamento, devem ser documentados.
CAPÍTULO III
Requisitos mínimos para a monitorização dos dados constantes da base de dados Eudravigilance
Artigo 18.o
Requisitos gerais
1. A Agência e as autoridades nacionais competentes devem colaborar na monitorização dos dados disponíveis na base de dados Eudravigilance.
2. Os titulares de autorização de introdução no mercado devem monitorizar os dados disponíveis na base de dados Eudravigilance, na medida do acesso que lhes for concedido a essa base.
3. Os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência devem assegurar a monitorização contínua da base de dados Eudravigilance, com uma frequência proporcional ao risco identificado, aos riscos potenciais e à necessidade de informação complementar.
4. A autoridade competente de cada Estado-Membro será responsável pela monitorização dos dados que têm origem no território desse Estado-Membro.
Artigo 19.o
Identificação de riscos novos ou da alteração de riscos existentes
1. A identificação de riscos novos ou da alteração de riscos existentes deve basear-se na deteção e na análise dos sinais relativos a um medicamento ou a uma substância ativa.
Para efeitos do presente capítulo, entende-se por «sinal» a informação proveniente de uma ou várias fontes, incluindo observações e experiências, que aponta para a existência de uma nova relação potencial de causa-efeito, ou de um aspeto novo de uma relação conhecida entre uma intervenção e um evento ou um conjunto de eventos relacionados, quer adversos quer benéficos, que se considera ser suficientemente provável para justificar uma ação de verificação.
Para efeitos da monitorização dos dados da base Eudravigilance, só serão tomados em conta os sinais relacionados com uma reação adversa.
2. A deteção de um sinal deve basear-se numa abordagem multidisciplinar. A deteção de sinais no âmbito da base Eudravigilance deve ser complementada por uma análise estatística, quando adequado. Após consulta do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, a Agência pode publicar uma lista dos eventos médicos que foram tomados em conta para a deteção de um sinal.
Artigo 20.o
Metodologia para determinação do valor de prova de um sinal
1. As autoridades nacionais competentes, os titulares de autorização de introdução no mercado e a Agência devem determinar o valor de prova de um sinal recorrendo a uma metodologia reconhecida que tenha em conta a relevância clínica, a importância quantitativa da relação de causa-efeito, a coerência dos dados, a relação exposição-resposta, a plausibilidade biológica, os resultados experimentais, as analogias possíveis e a natureza e qualidade dos dados.
2. Para estabelecer o nível de prioridade dos sinais, podem ser tomados em conta vários tipos de fatores, em especial o facto de a relação de causa-efeito ou o medicamento serem novos e os fatores relacionados com a importância da relação de causa-efeito, a gravidade da reação e a documentação das notificações à base de dados Eudravigilance.
3. O Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância deve proceder a um exame periódico das metodologias a utilizar e publicar recomendações, conforme adequado.
Artigo 21.o
Processo de gestão de sinais
1. O processo de gestão de sinais deve incluir as seguintes atividades: deteção, validação e confirmação dos sinais, análise dos sinais e estabelecimento do respetivo nível de prioridade, avaliação dos sinais e recomendações sobre as medidas a tomar.
Para efeitos do presente artigo, entende-se por «validação dos sinais» o processo de avaliação dos dados de apoio do sinal detetado a fim de verificar se a documentação disponível contém provas suficientes da existência de uma nova relação potencial de causa-efeito ou de um aspeto novo de uma relação de causa-efeito conhecida, e, por conseguinte, se se justifica uma análise mais aprofundada do sinal.
2. Se um titular de uma autorização de introdução no mercado detetar um novo sinal no âmbito da monitorização da base de dados Eudravigilance, deve validá-lo e informar imediatamente a Agência e as autoridades nacionais competentes.
3. Se se considerar que um sinal validado requer uma análise mais aprofundada, esse sinal deve ser confirmado o mais depressa possível e o mais tardar 30 dias a contar da receção, do seguinte modo:
a)
Se o sinal estiver relacionado com um medicamento autorizado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE, deve ser confirmado pela autoridade competente de um Estado-Membro em que esse medicamento tenha sido introduzido no mercado ou de qualquer Estado-Membro responsável ou corresponsável designado em conformidade com o artigo 22.o, n.o 1;
b)
Se o sinal estiver relacionado com um medicamento autorizado em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 726/2004, deve ser confirmado pela Agência em colaboração com os Estados-Membros.
Ao analisarem o sinal validado, as autoridades nacionais competentes e a Agência podem tomar em conta outras informações disponíveis sobre o medicamento.
Se a validade do sinal não for confirmada, deve prestar-se especial atenção aos sinais não confirmados relativos a um medicamento caso surjam posteriormente novos sinais relativos ao mesmo medicamento.
4. Sem prejuízo do disposto nos n.os 2 e 3, as autoridades nacionais competentes e a Agência devem validar e confirmar qualquer sinal que tenham detetado no decurso da monitorização contínua da base de dados Eudravigilance.
5. Todos os sinais confirmados devem ser introduzidos no sistema de seguimento administrado pela Agência e transmitidos ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância tendo em vista a análise inicial e o estabelecimento do nível de prioridade dos sinais, em conformidade com o artigo 107.o-H, n.o 2, da Diretiva 2001/83/CE e com o artigo 28.o-A, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
6. A Agência deve comunicar imediatamente ao(s) titular(es) de autorização de introdução no mercado em questão as conclusões do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância relativas à avaliação de qualquer sinal confirmado.
Artigo 22.o
Partilha de trabalho no domínio da gestão de sinais
1. No que diz respeito aos medicamentos autorizados em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE em mais de um Estado-Membro e às substâncias ativas contidas em vários medicamentos para os quais tenha sido concedida pelo menos uma autorização de introdução no mercado em conformidade com a Diretiva 2001/83/CE, os Estados-Membros podem, no âmbito do Grupo de Coordenação previsto no artigo 27.o da Diretiva 2001/83/CE, chegar a acordo quanto à designação de um Estado-Membro responsável e, se for o caso, de um corresponsável. As designações efetuadas neste contexto devem ser reexaminadas pelo menos de quatro em quatro anos.
O Estado-Membro responsável deve monitorizar a base de dados Eudravigilance e validar e confirmar os sinais em conformidade com o artigo 21.o, n.os 3 e 4, em nome dos outros Estados-Membros. O Estado-Membro designado como corresponsável deve prestar assistência ao Estado-Membro responsável na execução das suas tarefas.
2. Ao designar um Estado-Membro responsável e, se for o caso, um corresponsável, o Grupo de Coordenação pode ter em conta a eventual existência de um Estado-Membro de referência, nos termos do artigo 28.o, n.o 1, da Diretiva 2001/83/CE, ou de um Estado-Membro relator encarregado da avaliação dos relatórios periódicos de segurança, nos termos do artigo 107.o-E da mesma diretiva.
3. A Agência deve publicar no portal europeu de medicamentos uma lista das substâncias ativas que são objeto de partilha de trabalho em conformidade com o presente artigo, com a indicação dos Estados-Membros designados como responsáveis e corresponsáveis pela monitorização dessas substâncias na base de dados Eudravigilance.
4. Sem prejuízo do disposto no n.o 1, todos os Estados-Membros devem continuar a ser responsáveis pela monitorização dos dados da base Eudravigilance em conformidade com o artigo 107.o-H, n.o 1, alínea c), e com o artigo 107.o-H, n.o 3, da Diretiva 2001/83/CE.
5. No que diz respeito aos medicamentos autorizados em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 726/2004, o relator designado pelo Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância em conformidade com o artigo 62.o, n.o 1, do referido regulamento deve prestar assistência à Agência tendo em vista a monitorização dos dados da base Eudravigilance.
Artigo 23.o
Apoio no âmbito da deteção de sinais
Para apoiar a monitorização da base de dados Eudravigilance, a Agência deve proporcionar às autoridades nacionais competentes o acesso às seguintes informações:
a)
Dados produzidos e relatórios estatísticos que permitam examinar todas as reações adversas notificadas à base de dados Eudravigilance relativas a uma substância ativa ou a um medicamento;
b)
Inquéritos adaptados destinados a apoiar a avaliação dos relatórios de segurança de casos individuais e de séries de casos;
c)
Agrupamento e estratificação adaptados dos dados a fim de permitir identificar os grupos de doentes em que o risco de ocorrência de reações adversas é mais elevado ou que apresentam um risco de reações adversas mais graves;
d)
Métodos estatísticos de deteção de sinais.
A Agência deve assegurar igualmente um apoio adequado à monitorização da base de dados Eudravigilance pelos titulares de autorização de introdução no mercado.
Artigo 24.o
Registo da deteção de sinais
1. As autoridades nacionais competentes e a Agência devem manter um registo das suas atividades de deteção de sinais realizadas na base de dados Eudravigilance, assim como dos inquéritos relevantes e respetivos resultados.
2. O registo deve permitir rastrear o modo como os sinais foram detetados e como os sinais validados e confirmados foram avaliados.
CAPÍTULO IV
Utilização de terminologia, formatos e normas
Artigo 25.o
Utilização de terminologia aprovada a nível internacional
1. Tendo em vista a classificação, a recuperação, a apresentação, a avaliação da relação benefício-risco, o intercâmbio eletrónico e a comunicação de informações de farmacovigilância e relativas aos medicamentos, os Estados-Membros, os titulares de autorização de introdução no mercado e a Agência devem utilizar a seguinte terminologia:
a)
O Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) elaborado pela Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (ICH), tema multidisciplinar M1;
b)
As listas de termos-padrão publicadas pela Comissão da Farmacopeia Europeia;
c)
A terminologia estabelecida na norma EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information» (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
A terminologia estabelecida na norma EN ISO 11616:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information» (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
A terminologia estabelecida na norma EN ISO 11238:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances» (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
A terminologia estabelecida na norma EN ISO 11239:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration» (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
A terminologia estabelecida na norma EN ISO 11240:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement» (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Os Estados-Membros, as autoridades nacionais competentes ou os titulares de autorização de introdução no mercado devem, se necessário, solicitar à Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano, à Comissão da Farmacopeia Europeia, ao Comité Europeu de Normalização ou à Organização Internacional de Normalização o aditamento de um novo termo à terminologia referida no n.o 1. Nesse caso, devem informar a Agência em conformidade.
3. Os Estados-Membros, os titulares de autorização de introdução no mercado e a Agência devem monitorizar a utilização da terminologia referida no n.o 1, quer sistematicamente quer por avaliação periódica aleatória.
Artigo 26.o
Utilização de formatos e normas aprovados a nível internacional
1. Tendo em vista a descrição, a recuperação, a apresentação, a avaliação da relação benefício-risco, o intercâmbio eletrónico e a comunicação de informações de farmacovigilância e relativas aos medicamentos, as autoridades nacionais competentes, os titulares de autorização de introdução no mercado e a Agência devem utilizar os seguintes formatos e normas:
a)
O Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), que constitui o formato para a transmissão eletrónica de informações sobre todos os medicamentos para uso humano autorizados na União em conformidade com o artigo 57.o, n.o 2, segundo parágrafo, do Regulamento (CE) n.o 726/2004, tal como publicado pela Agência;
b)
A norma ICH E2B(R2), «Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports»;
c)
A norma ICH M2, «Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification».
2. Para efeitos do disposto no n.o 1, as autoridades nacionais competentes, os titulares de autorização de introdução no mercado e a agência podem aplicar igualmente os seguintes formatos e normas:
a)
Norma EN ISO 27953-2:2011 Health Informatics, Individual case safety reports (ICSRs) in pharmacovigilance - Part 2: Human pharmaceutical reporting requirements for ICSR (ISO 27953-2:2011);
b)
Norma EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information» (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
Norma EN ISO 11616:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information» (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
Norma EN ISO 11238:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances» (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
Norma EN ISO 11239:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration» (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
Norma EN ISO 11240:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP), «Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement» (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPÍTULO V
Transmissão de relatórios de suspeitas de reações adversas
Artigo 27.o
Relatórios de segurança de casos individuais
Devem utilizar-se relatórios de segurança de casos individuais para o envio à base de dados Eudravigilance de suspeitas de reações adversas a um medicamento que ocorram num só doente num determinado momento.
Artigo 28.o
Conteúdo dos relatórios de segurança de casos individuais
1. Os Estados-Membros e os titulares de autorização de introdução no mercado devem assegurar que os relatórios de segurança de casos individuais estão tão completos quanto possível e devem comunicar as atualizações desses relatórios à base de dados Eudravigilance de forma exata e fiável.
Em caso de notificação expedita, o relatório de segurança de casos individuais deve indicar pelo menos um relator identificável, um doente identificável, uma suspeita de reação adversa e os medicamentos em questão.
2. Os Estados-Membros e os titulares de autorização de introdução no mercado devem registar os pormenores necessários para a obtenção de informações de acompanhamento dos relatórios de segurança de casos individuais. O acompanhamento dos relatórios deve ser documentado adequadamente.
3. Ao notificarem suspeitas de reações adversas, os Estados-Membros e os titulares de autorização de introdução no mercado devem fornecer todas as informações disponíveis sobre cada caso individual, incluindo o seguinte:
a)
Informações administrativas: tipo de relatório, data e um número de identificação do caso, único a nível mundial, bem como um identificador único do remetente e o tipo de remetente; data em que o relatório foi inicialmente recebido da fonte e data de receção das informações mais recentes, devendo essas datas ser indicadas de forma precisa; outros identificadores do caso e respetivas fontes, bem como referências a documentos adicionais de que o remetente do relatório de segurança do caso individual disponha, se aplicável;
b)
Referências bibliográficas em conformidade com o «estilo de Vancôver» estabelecido pelo International Committee of Medical Journal Editors (9) para as reações adversas provenientes da literatura mundial, incluindo um resumo abrangente do artigo em inglês;
c)
O tipo e a designação do estudo, assim como o número do estudo dado pelo promotor ou o número de registo do estudo, no caso de relatórios procedentes de estudos não abrangidos pela Diretiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano (10);
d)
Informações sobre as fontes primárias: informações que identifiquem o notificador, incluindo o Estado-Membro de residência e as qualificações profissionais;
e)
Informações de identificação do doente (e do progenitor, se o relatório se referir a um caso progenitor-filho), incluindo a idade no início da primeira reação, o grupo etário, o período de gestação quando a reação ou evento foram observados no feto, o peso, a altura ou o sexo, a data da última menstruação e/ou o período de gestação no momento da exposição;
f)
Historial médico relevante e afeções concomitantes;
g)
O nome, na aceção do artigo 1.o, n.o 20, da Diretiva 2001/83/CE, dos medicamentos de que se suspeita estarem relacionados com a ocorrência da reação adversa, incluindo as interações medicamentosas, ou, se o nome não for conhecido, as substâncias ativas e quaisquer outras características que permitam identificar os medicamentos, designadamente o nome do titular da autorização de introdução no mercado, o número e o país da autorização de introdução no mercado, a forma farmacêutica e as vias de administração (no progenitor), as indicações de utilização no caso, a dose administrada, a data do início e do termo da administração, as medidas tomadas em relação aos medicamentos e o efeito da suspensão e reexposição aos medicamentos suspeitos;
h)
No caso dos medicamentos biológicos, os números dos lotes;
i)
Medicamentos concomitantes, identificados em conformidade com a alínea g), em relação aos quais não há suspeitas de ligação com a ocorrência da reação adversa e terapêutica medicamentosa anterior do doente (e do progenitor), se aplicável;
j)
Informações sobre a suspeita de reações adversas: data do início e do termo das reações adversas ou duração, gravidade e efeitos das reações adversas quando da última observação, intervalos de tempo entre a administração do medicamento suspeito e o início da reação adversa, termos ou frases breves utilizadas pelo relator inicial para descrever as reações, bem como o Estado-Membro ou país terceiro no qual a reação adversa ocorreu;
k)
Resultados dos testes e procedimentos relevantes para o estudo do doente;
l)
Data e causa declarada da morte, incluindo causas determinadas por autópsia, em caso de morte do doente;
m)
Narrativa do caso, se possível, com todas as informações relevantes para o caso individual, excetuando as reações adversas sem gravidade;
n)
Razão da anulação ou alteração de um relatório de segurança de casos individuais.
Para efeitos do disposto na alínea b) e a pedido da Agência, o titular da autorização de introdução no mercado que transmitiu o relatório inicial deve fornecer uma cópia do artigo relevante, tomando em conta as restrições relativas a direitos de autor, bem como uma tradução integral do artigo em inglês.
Para efeitos do disposto na alínea h), deve existir um procedimento que permita obter o número do lote, caso este elemento não esteja indicado no relatório inicial.
Para efeitos do disposto na alínea m), as informações devem ser apresentadas numa sequência temporal lógica, acompanhando a cronologia da experiência do doente, incluindo a evolução clínica, as medidas terapêuticas, os resultados e as informações de acompanhamento obtidas; os eventuais resultados da autópsia ou constatações post mortem existentes devem igualmente ser resumidos na narrativa.
4. Se as notificações de suspeitas de reações adversas contiverem narrativas e descrições textuais numa língua oficial da UE diferente do inglês, o titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar o texto original integral e um resumo em inglês.
Os Estados-Membros podem notificar narrativas de casos nas suas línguas oficiais. Para essas notificações devem ser fornecidas traduções sempre que tal for solicitado pela Agência ou por outros Estados-Membros tendo em vista a avaliação de potenciais sinais.
A notificação de suspeitas de reações adversas que tenham origem no exterior da União deve ser feita em inglês.
Artigo 29.o
Formato da transmissão eletrónica de suspeitas de reações adversas
Os Estados-Membros e os titulares de autorização de introdução no mercado devem utilizar os formatos previstos no artigo 26.o e a terminologia prevista no artigo 25.o para a transmissão eletrónica de suspeitas de reações adversas.
CAPÍTULO VI
Planos de gestão do risco
Artigo 30.o
Conteúdo do plano de gestão do risco
1. O plano de gestão do risco estabelecido pelo titular da autorização de introdução no mercado deve conter os seguintes elementos:
a)
Uma identificação ou caracterização do perfil de segurança dos medicamentos em questão;
b)
Uma indicação da forma como o perfil de segurança dos medicamentos em questão pode ser caracterizado mais aprofundadamente;
c)
A documentação das medidas destinadas a prevenir ou minimizar os riscos associados ao medicamento, incluindo uma avaliação da eficácia dessas intervenções;
d)
A documentação das obrigações pós-autorização que tenham sido impostas como condição da autorização de introdução no mercado.
2. Os medicamentos que contenham a mesma substância ativa e pertençam ao mesmo titular da autorização de introdução no mercado podem ser incluídos, se adequado, no mesmo plano de gestão do risco.
3. Se o plano de gestão do risco fizer referência a estudos pós-autorização, deve indicar se esses estudos são iniciados, geridos ou financiados pelo titular da autorização de introdução no mercado voluntariamente ou de acordo com obrigações impostas pelas autoridades nacionais competentes, pela Agência ou pela Comissão. Todas as obrigações pós-autorização devem ser enumeradas no resumo do plano de gestão do risco, juntamente com um calendário.
Artigo 31.o
Resumo do plano de gestão do risco
1. O resumo do plano de gestão do risco a publicar conforme previsto no artigo 106.o, alínea c), da Diretiva 2001/83/CE e no artigo 26.o, n.o 1, alínea c), do Regulamento (CE) n.o 726/2004 deve incluir os elementos essenciais do plano de gestão do risco, com particular relevo para as atividades de minimização do risco, bem como, no que se refere às especificações de segurança do medicamento em questão, informações importantes sobre os riscos potenciais e os riscos identificados, bem como sobre a informação omissa.
2. Se o plano de gestão do risco abranger mais de um medicamento, deve apresentar-se um resumo distinto desse plano para cada medicamento.
Artigo 32.o
Atualizações ao plano de gestão do risco
1. Sempre que o titular da autorização de introdução no mercado atualizar um plano de gestão do risco, deve apresentar o plano atualizado às autoridades nacionais competentes ou à Agência, conforme adequado. Com o acordo das autoridades nacionais competentes ou da Agência, conforme adequado, o titular da autorização de introdução no mercado pode apresentar apenas os módulos a que a atualização diz respeito. Se necessário, o titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades competentes ou à Agência um resumo atualizado do plano de gestão do risco.
2. Cada apresentação do plano de gestão do risco deve conter um número de versão diferente e ser datada.
Artigo 33.o
Formato do plano de gestão do risco
O plano de gestão do risco deve ser elaborado de acordo com o formato estabelecido no anexo I.
CAPÍTULO VII
Relatórios periódicos de segurança
Artigo 34.o
Conteúdo dos relatórios periódicos de segurança
1. O relatório periódico de segurança deve basear-se em todos os dados disponíveis e centrar-se nas novas informações que tenham surgido no período decorrido desde a data de fecho dos dados (data lock point) do último relatório periódico de segurança.
2. O relatório periódico de segurança deve fornecer uma estimativa rigorosa da população exposta ao medicamento, incluindo todos os dados relativos ao volume de vendas e ao volume das prescrições. A estimativa da exposição deve ser acompanhada de uma análise qualitativa e quantitativa da utilização real, que deve indicar, quando adequado, de que modo esta difere da indicação aprovada, com base em todos os dados de que o titular da autorização de mercado disponha, incluindo os resultados de estudos observacionais ou de estudos de utilização dos medicamentos.
3. O relatório periódico de segurança deve conter os resultados da avaliação da eficácia das atividades de minimização do risco que sejam relevantes para a avaliação da relação benefício-risco.
4. Os titulares de autorização de introdução no mercado não são obrigados a inserir sistematicamente listagens pormenorizadas de casos individuais, incluindo as narrativas dos casos, no relatório periódico de segurança. No entanto, devem fornecer narrativas de casos na secção de avaliação de riscos relevante do relatório periódico de segurança se foram essenciais para a análise científica de um sinal ou de um problema de segurança na secção de avaliação de riscos relevante.
5. Com base na avaliação dos dados acumulados de segurança e na análise da relação benefício-risco, o titular da autorização de introdução no mercado deve tirar conclusões, no relatório periódico de segurança, sobre a necessidade de modificações e/ou da adoção de medidas, incluindo as implicações em relação ao respetivo resumo das características do medicamento aprovado.
6. Salvo especificação em contrário na lista de datas de referência da União e frequências de apresentação referida no artigo 107.o-C da Diretiva 2001/83/CE, ou salvo se acordado diferentemente com as autoridades nacionais competentes ou a Agência, conforme adequado, deve elaborar-se um único relatório periódico de segurança para todos os medicamentos que contenham a mesma substância ativa e cuja autorização de introdução no mercado pertença ao mesmo titular. O relatório periódico de segurança deve abranger todas as indicações, vias de administração, doses e regimes posológicos, independentemente de terem sido autorizados sob nomes diferentes e através de procedimentos distintos. Quando relevante, os dados relativos a uma indicação, dose, via de administração ou regime posológico específicos devem ser apresentados numa secção separada do relatório periódico de segurança, e quaisquer problemas de segurança devem ser abordados em conformidade.
7. Salvo especificação em contrário na lista de datas de referência da União e frequências de apresentação referida no artigo 107.o-C da Diretiva 2001/83/CE, se a substância a que o relatório periódico de segurança se refere estiver igualmente autorizada como componente de um medicamento de combinação fixa, o titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar um relatório periódico de segurança distinto relativo à combinação de substâncias ativas autorizadas para o mesmo titular, com referências cruzadas aos relatórios periódicos de segurança relativos a cada uma das substâncias, ou fornecer os dados respeitantes à combinação de substâncias num dos relatórios periódicos de segurança relativos a uma só substância.
Artigo 35.o
Formato dos relatórios periódicos de segurança
1. Os relatórios periódicos de segurança eletrónicos devem ser apresentados de acordo com o formato estabelecido no anexo II.
2. A Agência pode publicar modelos para os módulos estabelecidos no anexo II.
CAPÍTULO VIII
Estudos de segurança pós-autorização
Artigo 36.o
Âmbito de aplicação
1. O presente capítulo é aplicável aos estudos de segurança pós-autorização baseados na observação (não intervencionais) iniciados, geridos ou financiados pelo titular da autorização de introdução no mercado no âmbito de obrigações impostas por uma autoridade nacional competente, pela Agência ou pela Comissão em conformidade com os artigos 21.o-A e 22.o-A da Diretiva 2001/83/CE e os artigos 10.o e 10.o-A do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
2. O titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar em inglês o protocolo de estudo, o resumo do relatório final do estudo e o relatório final, fornecidos em conformidade com o artigo 107.o-N e o artigo 107.o-P da Diretiva 2001/83/CE, exceto no caso de estudos a realizar num único Estado-Membro que solicite um estudo nos termos do artigo 22.o-A da Diretiva 2001/83/CE. Para estes últimos estudos, o titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer uma tradução em inglês do título e do resumo do protocolo de estudo, bem como do resumo do relatório final do estudo.
3. O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que todas as informações relativas ao estudo são tratadas e armazenadas de modo a permitir a sua notificação, interpretação e verificação exatas e deve garantir a proteção da confidencialidade dos registos referentes aos participantes no estudo. O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que o conjunto de dados analíticos e os programas estatísticos utilizados para a produção dos dados incluídos no relatório final do estudo são conservados em formato eletrónico e estão disponíveis para auditoria e inspeção.
4. A Agência pode publicar modelos adequados para o protocolo, o resumo e o relatório final do estudo.
Artigo 37.o
Definições
Para efeitos do presente capítulo, entende-se por:
1.
«Início da recolha de dados» a data a partir da qual são registadas no conjunto de dados do estudo as informações sobre o primeiro participante no estudo, ou, no caso de utilização secundária dos dados, a data em que é iniciada a extração de dados;
2.
«Fim da recolha de dados» a data a partir da qual o conjunto de dados analíticos fica inteiramente disponível.
Artigo 38.o
Formato dos estudos de segurança pós-autorização
Os protocolos, resumos e relatórios finais dos estudos de segurança pós-autorização não intervencionais devem ser apresentados de acordo com o formato estabelecido no anexo III.
CAPÍTULO IX
Disposições finais
Artigo 39.o
Proteção de dados
O presente regulamento é aplicável sem prejuízo das obrigações das autoridades nacionais competentes e dos titulares de autorização de introdução no mercado relativas ao tratamento de dados pessoais ao abrigo da Diretiva 95/46/CE, nem das obrigações da Agência relativas ao tratamento de dados pessoais ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 45/2001.
Artigo 40.o
Disposições transitórias
1. A obrigação de utilizar a terminologia prevista no artigo 25.o, alíneas c) a g), que recai sobre os titulares de autorização de introdução no mercado, as autoridades nacionais competentes e a Agência é aplicável a partir de 1 de julho de 2016.
2. O artigo 26.o, n.o 2, é aplicável a partir de 1 de julho de 2016.
3. A obrigação que recai sobre o titular da autorização de introdução no mercado de assegurar a conformidade com os formatos e conteúdos previstos nos artigos 29.o a 38.o é aplicável a partir de 10 de janeiro de 2013.
Artigo 41.o
Entrada em vigor e aplicação
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
É aplicável a partir de 10 de julho de 2012.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.
Feito em Bruxelas, em 19 de junho de 2012.