NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
KOMMISSIONENS DELEGERADE FÖRORDNING (EU) nr 1252/2014
av den 28 maj 2014
om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG vad gäller principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser avsedda för humanläkemedel
(Text av betydelse för EES)
EUROPEISKA KOMMISSIONEN HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (1), särskilt artikel 47 tredje stycket, och
av följande skäl:
(1)
Alla aktiva substanser som tillverkas i unionen, inklusive aktiva substanser som är avsedda för export, bör tillverkas enligt de principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser som fastställts i de tekniska riktlinjer för tillverkning av aktiva substanser som kommissionen offentliggjort. Det är nödvändigt att fastställa principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser i en rättsligt bindande akt.
(2)
I syfte att främja användningen av harmoniserade standarder på global nivå bör man fastställa principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser i enlighet med de riktlinjer för aktiva substanser som fastställts av ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
(3)
Principer och riktlinjer för god tillverkningssed bör fastställas för alla de aspekter, moment och processer som är viktiga för att fastställa de aktiva substansernas kvalitet, såsom kvalitetsledning, personal, lokaler och utrustning, dokumentation, materialförsörjning, produktion, processtyrning, förpackning, märkning, laboratoriekontroller, returer, reklamationer och återkallanden, utkontraktering och ompackning. För att det ska säkerställas att dessa principer och riktlinjer följs bör tillverkarna av aktiva substanser åläggas att inrätta och genomföra ett effektivt system för kvalitetssäkring av dessa substanser.
(4)
Personal som arbetar under ohälsosamma förhållanden, har olämpliga kläder eller utför potentiellt förorenande verksamhet i tillverkningsområdet kan äventyra den aktiva substansens kvalitet. Detta bör förebyggas genom rutiner för hygien och hälsa som är anpassade till de tillverkningsmoment som utförs. Dessa rutiner bör ingå i det kvalitetsledningssystem som tillverkaren av den aktiva substansen har inrättat.
(5)
För att man ska kunna säkerställa att den aktiva substansen håller adekvat kvalitet måste potentiell kontaminering och korskontaminering minimeras genom krav på att anläggningar, produktionsprocesser och behållare utformade för detta ändamål ska användas och genom krav på lämpliga kontroller av kontaminering.
(6)
Det är särskilt viktigt att förhindra korskontaminering vid produktion av aktiva substanser som är skadliga för människors hälsa. Kontaminering av andra produkter med starkt sensibiliserande aktiva substanser skulle kunna utgöra ett allvarligt hot mot folkhälsan, eftersom exponering för dessa substanser mycket ofta leder till överkänslighet och allergiska reaktioner. Därför bör tillverkning av sådana aktiva substanser enbart tillåtas i separata produktionsområden. Det kan också behövas separata produktionsområden för sådana aktiva substanser som kan vara skadliga för människors hälsa p.g.a. sin styrka eller för att de är infektiösa eller toxiska. När det gäller sådana substanser bör tillverkaren bedöma riskerna för människors hälsa och behovet av separata produktionsområden.
(7)
För att underlätta spårning, identifiering och lösning av potentiella kvalitetsproblem och för att kontrollera att god tillverkningssed iakttas bör tillverkarna föra detaljerade skriftliga register över alla processer de utför som har samband med tillverkningen av aktiva substanser, inklusive avvikelser från dessa processer.
(8)
För att säkerställa att läkemedel upprätthåller lämplig standard för kvalitet, säkerhet och effekt och för att skydda folkhälsan bör tillverkare av aktiva substanser utan dröjsmål meddela sådana ändringar som kan påverka den aktiva substansens kvalitet till de läkemedelstillverkare som använder den aktiva substansen.
(9)
Det krävs lämpliga förfaranden för registrering och undersökning av kvalitetsrelaterade reklamationer och återkallande av produkter för att man snabbt ska kunna lösa kvalitetsproblem och avlägsna sådana substanser från marknaden som inte uppfyller kvalitetsnormerna eller utgör ett allvarligt hot mot folkhälsan.
(10)
När tillverkaren av den aktiva substansen låter en annan part utföra någon del av tillverkningen är det viktigt att skriftligen klargöra denna parts ansvar att följa god tillverkningssed och vidta kvalitetsåtgärder.
(11)
Det är nödvändigt att tillämpa god tillverkningssed vid ompackning och ommärkning så att inte de aktiva substanserna blir felmärkta eller kontamineras under processen.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
Tillämpningsområde
I denna förordning fastställs principer och riktlinjer för god tillverkningssed för aktiva substanser avsedda för humanläkemedel, även aktiva substanser avsedda för export.
Artikel 2
Definitioner
I denna förordning avses med
1. tillverkning : materialmottagning, framställning, förpackning, ompackning, märkning, ommärkning, kvalitetskontroll eller frisläppning av aktiva substanser, helt eller delvis, och tillhörande kontroller,
2. utgångsmaterial för aktiva substanser : substans som den aktiva substansen tillverkas av eller utvinns ur,
3. intermediär till aktiva substanser : substans som erhålls vid tillverkningen av en aktiv substans och som är avsedd för vidare bearbetning,
4. råvara : substans, reagens eller lösningsmedel som är tänkt att användas vid produktion av en aktiv substans och som den aktiva substansen inte direkt tillverkas av eller utvinns ur.
Artikel 3
Kvalitetsledning
1. Tillverkare av aktiva substanser (nedan kallade tillverkare) ska inrätta, dokumentera och tillämpa ett effektivt system för att kontrollera dessa substansers kvalitet vid de olika tillverkningsmomenten (nedan kallade tillverkningsprocessen). Både ledning och tillverkningspersonal ska delta aktivt i systemet.
Systemet ska säkerställa att de aktiva substanserna överensstämmer med specifikationerna för kvalitet och renhet enligt artikel 12.1.
Systemet ska innefatta hantering av kvalitetsrisker.
2. Tillverkaren ska utse en kvalitetsenhet som är oberoende av produktionsenheten och som ansvarar för kvalitetssäkring och kvalitetskontroll.
3. Tillverkaren ska regelbundet göra interna revisioner och följa upp resultaten.
Artikel 4
Personal
1. Tillverkaren ska se till att det finns tillräckligt med personal som genom utbildning eller erfarenhet förvärvat erforderliga kvalifikationer för att tillverka aktiva substanser och övervaka tillverkningen.
2. Personalen ska iaktta god hygien i tillverkningsområdet. Personalen ska inte ha tillträde till tillverkningsområdet om
a)
de har en infektionssjukdom eller har öppna sår eller andra dermatologiska tillstånd på den exponerade hudytan som kan inverka negativt på den aktiva substansens kvalitet och renhet,
b)
de har på sig kläder som är synligt smutsiga eller kläder som inte skyddar den aktiva substansen mot potentiell kontaminering från personalen eller som inte skyddar personalen mot exponering för aktiva substanser som kan skada människors hälsa,
c)
de i samband med att de kommer in i tillverkningsområdet utför verksamhet som skulle kunna kontaminera den aktiva substansen eller på annat sätt äventyra dess kvalitet.
Artikel 5
Byggnader och anläggningar
1. Byggnader och anläggningar som används vid tillverkning av aktiva substanser ska vara belägna, utformade och konstruerade så att de lämpar sig för den avsedda verksamheten och så att rengöring och underhåll underlättas för den typ av tillverkning och det steg i tillverkningen som byggnaderna och anläggningarna är avsedda för.
Anläggningarna och material- och personalflödet genom dem ska utformas så att det säkerställs att de olika substanserna och materialen hålls åtskilda och inte kontaminerar varandra.
2. Byggnaderna ska på lämpligt sätt underhållas, repareras och hållas rena.
3. Starkt sensibiliserande aktiva substanser ska tillverkas i separata produktionsområden.
Vid produktionsmomenten ska tillverkaren bedöma behovet av separata produktionsområden för andra aktiva substanser som kan vara skadliga för människors hälsa p.g.a. sin styrka eller för att de är infektiösa eller toxiska. Vid bedömningen ska man utvärdera den risk som dessa aktiva substanser utgör för människors hälsa, med hänsyn till den aktiva substansens styrka, toxicitet och infektionsförmåga och de förfaranden som införts för att minimera riskerna. Bedömningen ska dokumenteras skriftligen.
Om bedömningen visar att det finns risk för människors hälsa ska den aktiva substansen produceras i separata produktionsområden.
Artikel 6
Utrustning
1. Utrustning som används vid tillverkning av aktiva substanser ska vara utformad, dimensionerad och placerad på korrekt sätt för avsedd användning, rengöring, underhåll och, vid behov, sanering.
Utrustningen ska vara tillverkad och fungera på ett sådant sätt att ytorna som kommer i kontakt med råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser, intermediärer till aktiva substanser eller aktiva substanser inte ändrar kvaliteten på råvarorna, utgångsmaterialen för aktiva substanser, intermediärerna till aktiva substanser eller de aktiva substanserna så mycket att dessa inte längre överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1.
2. Tillverkaren ska upprätta skriftliga instruktioner för rengöring av utrustningen och kontroll av att den lämpar sig för användning i tillverkningsprocessen.
3. Den utrustning för kontroll, vägning, mätning, övervakning och analys som är nödvändig för att säkerställa den aktiva substansens kvalitet ska kalibreras i enlighet med skriftliga instruktioner och en fastställd tidsplan.
Artikel 7
Dokumentation och register
1. Tillverkaren ska inrätta och upprätthålla ett dokumentationssystem och skriftliga instruktioner som omfattar tillverkningsprocessen.
All dokumentation om tillverkningsprocessen ska utarbetas, granskas, godkännas och distribueras i enlighet med skriftliga instruktioner.
Tillverkaren ska föra register över minst följande i samband med tillverkningsprocessen:
1.
Rengöring och användning av utrustningen.
2.
Ursprunget för råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser.
3.
Kontroller av råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser.
4.
Användning av råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser.
5.
Märkning av de aktiva substanserna och förpackningsmaterialen.
6.
Huvuddokument för produktion.
7.
Produktion och kontroll av tillverkningssatser.
8.
Laboratoriekontroller.
Utfärdande, revidering, utbyte och återkallande av dokument som rör tillverkningsprocessen ska kontrolleras, och det ska föras register över revidering, utbyte och återkallande.
2. All kvalitetsrelaterad verksamhet under tillverkningsprocessen ska registreras när den utförs. Eventuella avvikelser från de skriftliga instruktioner som avses i artikel 7.1 ska dokumenteras och förklaras. Avvikelser som påverkar den aktiva substansens kvalitet eller medför att den aktiva substansen inte överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1 ska undersökas, och undersökningen och slutsatserna från den ska dokumenteras.
3. Efter att ha utfört produktions- och kontrollmomenten ska tillverkaren spara alla register över produktion och kontroll i minst ett år efter tillverkningssatsens utgångsdatum. I fråga om en aktiv substans med datum för omanalys ska tillverkaren spara registren i minst tre år efter att hela tillverkningssatsen har släppts ut på marknaden.
Artikel 8
Materialförsörjning
1. Tillverkaren ska ha infört skriftliga instruktioner för att säkerställa kvaliteten på inkommande material när det gäller följande:
1.
Mottagning.
2.
Identifiering.
3.
Karantän.
4.
Lagring.
5.
Hantering.
6.
Provtagning.
7.
Analyser.
8.
Godkännande.
9.
Underkännande.
2. Tillverkarna ska ha infört ett system för utvärdering av leverantörer av kritiska material.
Artikel 9
Produktions- och processkontroll
1. Produktionsmomenten ska vara föremål för kontroller i syfte att övervaka och justera produktionsprocessen eller verifiera att den aktiva substansen överensstämmer med specifikationerna för kvalitet och renhet enligt artikel 12.1. De produktionsmoment som är avgörande för säkerställandet av att den aktiva substansen överensstämmer med kvalitetsspecifikationerna enligt artikel 12.1 ska utföras under överinseende av kvalificerad personal eller underställas en likvärdig kontroll.
2. Vägningen och mätningen av råvaror och utgångsmaterial för aktiva substanser ska vara noggrann och utföras på ett sådant sätt att deras lämplighet för användning inte påverkas.
3. Produktionsmomenten, inklusive alla moment efter rening av intermediärerna till aktiva substanser eller av den aktiva substansen, ska utföras på ett sådant sätt att råvarorna, utgångsmaterialen för aktiva substanser, intermediärerna till aktiva substanser och de aktiva substanserna inte kontamineras av andra material.
Artikel 10
Förpackning och märkning
1. Behållare ska ge tillräckligt skydd mot försämring eller kontaminering av den aktiva substansen från det att den aktiva substansen förpackas till dess att den används vid tillverkning av läkemedel.
2. Det ska kontrolleras hur etiketterna till de aktiva substansernas förpackningar förvaras, är tryckta och används. Etiketterna ska innehålla den information som behövs för att säkerställa den aktiva substansens kvalitet.
Artikel 11
Utsläppande på marknaden
En aktiv substans får inte släppas ut på marknaden förrän den har släppts fri för försäljning av kvalitetsenheten.
Artikel 12
Laboratoriekontroller
1. Tillverkarna ska fastställa specifikationer för kvalitet och renhet avseende de aktiva substanser de tillverkar och för de råvaror, utgångsmaterial för aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser som används i den processen.
2. Laboratorieanalyser ska utföras för att kontrolla överensstämmelsen med de specifikationer som avses i punkt 1.
Tillverkaren ska utfärda analysintyg för varje tillverkningssats av aktiva substanser på begäran av
a)
en medlemsstats behöriga myndigheter,
b)
tillverkare av aktiva substanser som direkt eller indirekt har erhållit den aktiva substansen för vidare bearbetning, förpackning, ompackning, märkning eller ommärkning av den aktiva substansen,
c)
distributörer eller förmedlare av aktiva substanser,
d)
läkemedelstillverkare som direkt eller indirekt har erhållit den aktiva substansen.
3. Tillverkaren ska övervaka den aktiva substansens stabilitet genom stabilitetsstudier. Utgångsdatum eller datum för omanalys för aktiva substanser ska fastställas på grundval av en utvärdering av uppgifterna från stabilitetsstudierna. På lämpligt sätt identifierade prover av den aktiva substansen ska sparas i enlighet med en provningsplan som fastställts på grundval av den aktiva substansens lagringsbeständighet.
Artikel 13
Validering
Tillverkaren ska inrätta och genomföra en valideringsstrategi för de processer och förfaranden som behövs för att säkerställa att den aktiva substansen överensstämmer med specifikationerna för kvalitet och renhet enligt artikel 12.1.
Artikel 14
Kontroll av förändringar
1. Innan tillverkarna genomför sådana förändringar i tillverkningsprocessen som kan påverka produktionen och kontrollen av den aktiva substansen ska de utvärdera dessa förändringars eventuella inverkan på den aktiva substansens kvalitet.
2. Förändringar i tillverkningsprocessen som inverkar negativt på den aktiva substansens kvalitet får inte genomföras.
3. Tillverkare av aktiva substanser ska utan dröjsmål underrätta de läkemedelstillverkare som de levererar den aktiva substansen till om alla förändringar i tillverkningsprocessen som kan påverka den aktiva substansens kvalitet.
Artikel 15
Underkännande och returer
1. Tillverkningssatser av aktiva substanser och intermediärer till aktiva substanser som inte överensstämmer med specifikationerna enligt artikel 12.1 ska underkännas, märkas som underkända och placeras i karantän.
2. Tillverkare som återbearbetar eller omarbetar underkända tillverkningssatser av aktiva substanser som inte överensstämmer med specifikationerna eller som återvinner råvaror och lösningsmedel för återanvändning i tillverkningsprocessen ska följa förfarandena enligt artikel 7.1 och genomföra lämpliga kontroller för att säkerställa att
a)
den återbearbetade eller omarbetade aktiva substansen överensstämmer med specifikationerna för kvalitet enligt artikel 12.1,
b)
de återvunna råvarorna och lösningsmedlen är lämpliga för avsedd användning i tillverkningsprocessen.
3. Returnerade aktiva substanser ska identifieras som sådana och placeras i karantän.
Artikel 16
Reklamationer och återkallanden
1. Tillverkaren ska registrera och undersöka alla reklamationer avseende kvaliteten.
2. Tillverkaren ska fastställa förfaranden för återkallande av aktiva substanser från marknaden.
3. Om en återkallad aktiv substans utgör ett allvarligt hot mot folkhälsan ska tillverkaren utan dröjsmål underrätta de behöriga myndigheterna.
Artikel 17
Kontraktstillverkning
1. Ett tillverkningsmoment eller ett moment som hänger samman med detta och som ska utföras av en annan part (nedan kallad kontraktstillverkare) för tillverkaren av den aktiva substansen, ska omfattas av ett skriftligt kontrakt.
Kontraktstillverkarens ansvar i fråga om god tillverkningssed ska klart anges i kontraktet.
2. Tillverkaren av den aktiva substansen ska kontrollera att de moment som utförs av kontraktstillverkaren överensstämmer med god tillverkningssed.
3. Ett tillverkningsmoment eller ett moment som hänger samman med detta och som har tilldelats en kontraktstillverkare får inte läggas ut på en tredje part utan skriftligt medgivande från tillverkaren av den aktiva substansen.
Artikel 18
Ompackning
Om en tillverkare packar om den aktiva substansen i en behållare som skiljer sig från den ursprungliga behållaren i fråga om volym, material eller genomskinlighet ska tillverkaren utföra stabilitetsstudier på den aktiva substansen och på grundval av dessa studier ange ett utgångsdatum eller datum för omanalys.
Artikel 19
Ikraftträdande
Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
Den ska tillämpas från och med den 25 maj 2015.
Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.
Utfärdad i Bryssel den 28 maj 2014.