NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
KOMMISSIONENS DELEGERADE FÖRORDNING (EU) nr 357/2014
av den 3 februari 2014
om komplettering av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 vad gäller de situationer då det kan krävas effektstudier efter att ett läkemedel har godkänts
(Text av betydelse för EES)
EUROPEISKA KOMMISSIONEN HAR ANTAGIT DETTA BESLUT
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (1), särskilt artikel 22b,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (2), särskilt artikel 10b, och
av följande skäl:
(1)
Beslut om godkännande av läkemedel bör grundas på objektiva kriterier som avser det berörda läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt, så att enbart läkemedel av god kvalitet släpps ut på marknaden och administreras till patienter. Därför måste nya läkemedel bli föremål för omfattande studier, bl.a. kliniska prövningar, innan de godkänns.
(2)
Enligt artikel 21a f i direktiv 2001/83/EG och artikel 9.4 cc i förordning (EG) nr 726/2004 kan det i vissa situationer vara nödvändigt att komplettera de uppgifter som var tillgängliga vid tidpunkten för godkännandet med information om läkemedlets effekt, för att hantera farhågor som inte kunde skingras innan godkännandet för försäljning beviljades. Enligt artikel 22a.1 b i direktiv 2001/83/EG och artikel 10a.1 b i förordning (EG) nr 726/2004 kan det genom information som framkommit efter godkännandet krävas betydande ändringar av tidigare utredningar av läkemedlets effekt och ställas krav på ytterligare bekräftande uppgifter om effekten, samtidigt som godkännandet för försäljning bibehålls. I båda fallen kan de nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten och kommissionen (nedan kallade de behöriga myndigheterna) ålägga innehavaren av godkännandet för försäljning att göra en effektstudie efter att läkemedlet har godkänts.
(3)
Skyldigheten att göra en effektstudie efter att läkemedlet godkänts bör svara mot väl motiverade vetenskapliga farhågor som kan få direkta konsekvenser för det fortsatta godkännandet för försäljning. Det bör inte användas som ett skäl att bevilja godkännande för försäljning i förtid. I enlighet med artikel 22a.1 i direktiv 2001/83/EG och artikel 10a.1 i förordning (EG) nr 726/2004 bör skyldigheten att göra en sådan studie motiveras från fall till fall med beaktande av läkemedlets egenskaper och tillgängliga uppgifter. Studien bör ge de behöriga myndigheterna och innehavaren av godkännandet för försäljning erforderlig information antingen för att komplettera de ursprungliga beläggen eller för att avgöra om godkännandet för försäljning bör bibehållas, ändras, återkallas tillfälligt eller upphävas på grundval av nya uppgifter till följd av studien.
(4)
Genom artikel 22b i direktiv 2001/83/EG och artikel 10b i förordning (EG) nr 726/2004 får kommissionen fastställa i vilka situationer det kan krävas effektstudier efter godkännandet för försäljning. För att värna insyn och rättslig säkerhet och mot bakgrund av den vetenskapliga utvecklingen bör man upprätta en förteckning över de specifika situationer och omständigheter som kan komma i fråga.
(5)
Inom flera terapiområden har surrogatmått, t.ex. biomarkörer eller tumörkrympning inom onkologi, använts för att fastställa ett läkemedels effekt i explorativa eller bekräftande kliniska studier. För att styrka en bedömning som grundas på dessa effektmått kan det vara relevant att generera ytterligare uppgifter efter godkännandet för att kontrollera interventionens inverkan på det kliniska utfallet eller sjukdomsförloppet. Det kan också bli nödvändigt att kontrollera om övergripande överlevnadsdata efter godkännandet strider mot eller bekräftar utfallet av surrogatmåtten.
(6)
Vissa läkemedel används regelbundet i kombination med andra läkemedel. Den som ansöker om godkännande för försäljning förväntas visserligen beakta effekterna av sådana kombinationer i kliniska studier, men det är sällan nödvändigt eller lämpligt att göra en uttömmande undersökning av alla tänkbara kombinationer som generellt omfattas av godkännandet för försäljning före godkännandet. I stället kan den vetenskapliga bedömningen delvis grundas på extrapolering av befintliga uppgifter. I vissa fall kan det vara relevant med ytterligare klinisk evidens efter godkännandet när det gäller vissa specifika kombinationer, om sådana studier kan klargöra en osäkerhetsfaktor som inte redan har utretts. Detta gäller särskilt om dessa kombinationer används eller väntas komma att användas i klinisk vardag.
(7)
I de pivotala kliniska studier som görs innan godkännande för försäljning beviljas kan det vara svårt att få tillräckligt robust underlag för alla olika subpopulationer som läkemedlet administreras till. Detta utesluter inte nödvändigtvis ett övergripande positivt nytta/riskförhållande vid tidpunkten för godkännandet. För vissa specifika subpopulationer där det råder osäkerhet om nyttan kan det bli nödvändigt att ytterligare styrka bevisen på effekt, i form av specifikt riktade kliniska studier efter godkännandet.
(8)
Under normala omständigheter är det inte obligatoriskt att göra en långtidsuppföljning av läkemedels effekt som ett led i övervakningen efter godkännandet, inte ens när det gäller läkemedel som godkänts för kroniska tillstånd. I många fall avtar läkemedlens effekt med tiden, vilket ställer krav på att ändra behandlingen. Detta äventyrar dock inte nödvändigtvis läkemedlets nytta/riskförhållande och den bedömning av de gynnsamma effekterna som dittills gjorts. I undantagsfall bör det ställas krav på studier efter att produkten godkänts, om en potentiell utebliven effekt på lång sikt kan föranleda tvivel om att interventionens nytta/riskförhållande alltjämt är positivt. Det kan vara fallet när det gäller innovativa behandlingsmetoder där interventionen förväntas ändra sjukdomsförloppet.
(9)
I undantagsfall kan det ställas krav på studier i klinisk vardag om det finns tydliga belägg för att ett läkemedels nytta som påvisats i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar har påverkats väsentligt av den faktiska användningen eller om de specifika vetenskapliga farhågorna studeras bäst med hjälp av uppgifter som samlats in i den kliniska vardagen. Dessutom går det inte alltid att göra studier av vacciners skyddseffekt. Som ett alternativ kan man använda skattningar från prospektiva studier som gjorts under vaccinationskampanjer efter godkännandet för att öka kännedomen om vaccinets skyddsförmåga på kort eller lång sikt.
(10)
Under ett godkänt läkemedels livscykel kan det ske en väsentlig förändring av vårdstandarden för diagnos, behandling eller förebyggande av en sjukdom, så att det uppstår ett behov att återuppta diskussionerna om läkemedlets fastställda nytta/riskförhållande. Enligt en dom från EU-domstolen kan en ändring av läkarkårens samsyn om utvärderingskriterierna avseende ett läkemedels terapeutiska effekt utgöra en konkret och objektiv omständighet som kan motivera slutsatsen att det föreligger ett negativt nytta/riskförhållande för det läkemedlet (3). Det kan därför bli nödvändigt att tillhandahålla nya belägg för läkemedlets effekt för att bibehålla ett positivt nytta/riskförhållande. Om förbättrad kunskap om sjukdomen eller läkemedlets farmakologi har lett till ifrågasättande av de kriterier som användes för att fastställa läkemedlets effekt vid tidpunkten för när godkännandet för försäljning beviljades kan det också bli aktuellt med ytterligare studier.
(11)
För att erhålla meningsfulla uppgifter måste man säkerställa att den effektstudie som görs efter att läkemedlet godkänts är utformad på ett sådant sätt att den kan besvara den vetenskapliga fråga som ska behandlas.
(12)
De behöriga myndigheterna kan införa krav för att säkerställa eller bekräfta ett humanläkemedels effekt, om det gäller ett villkorligt godkännande för försäljning och/eller ett godkännande för försäljning som beviljats under särskilda omständigheter eller till följd av ett hänskjutandeförfarande som inletts i enlighet med artiklarna 31 och 107i i direktiv 2001/83/EG eller artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004. Dessutom kan innehavare av godkännande för försäljning av ett läkemedel för avancerad terapi eller ett läkemedel för pediatrisk användning åläggas att följa vissa bestämmelser för att säkerställa en uppföljning av läkemedlets effekt. Följaktligen måste det göras en effektstudie efter att läkemedlet godkänts. Behovet av en sådan studie bör bedömas i anslutning till dessa förfaranden och oberoende av de specifika situationer och omständigheter som angetts i denna förordning.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
Artikel 1
1. De nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten eller kommissionen får kräva att innehavaren av ett godkännande för försäljning gör en effektstudie efter att läkemedlet godkänts, i enlighet med artiklarna 21a f och 22a.1 b i direktiv 2001/83/EG samt artiklarna 9.4 cc och 10a.1 b i förordning (EG) nr 726/2004,
a)
i de fall då farhågor rörande vissa aspekter av läkemedlets effekt har identifierats och endast kan skingras efter att läkemedlet har marknadsförts,
b)
när kunskap om sjukdomen, den kliniska metodologin eller läkemedlets faktiska användning tyder på att tidigare utredningar av ett läkemedels effekt kan bli föremål för betydande ändringar.
2. De nationella behöriga myndigheterna, Europeiska läkemedelsmyndigheten eller kommissionen ska tillämpa punkt 1 endast om en eller flera av följande omständigheter föreligger:
a)
När en första effektbedömning grundas på surrogatmått, vilket ställer krav på kontroll av interventionens inverkan på det kliniska utfallet eller sjukdomsförloppet eller krav på att tidigare antaganden om effekten ska bekräftas.
b)
När det gäller läkemedel som används tillsammans med andra läkemedel, om det finns ett behov av ytterligare effektdata för att klargöra osäkerhetsfaktorer som inte hade utretts när läkemedlet godkändes.
c)
När en osäkerhet avseende ett läkemedels effekt i vissa subpopulationer inte kunde skingras innan godkännandet för försäljning beviljades och kräver ytterligare klinisk evidens.
d)
När en potentiell utebliven effekt på lång sikt föranleder tvivel om att behandlingens nytta/riskförhållande alltjämt är positivt.
e)
När ett läkemedels nytta som påvisats i kliniska prövningar har påverkats väsentligt av den faktiska användningen eller när det, i fråga om vacciner, inte har varit möjligt att göra studier av skyddseffekten.
f)
När man får ändrad kunskap om vårdstandarden för en sjukdom eller läkemedlets farmakologi som ställer krav på ytterligare belägg för läkemedlets effekt.
g)
När det framkommer nya konkreta och objektiva vetenskapliga omständigheter som kan motivera slutsatsen att tidigare utredningar av ett läkemedels effekt kan behöva bli föremål för betydande ändringar.
3. Omständigheterna i punkterna 1 och 2 ska inte påverka den skyldighet som innehavaren av ett godkännande för försäljning har när det gäller att göra en effektstudie efter godkännandet i fråga om något av följande:
a)
Ett villkorligt godkännande för försäljning som beviljats i enlighet med artikel 14.7 i förordning (EG) nr 726/2004.
b)
Ett godkännande för försäljning som beviljats under särskilda omständigheter och på vissa villkor i enlighet med artikel 14.8 i förordning (EG) nr 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EG.
c)
Ett godkännande för försäljning som beviljats för ett läkemedel för avancerad terapi i enlighet med artikel 14 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1394/2007 (4).
d)
Pediatrisk användning av ett läkemedel i enlighet med artikel 34.2 i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 1901/2006 (5).
e)
Ett hänskjutandeförfarande som inletts i enlighet med artikel 31 eller 107i i direktiv 2001/83/EG eller artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004.
Artikel 2
Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.
Utfärdat i Bryssel den 3 februari 2014.