ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
ROZPORZĄDZENIE DELEGOWANE KOMISJI (UE) NR 1252/2014
z dnia 28 maja 2014 r.
uzupełniające dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady w odniesieniu do zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych stosowanych u ludzi
(Tekst mający znaczenie dla EOG)
KOMISJA EUROPEJSKA,
uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,
uwzględniając dyrektywę 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (1), w szczególności jego art. 47,
a także mając na uwadze, co następuje:
(1)
Wszystkie substancje czynne wytwarzane w Unii, łącznie z substancjami czynnymi przeznaczonymi do wywozu, należy wytwarzać zgodnie z zasadami i wytycznymi dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych, które obecnie są określone w wytycznych technicznych dotyczących wytwarzania substancji czynnych, opublikowanych przez Komisję. Konieczne jest określenie zasad i wytycznych dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych w prawnie wiążącym akcie.
(2)
Aby promować stosowanie zharmonizowanych norm na poziomie globalnym, zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych należy ustanowić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi substancji czynnych, określonymi przez Międzynarodową konferencję ds. harmonizacji wymagań technicznych dla rejestracji produktów leczniczych stosowanych u ludzi.
(3)
Zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania należy ustanowić w odniesieniu do wszystkich kwestii, działań i procesów kluczowych dla określenia jakości substancji czynnych, takich jak zarządzanie jakością, personel, pomieszczenia i wyposażenie, dokumentacja, zarządzanie materiałami, produkcja, kontrole jakości w trakcie procesu, pakowanie, etykietowanie, kontrole laboratoryjne, zwroty, skargi i odzyskanie produktu, zlecanie na zewnątrz i ponowne pakowanie. Aby zapewnić zgodność ze wspomnianymi zasadami i wytycznymi, od producentów substancji czynnych należy wymagać ustanowienia i wdrożenia skutecznego systemu zarządzania jakością tych substancji.
(4)
Personel pracujący w złych warunkach sanitarnych, noszący nieodpowiednią odzież lub wykonujący czynności mogące powodować zanieczyszczenia na obszarze produkcyjnym może obniżyć jakość danej substancji czynnej. Sytuacji takiej należy zapobiegać poprzez stosowanie dobrych praktyk sanitarnych i zdrowotnych, odpowiadających prowadzonym działaniom wytwórczym. System zarządzania jakością ustanowiony przez producenta danej substancji czynnej powinien zapewniać stosowanie takich praktyk.
(5)
Aby zapewnić odpowiednią jakość danej substancji czynnej, należy zminimalizować możliwe zanieczyszczenie i zanieczyszczenie krzyżowe poprzez wprowadzenie wymogu korzystania z pomieszczeń, procesów produkcyjnych i pojemników przeznaczonych do tego celu, a także prowadząc odpowiednie kontrole zanieczyszczenia.
(6)
Szczególne znaczenie ma zapobieganie zanieczyszczeniu krzyżowemu w trakcie produkcji substancji czynnych szkodliwych dla zdrowia ludzkiego. Zanieczyszczenie innych produktów substancjami czynnymi wysoko uczulającymi może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, ponieważ ekspozycja na te substancje bardzo często skutkuje rozwinięciem nadwrażliwości i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu wytwarzanie tych substancji czynnych powinno być dozwolone wyłącznie na wydzielonych obszarach produkcyjnych. Zastosowanie wydzielonych obszarów produkcyjnych może być również konieczne w przypadku produkcji substancji czynnych, które mogą być szkodliwe dla zdrowia ludzkiego z uwagi na ich potencję, zakaźność lub toksyczność. W odniesieniu do tych substancji producent powinien przeprowadzić ocenę ryzyka dla zdrowia ludzkiego oraz konieczności wydzielenia obszarów produkcyjnych.
(7)
Aby ułatwiać śledzenie, identyfikację i rozwiązywanie ewentualnych problemów związanych z jakością oraz kontrolować zgodność z dobrą praktyką wytwarzania, producent powinien prowadzić szczegółowy pisemny rejestr wszystkich realizowanych przez niego procesów mających związek z wytwarzaniem substancji czynnych, w tym rejestr odstępstw od tych procesów.
(8)
Aby zapewnić zgodność produktów leczniczych z odpowiednimi normami jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz chronić zdrowie publiczne, producenci substancji czynnej powinni niezwłocznie zgłaszać producentom produktów leczniczych stosującym daną substancję czynną wszelkie zmiany, które mogą wpływać na jakość tej substancji czynnej.
(9)
Należy wdrażać odpowiednie procedury pozwalające rejestrować i badać wszelkie skargi dotyczące jakości oraz podejmować działania związane z odzyskaniem produktu, aby szybko rozwiązywać problemy dotyczące jakości i wycofywać z rynku substancje czynne, które nie spełniają norm jakości lub stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego.
(10)
Jeżeli producent danej substancji czynnej powierza przeprowadzenie jakiejkolwiek części procesu wytwarzania innej stronie, należy wyjaśnić na piśmie obowiązki danej innej strony związane z zapewnianiem zgodności z dobrymi praktykami wytwarzania i środkami jakości.
(11)
Stosowanie dobrych praktyk wytwarzania w procesie ponownego pakowania i ponownego etykietowania jest niezbędne, aby uniknąć błędnego etykietowania lub zanieczyszczenia danej substancji czynnej podczas tego procesu,
PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:
Artykuł 1
Zakres stosowania
W niniejszym rozporządzeniu ustanowiono zasady i wytyczne dobrej praktyki wytwarzania substancji czynnych wykorzystywanych w produktach leczniczych stosowanych u ludzi, w tym substancji czynnych przeznaczonych do wywozu.
Artykuł 2
Definicje
Do celów niniejszego rozporządzenia stosuje się następujące definicje:
1)
„wytwarzanie” oznacza wszelkie całościowe lub częściowe działanie obejmujące odbiór materiałów, produkcję, pakowanie, ponowne pakowanie, etykietowanie, ponowne etykietowanie, kontrolę jakości lub uwalnianie substancji czynnych oraz powiązane kontrole;
2)
„materiał wyjściowy do produkcji substancji czynnej” oznacza jakąkolwiek substancję, z której substancja czynna jest wytwarzana lub ekstrahowana;
3)
„pośrednia substancja czynna” oznacza substancję uzyskiwaną w trakcie wytwarzania substancji czynnej, przeznaczoną do dalszego przetwarzania;
4)
„surowiec” oznacza wszelkie substancje, odczynniki lub rozpuszczalniki przeznaczone do stosowania podczas wytwarzania substancji czynnej, z których dana substancja czynna nie jest bezpośrednio wytwarzana lub ekstrahowana.
Artykuł 3
Zarządzanie jakością
1. Producenci substancji czynnych („producent”) ustanawiają, dokumentują i wdrażają skuteczny system zarządzania jakością substancji stosowanych podczas prowadzenia działań wytwórczych („proces wytwarzania”). W ramach tego systemu przewiduje się aktywny udział zarządu i personelu produkcyjnego.
System ten służy zapewnieniu zgodności danych substancji czynnych ze specyfikacjami dotyczącymi ich jakości i czystości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1.
Przedmiotowy system obejmuje zarządzanie ryzykiem w zakresie jakości.
2. Producent powołuje dział ds. jakości, który jest niezależny od działu ds. produkcji oraz odpowiada za zapewnianie jakości i kontrolę jakości.
3. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości producent przeprowadza regularne audyty wewnętrzne i podejmuje działania następcze.
Artykuł 4
Personel
1. Producent zapewnia odpowiednią liczbę pracowników posiadających niezbędne kwalifikacje nabyte w drodze kształcenia, szkolenia lub doświadczenia do wykonywania i nadzorowania procesu wytwarzania substancji czynnych.
2. Personel stosuje dobre praktyki sanitarne i praktyki w zakresie higieny na obszarze produkcyjnym. Personel nie uzyska dostępu do obszaru produkcyjnego w przypadku, gdy:
a)
cierpi na chorobę zakaźną, ma otwarte uszkodzenia lub inne choroby skórne znajdujące się na odsłoniętej powierzchni ciała, które mogłyby mieć negatywny wpływ na jakość i czystość danej substancji czynnej;
b)
nosi odzież, która posiada widoczne ślady zabrudzenia lub nie chroni danej substancji czynnej przed ewentualnym zanieczyszczeniem pochodzącym od personelu, lub nie chroni personelu przed narażeniem na potencjalnie szkodliwe dla zdrowia ludzkiego substancje czynne;
c)
wchodząc na obszar produkcyjny, wykonuje czynności, które mogłyby spowodować zanieczyszczenie lub w inny sposób obniżyć jakość danej substancji czynnej.
Artykuł 5
Budynki i obiekty
1. Budynki i obiekty używane do wytwarzania substancji czynnych są zlokalizowane, zaprojektowane i zbudowane w sposób dostosowany do planowanych działań oraz ułatwiający czyszczenie i konserwację, z uwzględnieniem rodzaju i etapu produkcji, do której dane budynki i obiekty są używane.
Obiekty oraz przepływ materiału i personelu przez obiekty są zaprojektowane tak, aby zapewnić odseparowanie różnych substancji i materiałów, a także uniemożliwić ich wzajemne zanieczyszczanie.
2. Budynki są odpowiednio konserwowane i naprawiane oraz utrzymywane w czystości.
3. Substancje czynne wysoko uczulające są produkowane na wydzielonych obszarach produkcyjnych.
Prowadząc działania produkcyjne, producent ocenia potrzebę wydzielenia obszarów produkcyjnych w odniesieniu do innych substancji czynnych potencjalnie szkodliwych dla zdrowia ludzkiego z uwagi na ich potencję, zakaźność lub toksyczność. W ramach oceny analizuje się ryzyko dla zdrowia ludzkiego stwarzane przez takie substancje czynne, uwzględniając potencję, toksyczność i zakaźność danej substancji czynnej oraz wprowadzone procedury mające na celu zminimalizowanie ryzyka. Ocena ta jest dokumentowana na piśmie.
Jeżeli w wyniku oceny okaże się, iż istnieje ryzyko dla zdrowia ludzkiego, dana substancja czynna jest produkowana na wydzielonych obszarach produkcyjnych.
Artykuł 6
Wyposażenie
1. Wyposażenie stosowane do wytwarzania substancji czynnych musi być odpowiednio zaprojektowane, posiadać właściwe wymiary oraz być odpowiednio zlokalizowane pod względem ich planowanego wykorzystania, czyszczenia, konserwacji oraz, w stosownych przypadkach, odkażania.
Wyposażenie musi być skonstruowane i eksploatowane tak, aby powierzchnie mające kontakt z surowcami, materiałami wyjściowymi do produkcji substancji czynnych, pośrednimi substancjami czynnymi lub substancjami czynnymi nie wpływały na zmianę jakości surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych, pośrednich substancji czynnych lub substancji czynnych w stopniu powodującym ich brak zgodności z wymogami zawartymi w specyfikacjach ustanowionych zgodnie z art. 12 ust. 1.
2. Producent określa procedury pisemne dotyczące czyszczenia wyposażenia oraz późniejszej weryfikacji przydatności wyposażenia do stosowania w procesie wytwarzania.
3. Kontrola, ważenie, pomiar, monitorowanie i wyposażenie badawcze kluczowe do zapewnienia jakości danej substancji czynnej są kalibrowane zgodnie z procedurami pisemnymi oraz określonym harmonogramem.
Artykuł 7
Dokumentacja i rejestr
1. Producent ustanawia i utrzymuje system dokumentacji i procedur pisemnych dotyczący procesu wytwarzania.
Wszystkie dokumenty związane z procesem wytwarzania są przygotowywane, poddawane przeglądowi, zatwierdzane i rozpowszechniane zgodnie z procedurami pisemnymi.
Producent prowadzi rejestr co najmniej następujących elementów związanych z procesem wytwarzania:
1)
czyszczenia i zastosowania wyposażenia;
2)
pochodzenia surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
3)
kontroli dotyczących surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
4)
zastosowania surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych;
5)
etykietowania danych substancji czynnych i materiałów opakowaniowych;
6)
wzorcowych instrukcji produkcji;
7)
produkcji i kontroli serii;
8)
kontroli laboratoryjnych.
Wystawianie, zmiana, zastąpienie i wycofanie dokumentów związanych z procesem wytwarzania podlega kontroli, a także prowadzony jest rejestr zawierający przypadki zmiany, zastąpienia i wycofania wspomnianych dokumentów.
2. Wszystkie działania związane z jakością podejmowane w procesie wytwarzania są rejestrowane w czasie, w którym są przeprowadzane. Wszelkie odstępstwa od procedur pisemnych, o których mowa w art. 7 ust. 1, są dokumentowane i wyjaśniane. Odstępstwa mające wpływ na jakość danej substancji czynnej lub uniemożliwiające zapewnienie jej zgodności ze specyfikacjami, o których mowa w art. 12 ust. 1, są badane, a badanie to i wynikające z niego wnioski są dokumentowane.
3. Po przeprowadzeniu działań produkcyjnych i kontrolnych producent zachowuje cały rejestr produkcyjny i kontrolny przez okres co najmniej jednego roku po upływie terminu ważności danej serii. W przypadku substancji czynnych, w odniesieniu do których wyznaczono terminy ponownego badania, producent zachowuje rejestr przez okres co najmniej trzech lat po wprowadzeniu pełnej serii do obrotu.
Artykuł 8
Zarządzanie materiałami
1. Aby zapewnić jakość napływających materiałów, producent ustanawia procedury pisemne obejmujące następujące elementy:
1)
odbiór;
2)
identyfikację;
3)
kwarantannę;
4)
przechowywanie;
5)
kontakt;
6)
pobieranie prób;
7)
badania;
8)
zatwierdzanie;
9)
odrzucanie.
2. Producent ustanawia system oceny dostawców materiałów krytycznych.
Artykuł 9
Produkcja i kontrola w trakcie procesu
1. Działania produkcyjne poddawane są kontroli w celu monitorowania i dostosowywania procesu produkcji lub w celu weryfikowania zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości i czystości zgodnie z art. 12 ust. 1. Działania produkcyjne o kluczowym znaczeniu dla zapewnienia zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości, o których mowa w art. 12 ust. 1, są wykonywane pod nadzorem wizualnym wykwalifikowanego personelu lub poddawane równoważnej kontroli.
2. Ważenie i pomiar surowców i materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych są przeprowadzane dokładnie i w sposób, który nie wpływa na ich przydatność do stosowania.
3. Działania produkcyjne, w tym wszelkie działania podejmowane po oczyszczeniu pośrednich substancji czynnych lub danej substancji czynnej, należy przeprowadzać w taki sposób, który uniemożliwi zanieczyszczenie surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych, pośrednich substancji czynnych i substancji czynnych innymi materiałami.
Artykuł 10
Pakowanie i etykietowanie
1. Pojemniki muszą zapewniać odpowiednią ochronę przed pogorszeniem jakości lub zanieczyszczeniem danej substancji czynnej od czasu jej zapakowania do czasu jej wykorzystania do wytwarzania produktów leczniczych.
2. Przechowywanie, wydruk i stosowanie etykiet na opakowaniach substancji czynnych podlega kontroli. Etykiety muszą zawierać niezbędne informacje zawierające zapewnienie o jakości danej substancji czynnej.
Artykuł 11
Wprowadzanie do obrotu
Substancja czynna zostaje wprowadzona do obrotu wyłącznie po dopuszczeniu jej do sprzedaży przez dział ds. jakości.
Artykuł 12
Kontrole laboratoryjne
1. Producent ustanawia specyfikacje dotyczące jakości i czystości produkowanych przez siebie substancji czynnych oraz surowców, materiałów wyjściowych do produkcji substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych wykorzystywanych w tym procesie.
2. Badania laboratoryjne przeprowadzane są w celu zweryfikowania zgodności ze specyfikacjami, o których mowa w ust. 1.
Producent wystawia zaświadczenia dotyczące przeprowadzonej analizy w odniesieniu do każdej serii substancji czynnej na wniosek:
a)
właściwych organów państwa członkowskiego;
b)
producentów substancji czynnych zaopatrywanych bezpośrednio lub pośrednio w daną substancję czynną w celu jej dalszego przetwarzania, pakowania, ponownego pakowania, etykietowania lub ponownego etykietowania;
c)
dystrybutorów substancji czynnych i pośredników w ich obrocie;
d)
producentów produktów leczniczych zaopatrywanych bezpośrednio lub pośrednio w daną substancję czynną.
3. Producent monitoruje stabilność danej substancji czynnej poprzez badania stabilności. Terminy ważności lub ponownego badania substancji czynnych są ustalane na podstawie oceny danych uzyskiwanych podczas badań stabilności. Odpowiednio zidentyfikowane próby danej substancji czynnej są zachowywane zgodnie z planem pobierania prób opracowywanym na podstawie długości okresu przechowywania danej substancji czynnej.
Artykuł 13
Zatwierdzanie
Producent opracowuje i wdraża politykę zatwierdzania procesów i procedur o kluczowym znaczeniu dla zapewnienia zgodności danej substancji czynnej ze specyfikacjami dotyczącymi jakości i czystości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1.
Artykuł 14
Kontrola zmian
1. Producent ocenia ewentualny wpływ wszelkich zmian w procesie wytwarzania, które mogą dotyczyć produkcji i kontroli substancji czynnej, na jakość danej substancji czynnej przed wdrożeniem tych zmian.
2. Nie należy wprowadzać zmian w procesie wytwarzania, które wpływają negatywnie na jakość danej substancji czynnej.
3. Producent substancji czynnej powiadamia niezwłocznie producentów produktów leczniczych, których zaopatruje w substancje czynne, o wszelkich zmianach w procesie wytwarzania, które mogą mieć wpływ na jakość danej substancji czynnej.
Artykuł 15
Odrzucenie i zwroty
1. Serie substancji czynnych i pośrednich substancji czynnych, które nie są zgodne ze specyfikacjami ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1, są odrzucane, etykietowane jako odrzucone i poddawane kwarantannie.
2. Producent, który ponownie przetwarza lub przerabia odrzucone serie substancji czynnych niezgodnych ze specyfikacjami, lub odzyskuje surowce i rozpuszczalniki w celu ich ponownego użycia w procesie wytwarzania, musi postępować zgodnie z procedurami ustanowionymi zgodnie z art. 7 ust. 1 oraz musi przeprowadzać odpowiednie kontrole w celu zapewnienia:
a)
zgodności ponownie przetwarzanych lub przerabianych substancji czynnych ze specyfikacjami dotyczącymi jakości ustanowionymi zgodnie z art. 12 ust. 1;
b)
przydatności odzyskanych surowców i rozpuszczalników do ich planowanego wykorzystania w procesie wytwarzania.
3. Zwracane substancje czynne identyfikuje się jako zwrócone i poddaje kwarantannie.
Artykuł 16
Skargi i odzyskanie produktu
1. Producent rejestruje i bada wszelkie skargi dotyczące jakości.
2. Producent ustanawia procedury odzyskania produktu z rynku w odniesieniu do substancji czynnych.
3. W przypadku gdy odzyskiwana substancja czynna stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego, producent niezwłocznie informuje o tym właściwe organy.
Artykuł 17
Wytwarzanie na zlecenie
1. Działanie wytwórcze lub powiązane z nim inne działanie, które w imieniu producenta danej substancji czynnej ma prowadzić inna strona („producent-zleceniobiorca”), stanowi przedmiot pisemnej umowy.
Umowa ta musi jasno określać obowiązki producenta-zleceniobiorcy w odniesieniu do dobrej praktyki wytwarzania.
2. Producent danej substancji czynnej kontroluje zgodność działań prowadzonych przez producenta-zleceniobiorcę z dobrą praktyką wytwarzania.
3. Producent-zleceniobiorca, któremu zlecono przeprowadzenie działania wytwórczego lub powiązanego z nim innego działania, nie może zlecać podwykonawstwa osobie trzeciej bez pisemnej zgody producenta danej substancji czynnej.
Artykuł 18
Ponowne pakowanie
Jeżeli producent ponownie pakuje daną substancję czynną do pojemnika, który różni się od oryginalnego pojemnika pod względem wielkości, materiału wykonania lub przepuszczalności światła, przeprowadza on badania stabilności danej substancji czynnej i na ich podstawie określa jej termin ważności lub datę jej ponownego badania.
Artykuł 19
Wejście w życie
Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.
Niniejsze rozporządzenie stosuje się do dnia 25 maja 2015 r.
Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.
Sporządzono w Brukseli dnia 28 maja 2014 r.