EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) Nr. 536/2014
af 16. april 2014
om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c),
under henvisning til forslag fra Europa-Kommissionen,
efter fremsendelse af udkast til lovgivningsmæssig retsakt til de nationale parlamenter,
under henvisning til udtalelse fra Det Europæiske Økonomiske og Sociale Udvalg (1),
efter høring af Regionsudvalget,
efter den almindelige lovgivningsprocedure (2), og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
I et klinisk forsøg bør forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes, og de genererede data bør være pålidelige og robuste. Forsøgspersonernes interesser bør altid prioriteres højere end alle andre interesser.
(2)
For at give mulighed for uafhængig kontrol med, om disse principper overholdes, bør et klinisk forsøg være betinget af en forhåndsgodkendelse.
(3)
Den nuværende definition af et klinisk forsøg, som findes i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 (3), bør præciseres. Med henblik herpå bør begrebet klinisk forsøg defineres mere præcist ved at indføre det bredere begreb »klinisk undersøgelse«, som det kliniske forsøg er en kategori af. Denne kategori bør fastlægges på grundlag af specifikke kriterier. Denne fremgangsmåde tager behørigt hensyn til internationale retningslinjer og er i overensstemmelse med EU-lovgivningen om lægemidler, som bygger på opdelingen mellem »klinisk forsøg« og »ikke-interventionsundersøgelse«.
(4)
Direktiv 2001/20/EF har til formål at forenkle og harmonisere de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i Unionen. Erfaringen viser dog, at en harmoniseret tilgang til regulering af kliniske forsøg kun er blevet delvist gennemført. Dette gør det særligt vanskeligt at gennemføre et givent klinisk forsøg i flere medlemsstater. Den videnskabelige udvikling viser imidlertid, at fremtidige kliniske forsøg i højere grad vil være målrettet særlige patientpopulationer, såsom undergrupper, der identificeres gennem genominformation. For at kunne medtage et tilstrækkeligt antal patienter i sådanne kliniske forsøg kan det være nødvendigt at inddrage mange eller alle medlemsstater. De nye procedurer for godkendelse af kliniske forsøg bør tilskynde til, at så mange medlemsstater som muligt inddrages. For at forenkle procedurerne for indgivelse af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør de mange fremlæggelser af stort set identiske oplysninger undgås og erstattes af indgivelse af ét ansøgningsdossier til alle de berørte medlemsstater via en fælles portal for indgivelse af ansøgninger. Eftersom kliniske forsøg udført i en enkelt medlemsstat også er vigtige for den europæiske kliniske forskning, bør ansøgningsdossieret for sådanne kliniske forsøg også indgives via EU-portalen.
(5)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF, indikerer erfaringerne ligeledes, at det vil være til fordel for sponsorer og investigatorer, at forslaget får form af en forordning, f.eks. i forbindelse med kliniske forsøg, der gennemføres i mere end én medlemsstat, idet de direkte vil kunne stole på dets bestemmelser, men også i forbindelse med sikkerhedsindberetningen og mærkningen af forsøgslægemidler. Forskelle imellem de forskellige medlemsstaters tilgange vil dermed blive holdt på et minimum.
(6)
De berørte medlemsstater bør samarbejde ved vurderingen af en anmodning om godkendelse af et klinisk forsøg. Dette samarbejde bør ikke omfatte aspekter af egentlig national karakter, såsom informeret samtykke.
(7)
For at undgå administrative forsinkelser i forbindelse med påbegyndelse af et klinisk forsøg bør den procedure, der skal anvendes, være fleksibel og effektiv, uden at patientsikkerheden eller folkesundheden kompromitteres.
(8)
Fristerne for vurdering af et ansøgningsdossier for kliniske forsøg skal være tilstrækkelige til, at man kan vurdere dokumentationen, samtidig med at det sikres, at der er hurtig adgang til nye, innovative behandlinger, og at EU forbliver et attraktivt sted for gennemførelse af kliniske forsøg. På denne baggrund indførte direktiv 2001/20/EF begrebet stiltiende godkendelse. Dette begreb bør opretholdes for at sikre, at tidsfristerne overholdes. I tilfælde af en krise på folkesundhedsområdet bør medlemsstaterne have mulighed for hurtigt at vurdere og godkende en ansøgning om et klinisk forsøg. Der bør derfor ikke fastsættes nogen minimumsfrister for godkendelse.
(9)
Kliniske forsøg i forbindelse med udvikling af lægemidler til sjældne sygdomme som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 (4) samt lægemidler rettet mod forsøgspersoner, der er ramt af alvorlige, invaliderende og ofte livstruende sygdomme, som højst rammer én person ud af 50 000 i Unionen (ultra-sjældne sygdomme), bør fremmes.
(10)
Medlemsstaterne bør effektivt vurdere alle ansøgninger om kliniske forsøg inden for de anførte frister. En hurtig, men dog dybdegående, vurdering er særlig vigtig for kliniske forsøg vedrørende sygdomme, som er alvorligt invaliderende og/eller er livstruende, og for hvilke behandlingsmuligheder og ekspertise er begrænsede eller ikke-eksisterende, som det er tilfældet med sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(11)
Risikoen for forsøgspersoners sikkerhed i et klinisk forsøg stammer hovedsagelig fra to kilder: forsøgslægemidlet og interventionen. Mange kliniske forsøg indebærer imidlertid kun en minimal risiko for forsøgspersoners sikkerhed i forhold til normal klinisk praksis. Dette er især tilfældet, når forsøgslægemidlet er omfattet af en markedsføringstilladelse, dvs. at kvalitet, sikkerhed og effekt allerede er blevet vurderet under proceduren for markedsføringstilladelse, eller, hvis lægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene for markedsføringstilladelsen, at denne anvendelse er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for lægemidlets sikkerhed og effekt, og hvor interventionen kun medfører en meget begrænset ekstra risiko i forhold til normal klinisk praksis. Disse »kliniske lav-interventionsforsøg« har ofte afgørende betydning for vurderingen af standardbehandlinger og -diagnoser og optimerer dermed anvendelsen af lægemidler og bidrager således til et højt folkesundhedsniveau. Disse kliniske forsøg bør være underlagt mindre strenge regler, hvad angår monitorering, krav om indholdet af masterfilen og sporbarheden af forsøgslægemidler. For at sikre forsøgspersoners sikkerhed bør de imidlertid være underlagt den samme ansøgningsprocedure som andre kliniske forsøg. Den offentliggjorte videnskabelige evidens til understøttelse af sikkerheden ved og effekten af et forsøgslægemiddel, der ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, kunne omfatte data af høj kvalitet, der er offentliggjort i artikler i videnskabelige tidsskrifter, samt nationale, regionale eller institutionelle behandlingsprotokoller, rapporter om medicinsk teknologivurdering eller anden passende evidens.
(12)
Rådet under Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udviklings (OECD) »Recommendation on the Governance of Clinical Trials« af 10. december 2012 indførte forskellige risikokategorier i forbindelse med kliniske forsøg. Disse risikokategorier er kompatible med kategorierne af kliniske forsøg fastsat i denne forordning, idet OECD's kategorier A og B(1) svarer til definitionen af et lav-interventionsforsøg i henhold til denne forordning, og OECD's kategorier B(2) og C svarer til definitionen af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning.
(13)
Vurderingen af ansøgningen om et klinisk forsøg bør navnlig tage hensyn til den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden (»relevans«) og risikoen og ulemperne for forsøgspersonen. Med hensyn til relevansen bør forskellige aspekter tages i betragtning, herunder om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere lægemidler og godkende markedsføringen heraf, samt om surrogatendepunkterne, når disse anvendes, er begrundede.
(14)
Medmindre andet begrundes i forsøgsprotokollen, bør de forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, være repræsentative for de befolkningsgrupper, f.eks. køn og aldersgrupper, der sandsynligvis vil anvende det lægemiddel, som testes i det kliniske forsøg.
(15)
Med henblik på at forbedre de tilgængelige behandlinger for sårbare grupper, såsom skrøbelige eller ældre personer, personer, der lider af flere kroniske lidelser, og personer, der er ramt af psykiske lidelser, bør lægemidler, der sandsynligvis har væsentlig klinisk værdi, undersøges fuldt ud og på passende måde for deres effekt i disse specifikke grupper, herunder med hensyn til krav, der er relateret til deres specifikke karakteristika, og beskyttelsen af sundhed og velbefindende for forsøgspersoner, der hører til disse grupper.
(16)
Godkendelsesproceduren bør give mulighed for at forlænge fristerne for vurderingen for at give sponsoren mulighed for at tage stilling til de spørgsmål eller bemærkninger, der fremsættes i forbindelse med vurderingen af ansøgningsdossieret. Det bør endvidere sikres, at der inden for forlængelsesperioden altid er tilstrækkelig tid til at vurdere de forelagte supplerende oplysninger.
(17)
En godkendelse til at udføre et klinisk forsøg bør vedrøre alle aspekter i forbindelse med beskyttelse af forsøgspersoner og datas pålidelighed og robusthed. Godkendelsen bør derfor være indeholdt i én enkelt administrativ afgørelse, der træffes af den berørte medlemsstat.
(18)
Det bør overlades til de berørte medlemsstater at afgøre, hvilket eller hvilke relevante organer der skal inddrages i vurderingen af ansøgningen om at udføre et klinisk forsøg, og at organisere inddragelsen af etiske komitéer inden for de frister for godkendelsen af det kliniske forsøg som fastsat i denne forordning. Disse afgørelser afhænger af den interne organisation i hver medlemsstat. Medlemsstaterne bør ved udvælgelsen af det eller de relevante organer sørge for inddragelse af lægmænd, navnlig patienter eller patientorganisationer. De bør også sikre, at den nødvendige ekspertise er til rådighed. I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige erfaring. De personer, som vurderer ansøgningen, bør være uafhængige af sponsoren, stedet for det kliniske forsøg og de involverede investigatorer, og de bør ikke være under anden utilbørlig påvirkning.
(19)
Vurderingen af ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg bør foretages på grundlag af passende ekspertise. Der bør overvejes særlig ekspertise ved vurderingen af kliniske forsøg, der involverer forsøgspersoner i akutte situationer, mindreårige, forsøgspersoner uden handleevne, gravide og ammende kvinder samt, hvor det er relevant, andre identificerede specifikke befolkningsgrupper, såsom ældre eller personer, der lider af sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(20)
I praksis har sponsorer ikke altid alle de oplysninger, der er nødvendige for indgivelse af en fuldstændig ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg i alle de medlemsstater, hvor et klinisk forsøg i sidste ende vil blive gennemført. Det bør være muligt for sponsorer at indgive en ansøgning udelukkende på grundlag af de dokumenter, der i fællesskab er vurderet af de medlemsstater, hvor det kliniske forsøg vil kunne gennemføres.
(21)
Sponsor bør kunne trække ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg tilbage. For at sikre, at vurderingsproceduren fungerer pålideligt, bør en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg dog kun kunne trækkes tilbage for hele det kliniske forsøg. Det bør være muligt for sponsor at indgive en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, efter at en ansøgning er blevet trukket tilbage.
(22)
Med henblik på at nå rekrutteringsmålene eller af andre grunde kan sponsorer i praksis have interesse i at udvide det kliniske forsøg til yderligere en medlemsstat efter den første godkendelse af det kliniske forsøg. Der bør indføres en godkendelsesmekanisme, som giver mulighed for en sådan udvidelse, samtidig med at man undgår en fornyet vurdering af ansøgningen i alle de berørte medlemsstater, som var involveret i den første godkendelse af det kliniske forsøg.
(23)
Kliniske forsøg er normalt genstand for mange ændringer, efter at de er blevet godkendt. Disse ændringer kan vedrøre udførelsen, designet, metodologien, forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet eller investigatoren eller det kliniske forsøgssted. Hvis disse ændringer har væsentlig indflydelse på forsøgspersoners sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg, bør de underkastes en godkendelsesprocedure svarende til den oprindelige godkendelsesprocedure.
(24)
Indholdet af ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør harmoniseres for at sikre, at alle medlemsstater har de samme oplysninger til rådighed, og for at forenkle ansøgningsproceduren for kliniske forsøg.
(25)
For at øge gennemsigtigheden på området for kliniske forsøg bør data fra kliniske forsøg kun forelægges til støtte for en ansøgning om et klinisk forsøg, hvis dette kliniske forsøg er blevet registreret i en offentligt tilgængelig og gebyrfri database, som er et primær- eller partnerregister i, eller som leverer data til, Verdenssundhedsorganisationens »international clinical trials registry platform« (WHO ICTRP). Dataleverandører til WHO ICTRP opretter og forvalter sager om kliniske forsøg på en måde, som stemmer overens med WHO's registerkrav. Der bør fastsættes særlige bestemmelser for data fra kliniske forsøg, der er påbegyndt før anvendelsesdatoen for denne forordning.
(26)
Det bør overlades til medlemsstaterne at fastsætte sprogkravene til ansøgningsdossieret. For at sikre, at vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg fungerer tilfredsstillende, bør medlemsstaterne overveje at acceptere et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område, som sprog for den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen.
(27)
Den menneskelige værdighed og retten til respekt for menneskets integritet er anerkendt i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder (»chartret«). Ifølge chartret skal det især respekteres, at interventioner i forbindelse med biologi og lægevidenskab ikke må gennemføres uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. Direktiv 2001/20/EF indeholder et omfattende regelsæt for beskyttelse af forsøgspersoner. Disse regler bør opretholdes. Reglerne vedrørende udpegning af retligt udpegede repræsentanter for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige er forskellige i medlemsstaterne. Det bør derfor overlades til medlemsstaterne at udpege en retligt udpeget repræsentant for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige. Forsøgspersoner uden handleevne, mindreårige samt gravide kvinder og ammende kvinder kræver særlige beskyttelsesforanstaltninger.
(28)
En behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge bør have ansvaret for al lægefaglig behandling, der ydes til forsøgspersonen, herunder den lægefaglige behandling, der ydes af andet sundhedspersonale.
(29)
Det er hensigtsmæssigt, at universiteter og andre forskningsinstitutioner under visse omstændigheder, som er i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse, har mulighed for at indhente data fra kliniske forsøg med henblik på anvendelse i fremtidig videnskabelig forskning, f.eks. til lægevidenskabelige, naturvidenskabelige eller samfundsvidenskabelige forskningsformål. For at man kan indhente data til sådanne formål, er det nødvendigt, at forsøgspersonen giver sit samtykke til, at hans eller hendes data anvendes uden for protokollen for det kliniske forsøg, samt at vedkommende har ret til at trække sit samtykke tilbage når som helst. Det er ligeledes nødvendigt, at forskningsprojekter, der er baseret på sådanne data, gøres til genstand for vurderinger, som er passende for forskning i data fra mennesker, f.eks. om etiske aspekter, inden de gennemføres.
(30)
I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør en forsøgspersons informerede samtykke være skriftligt. Såfremt forsøgspersonen er ude af stand til at skrive, kan det registreres ved hjælp af passende alternative midler, f.eks. via lyd- eller videooptagere. Forud for opnåelsen af informeret samtykke bør den potentielle forsøgsperson modtage oplysninger under et forudgående interview på et sprog, som er let forståeligt af ham eller hende. Forsøgspersonen bør have lejlighed til at stille spørgsmål på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøgspersonen bør have en passende frist til at overveje sin beslutning. I betragtning af, at det i visse medlemsstater kun er en læge, der i henhold til national ret er kvalificeret til at gennemføre et interview med en potentiel forsøgsperson, mens dette i andre medlemsstater gennemføres af andre fagpersoner, er det passende at fastsætte, at det forudgående interview med en potentiel forsøgsperson bør gennemføres af et medlem af forsøgsholdet, som er kvalificeret til denne opgave i henhold til nationale ret i den medlemsstat, hvor rekrutteringen foregår.
(31)
Investigator bør for at attestere, at det informerede samtykke er givet frivilligt, tage højde for alle relevante omstændigheder, der kan påvirke en potentiel forsøgspersons beslutning om at deltage i et klinisk forsøg, navnlig om den potentielle forsøgsperson tilhører en økonomisk eller socialt dårligt stillet gruppe eller befinder sig i et institutionelt eller hierarkisk afhængighedsforhold, der på uhensigtsmæssig vis kunne påvirke hans eller hendes beslutning om at deltage.
(32)
Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant, også selv bør indvillige i at deltage i et klinisk forsøg.
(33)
Det er hensigtsmæssigt at tillade, at informeret samtykke kan indhentes ved en forenklet metode for visse kliniske forsøg, hvor forsøgets metodologi kræver, at grupper af forsøgspersoner, snarere end enkeltforsøgspersoner, er udpeget til at modtage forskellige forsøgslægemidler. I sådanne kliniske forsøg anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med markedsføringstilladelserne, og den enkelte forsøgsperson modtager en standardbehandling, uanset om den pågældende accepterer eller afslår at deltage i det kliniske forsøg, eller trækker sig ud af det, således at den eneste konsekvens af ikke-deltagelse er, at data vedrørende forsøgspersonen ikke anvendes i det kliniske forsøg. Sådanne kliniske forsøg, der har til formål at sammenligne etablerede behandlinger, bør altid udføres i en enkelt medlemsstat.
(34)
Der bør fastsættes særlige bestemmelser til beskyttelse af gravide eller ammende kvinder, der deltager i kliniske forsøg, og navnlig når det kliniske forsøg ikke har potentiale til at frembringe resultater, som er til direkte gavn for kvinden eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen.
(35)
Personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af domstolsafgørelser ikke må deltage i kliniske forsøg, samt personer, der som følge af deres alder, handicap eller helbredstilstand er afhængige af pleje og derfor bor på plejeinstitutioner, dvs. beboelse, hvor der ydes uafbrudt hjælp til personer, som har behov for denne hjælp, befinder sig i et underordnet forhold eller et reelt afhængighedsforhold og kan derfor have behov for særlige beskyttelsesforanstaltninger. Medlemsstaterne bør have lov til at bibeholde sådanne ekstra foranstaltninger.
(36)
Ved denne forordning bør der fastsættes klare bestemmelser om informeret samtykke i akutte situationer. Det drejer sig f.eks. om situationer, hvor en patient rammes af en pludselig livstruende sygdom som følge af multiple traumer, slagtilfælde eller hjerteanfald, som kræver øjeblik medicinsk intervention. I disse tilfælde kan det være relevant at foretage en intervention inden for et igangværende klinisk forsøg, som allerede er godkendt. I visse akutte situationer er det dog ikke muligt at opnå informeret samtykke forud for interventionen. Denne forordning bør derfor fastsætte klare bestemmelser, hvorefter disse patienter kan deltage i det kliniske forsøg under meget strenge betingelser. Endvidere bør det pågældende kliniske forsøg direkte vedrøre den sygdomstilstand, på grund af hvilken det ikke er muligt inden for det terapeutiske vindue forinden at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant. Tidligere fremførte indvendinger fra patientens side bør respekteres, og der bør hurtigst muligt indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant.
(37)
For at patienter kan vurdere mulighederne for at deltage i et klinisk forsøg og for at give den berørte medlemsstat mulighed for effektivt at føre tilsyn med et klinisk forsøg bør der gives meddelelse om påbegyndelsen af det kliniske forsøg, afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til det kliniske forsøg og afslutningen af det kliniske forsøg. I overensstemmelse med internationale standarder bør resultaterne af kliniske forsøg indberettes senest et år efter afslutningen af det kliniske forsøg.
(38)
Datoen for den første rekruttering af en potentiel forsøgsperson er den dato, på hvilken den første handling i den rekrutteringsstrategi, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, blev foretaget, f.eks. datoen for en kontakt med en potentiel forsøgsperson eller datoen for offentliggørelse af en annonce for et bestemt klinisk forsøg.
(39)
Sponsor bør indsende en sammenfatning af resultaterne fra det kliniske forsøg med et resumé, der er forståeligt for en lægmand, og eventuelt den kliniske studierapport, inden for de fastsatte frister. Hvis det af videnskabelige grunde ikke er muligt at indsende sammenfatningen af resultaterne inden for de fastsatte frister, f.eks. hvis det kliniske forsøg stadig er i gang i tredjelande, og data fra den del af forsøget ikke er tilgængelige, hvilket gør, at en statistisk analyse ikke er relevant, bør sponsor begrunde dette i forsøgsprotokollen og præcisere, hvornår resultaterne bliver indsendt.
(40)
For at sponsor kan vurdere alle potentielt relevante sikkerhedsoplysninger, bør investigator normalt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor.
(41)
Sponsor bør vurdere de oplysninger, som modtages fra investigator, og indberette alle sikkerhedsoplysninger om alvorlige hændelser, som er formodede alvorlige uventede bivirkninger, til Det Europæiske Lægemiddelagentur (»agenturet«).
(42)
Agenturet bør videresende disse oplysninger til medlemsstaterne, således at de kan vurdere dem.
(43)
Medlemmerne af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (ICH) er nået til enighed om et sæt detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis, som nu er en internationalt anerkendt standard for design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, og som er i overensstemmelse med principper, som har deres oprindelse i World Medical Associations Helsinki-erklæring. I forbindelse med design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg kan der opstå usikkerhed om, hvad der er en passende kvalitetsstandard. I sådanne tilfælde bør ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis tages i betragtning på passende vis i forbindelse med anvendelsen af reglerne i denne forordning, forudsat at der ikke er anden specifik vejledning udstedt af Kommissionen, og at disse retningslinjer er forenelige med denne forordning.
(44)
Gennemførelsen af et klinisk forsøg bør på passende vis monitoreres af sponsor for at sikre, at resultaterne er pålidelige og robuste. Monitorering kan også bidrage til forsøgspersoners sikkerhed, idet der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika og respekt for forsøgspersoners grundlæggende rettigheder. Ved fastlæggelse af, hvor omfattende monitoreringen skal være, bør der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika.
(45)
De personer, der er involveret i gennemførelsen af et klinisk forsøg, navnlig investigatorer og andre sundhedspersoner, bør være tilstrækkeligt kvalificerede til at udføre deres opgaver, og de faciliteter, hvor et klinisk forsøg gennemføres, bør være egnede til det pågældende kliniske forsøg.
(46)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed samt pålideligheden og robustheden af data fra kliniske forsøg er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at der bør være ordninger for sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler, afhængigt af arten af det kliniske forsøg. Af samme årsag bør der også være sådanne ordninger for ikke-godkendte hjælpelægemidler.
(47)
Under et klinisk forsøg kan en sponsor få kendskab til alvorlige overtrædelser af bestemmelserne om gennemførelse af det kliniske forsøg. Dette bør indberettes til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger.
(48)
Ud over indberetningen af formodede alvorlige uventede bivirkninger kan der være andre hændelser, der er relevante for forholdet mellem fordele og risici, og som bør indberettes rettidigt til de berørte medlemsstater. Det er vigtigt for sikkerheden for forsøgspersoner, at alle uventede hændelser - udover alvorlige hændelser og bivirkninger - som i væsentlig grad vil kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele ved lægemidlet, eller som ville medføre ændringer i lægemidlets anvendelse eller den overordnede udførelse af et klinisk forsøg, indberettes til de berørte medlemsstater. Eksempler på sådanne uventede hændelser kan være en øget forekomst af forventede alvorlige bivirkninger, som kan være klinisk vigtig, en betydelig risiko for patientpopulationen, som f.eks. hvis et lægemiddel ikke har effekt, eller et væsentligt sikkerhedsfund identificeret i et netop færdiggjort dyreforsøg (såsom carcinogenicitet).
(49)
Hvor uventede hændelser kræver en hurtig ændring af et klinisk forsøg, bør det være muligt for sponsor og investigator at træffe hastende sikkerhedsforanstaltninger uden at afvente forhåndsgodkendelse. Hvis disse foranstaltninger er en midlertidig standsning af det kliniske forsøg, bør sponsor ansøge om en væsentlig ændring, inden det kliniske forsøg genoptages.
(50)
For at sikre, at et klinisk forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og for at investigatorerne kan være informeret om de forsøgslægemidler, de administrerer, bør sponsor fremlægge en investigatorbrochure for investigatorerne.
(51)
De oplysninger, der genereres i forbindelse med et klinisk forsøg, bør registreres, behandles og opbevares på passende vis for at sikre forsøgspersonernes rettigheder og sikkerhed, robustheden og pålideligheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, nøjagtig rapportering og fortolkning, sponsors effektive monitorering og medlemsstaternes effektive inspektion.
(52)
For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og medlemsstaternes inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet.
(53)
Når der er problemer med hensyn til tilgængeligheden af godkendte hjælpelægemidler, kan der i begrundede tilfælde benyttes ikke-godkendte hjælpelægemidler i et klinisk forsøg. Prisen på de godkendte hjælpelægemidler bør ikke anses for at have indflydelse på tilgængeligheden af sådanne lægemidler.
(54)
Lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg falder uden for anvendelsesområdet for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF (5). Sådanne lægemidler omfatter lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. De bør omfattes af specifikke bestemmelser under hensyntagen til deres særlige kendetegn. Ved fastsættelsen af disse bestemmelser bør der sondres mellem forsøgslægemidler (det afprøvede lægemiddel og dets referencelægemidler, herunder placebo) og hjælpelægemidler (lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som forsøgslægemidler), f.eks. lægemidler, der anvendes til baggrundsbehandling, stoffer til provokationstests, erstatningsmedicin eller til at vurdere endepunkter i et klinisk forsøg. Hjælpelægemidler bør ikke omfatte ledsagende medicinering, dvs. medicinering uden relation til det kliniske forsøg og uden relevans for det kliniske forsøgs design.
(55)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen, bør der fastsættes bestemmelser om fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler. Således som det allerede er tilfældet i direktiv 2001/20/EF, bør disse bestemmelser afspejle de gældende bestemmelser om god fremstillingspraksis for lægemidler, som er omfattet af direktiv 2001/83/EF. I visse særlige tilfælde bør det være muligt at fravige disse bestemmelser for at lette gennemførelsen af et klinisk forsøg. Derfor bør de gældende bestemmelser åbne mulighed for en vis fleksibilitet, forudsat at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, ikke bringes i fare.
(56)
Kravet om besiddelse af en tilladelse til fremstilling eller import af forsøgslægemidler bør ikke gælde for præparering af radioaktive forsøgslægemidler ved hjælp af radionukleid-generatorer, radionukleid-kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikantens instruktioner til anvendelse på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i den samme medlemsstat.
(57)
Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler bør mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af disse lægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen. Reglerne om mærkning bør tilpasses risiciene for forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i kliniske forsøg. Hvis forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet allerede er blevet markedsført som et godkendt lægemiddel i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 (6), bør der som hovedregel ikke kræves yderligere mærkning for kliniske forsøg, der ikke indebærer blinding af etiketten. Der findes desuden særlige lægemidler, f.eks. radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, hvor de generelle regler om mærkning er uhensigtsmæssige i betragtning af de meget kontrollerede betingelser for anvendelsen af radioaktive lægemidler i kliniske forsøg.
(58)
For at sikre klart definerede ansvarsområder blev begrebet »sponsor« for et klinisk forsøg, i overensstemmelse med internationale retningslinjer, indført ved direktiv 2001/20/EF. Dette begreb bør fastholdes.
(59)
I praksis kan der forekomme løse uformelle netværk af forskere og forskningsinstitutioner, der i fællesskab udfører kliniske forsøg. Disse netværk bør kunne være medsponsorer for et klinisk forsøg. For ikke at svække ansvarsbegrebet i forbindelse med et klinisk forsøg bør alle sponsorer i et klinisk forsøg med flere sponsorer være underlagt de forpligtelser, der gælder for en sponsor i henhold til denne forordning. Medsponsorer bør dog ved kontraktlig aftale kunne opdele sponsors ansvar.
(60)
For at sikre, at medlemsstaterne kan træffe håndhævelsesforanstaltninger, og at der i passende tilfælde kan indledes retssager, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at sponsorer, der ikke er hjemmehørende i Unionen, bør være repræsenteret af en retlig repræsentant i Unionen. Det er dog i betragtning af medlemsstaternes forskellige tilgange til civilretligt og strafferetligt ansvar hensigtsmæssigt at overlade det til den enkelte berørte medlemsstat, for så vidt angår dens område at vælge, hvorvidt den vil stille krav om en sådan retlig repræsentant, forudsat at der som minimum er en kontaktperson, der er hjemmehørende i Unionen.
(61)
Påføres en forsøgsperson under gennemførelsen af et klinisk forsøg skader, og investigator eller sponsor således pådrager sig et civil- eller strafferetligt ansvar, bør erstatningsbetingelserne i sådanne tilfælde, herunder spørgsmål om årsagssammenhæng og omfanget af skadeserstatningen og sanktionerne, fortsat være reguleret af national ret.
(62)
I kliniske forsøg bør det sikres, at skadeserstatning, som der med held er gjort krav på i henhold til gældende lovgivning, udbetales. Derfor bør medlemsstaterne sikre, at der findes skadeserstatningsordninger for de skader, en forsøgsperson måtte pådrage sig, som er hensigtsmæssige i forhold til risikoens art og omfang.
(63)
Den berørte medlemsstat bør have beføjelse til at tilbagekalde et klinisk forsøgs godkendelse, suspendere et klinisk forsøg eller kræve, at sponsor ændrer det.
(64)
For at sikre overholdelsen af denne forordning bør medlemsstaterne kunne foretage inspektioner, og de bør have tilstrækkelig inspektionskapacitet.
(65)
Kommissionen bør kunne kontrollere, om medlemsstaterne på korrekt vis overvåger, at denne forordning overholdes. Desuden bør Kommissionen kunne kontrollere, om tredjelandes reguleringsordninger sikrer overholdelse af de specifikke bestemmelser i denne forordning og i direktiv 2001/83/EF vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres i tredjelande.
(66)
For at strømline og lette informationsstrømmen mellem sponsorer og medlemsstater såvel som mellem medlemsstaterne indbyrdes bør agenturet i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen oprette og vedligeholde en EU-database, som der er adgang til via en EU-portal.
(67)
For at sikre en tilstrækkelig grad af gennemsigtighed i de kliniske forsøg bør databasen indeholde alle relevante oplysninger vedrørende de kliniske forsøg, der er indsendt via EU-portalen. EU-databasen bør være offentligt tilgængelig, og dataene bør opstilles i et format, der er nemt at søge i, således at indbyrdes forbundne data og dokumenter er knyttet sammen af EU-forsøgsnummeret og hyperlinks, som f.eks. knytter resuméet, lægmandens resumé, forsøgsprotokollen og den kliniske studierapport vedrørende ét klinisk forsøg sammen og linker til data fra andre kliniske forsøg, som har anvendt samme forsøgslægemiddel. Alle kliniske forsøg bør registreres i EU-databasen, før de indledes. Start- og slutdatoen for rekruttering af forsøgspersoner bør normalt også offentliggøres i EU-databasen. Der bør ikke registreres personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, i EU-databasen. Oplysningerne i EU-databasen bør være offentligt tilgængelige, medmindre særlige forhold kræver, at en given oplysning ikke offentliggøres for at beskytte den enkeltes ret til privatlivets fred og retten til beskyttelse af personoplysninger, der anerkendes i chartrets artikel 7 og 8. Offentligt tilgængelige oplysninger i EU-databasen bør bidrage til at beskytte folkesundheden og fremme den europæiske medicinalforsknings innovationskapacitet, idet sponsorernes legitime økonomiske interesser anerkendes.
(68)
Med henblik på denne forordning bør de data, der indgår i kliniske studierapporter, i almindelighed ikke betragtes som kommercielt fortrolige, når der er udstedt en markedsføringstilladelse, når proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller når en ansøgning om markedsføringstilladelse er trukket tilbage. Derudover bør hovedtrækkene ved et klinisk forsøg, konklusionen på del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, afgørelsen vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg, væsentlige ændringer af et klinisk forsøg og resultaterne af det kliniske forsøg, herunder årsagerne til midlertidig standsning og afslutning i utide, i almindelighed ikke betragtes som fortrolige.
(69)
I en medlemsstat kan der være flere organer involveret i godkendelsen af kliniske forsøg. For at muliggøre et effektivt samarbejde mellem medlemsstaterne, bør hver medlemsstat udpege et kontaktpunkt.
(70)
Den godkendelsesprocedure, der er fastsat i denne forordning, kontrolleres i vid udstrækning af medlemsstaterne. Alligevel bør Kommissionen og agenturet i overensstemmelse med denne forordning støtte denne procedure, således at den fungerer tilfredsstillende.
(71)
For at medlemsstaterne kan udføre de aktiviteter, der er fastsat i denne forordning, bør de kunne opkræve gebyrer. Medlemsstaterne må imidlertid ikke kræve, at der betales gebyr flere gange til forskellige organer, der i en given medlemsstat er involveret i vurderingen af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
(72)
For at sikre ensartede betingelser for gennemførelsen af denne forordning bør Kommissionen tillægges gennemførelsesbeføjelser for så vidt angår fastsættelse og ændring af regler om samarbejde mellem medlemsstaterne ved vurderingen af oplysningerne fra sponsoren af Eudravigilance-databasen og specifikation af de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurer. Disse beføjelser bør udøves i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 182/2011 (7).
(73)
For at supplere eller ændre visse ikke-væsentlige bestemmelser i denne forordning bør beføjelsen til at vedtage retsakter delegeres til Kommissionen i overensstemmelse med artikel 290 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF), for så vidt angår: ændring af bilag I, II, IV og V i denne forordning for at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, vedrørende kliniske forsøg; ændring af bilag III for at forbedre oplysningerne om sikkerheden af lægemidler, at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling eller at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling vedrørende sikkerhedskrav for kliniske forsøg, der godkendes af enheder, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i; specifikation af principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis samt nærmere bestemmelser for tilsyn med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, eller for at tage højde for den tekniske udvikling. Det er navnlig vigtigt, at Kommissionen gennemfører relevante høringer under sit forberedende arbejde, herunder på ekspertniveau. Kommissionen bør i forbindelse med forberedelsen og udarbejdelsen af delegerede retsakter sørge for samtidig, rettidig og hensigtsmæssig fremsendelse af de relevante dokumenter til Europa-Parlamentet og Rådet.
(74)
Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler som abortfremkaldende midler, ikke berøres af nævnte direktiv. Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, i princippet ikke bliver berørt af hverken nævnte direktiv eller af nogen af de forordninger, der er henvist til heri. Tilsvarende bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, eller salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler. Endvidere bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, som forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention angående narkotiske stoffer af 1961. Medlemsstaterne bør meddele disse nationale bestemmelser til Kommissionen.
(75)
Direktiv 2001/20/EF fastsætter, at der ikke må foretages forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet. Det er hensigtsmæssigt at fastholde denne bestemmelse.
(76)
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF (8) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som foretages i medlemsstaterne inden for rammerne af denne forordning under tilsyn af medlemsstaternes kompetente myndigheder, særlig de uafhængige offentlige myndigheder, som medlemsstaterne udpeger, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 (9) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som Kommissionen og agenturet foretager inden for rammerne af denne forordning, under tilsyn af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse. Disse instrumenter styrker retten til beskyttelse af personoplysninger, der indbefatter retten til adgang, berigtigelse og tilbagetrækning, og præciserer de situationer, hvor der kan indføres en begrænsning af disse rettigheder. Med henblik på at respektere disse rettigheder og samtidig bevare robustheden og pålideligheden af data fra kliniske forsøg, der anvendes til videnskabelige formål, og sikkerheden for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at tilbagetrækningen af et informeret samtykke - med forbehold af direktiv 95/46/EF - ikke bør berøre resultatet af aktiviteter, der allerede er gennemført, såsom lagring og anvendelse af data, der er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage.
(77)
Forsøgspersoner bør ikke betale for forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, medmindre lovgivningen i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
(78)
Godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, bør finde anvendelse så hurtigt som muligt, for at sponsorer kan udnytte fordelene ved en strømlinet godkendelsesprocedure. I betragtning af betydningen af de omfattende IT-funktionaliteter, der er nødvendige for godkendelsesproceduren, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at nærværende forordning først bør finde anvendelse, når det er verificeret, at EU-portalen og EU-databaserne er fuldt funktionsdygtige.
(79)
Direktiv 2001/20/EF bør ophæves for at sikre, at der kun gælder et enkelt sæt regler for gennemførelse af kliniske forsøg i EU. For at lette overgangen til de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, bør sponsorer i en overgangsperiode kunne påbegynde og gennemføre et klinisk forsøg i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
(80)
Denne forordning er i overensstemmelse med de større internationale vejledninger om kliniske forsøg såsom 2008-versionen af World Medical Associations Helsinki-erklæring og god klinisk praksis med rod i Helsinki-erklæringen.
(81)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF viser erfaringen også, at en stor andel af de kliniske forsøg forestås af ikke-kommercielle sponsorer. Ikke-kommercielle sponsorer er ofte afhængige af finansiering, der helt eller delvist kommer fra offentlige midler eller velgørende organisationer. For at maksimere sådanne ikke-kommercielle sponsorers værdifulde bidrag og yderligere stimulere deres forskning, men uden at kompromittere kliniske forsøgs kvalitet, bør medlemsstaterne træffe foranstaltninger med henblik på at tilskynde kliniske forsøg, der forestås af disse sponsorer.
(82)
Denne forordning har et dobbelt retsgrundlag, nemlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Målet er at skabe et indre marked for kliniske forsøg og humanmedicinske lægemidler med udgangspunkt i et højt niveau for beskyttelse af sundheden. Denne forordning fastsætter samtidig høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler for at imødegå fælles sikkerhedsudfordringer for så vidt angår disse produkter. Disse to mål forfølges samtidigt. Begge mål er uadskilleligt forbundne, og det ene er ikke sekundært i forhold til det andet. For så vidt angår artikel 114 i TEUF harmoniserer denne forordning bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg i Unionen og sikrer dermed et velfungerende indre marked med henblik på gennemførelse af et klinisk forsøg i flere medlemsstater, anerkendelse i hele Unionen af data, som er genereret i et klinisk forsøg og forelagt i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg eller om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, og den frie bevægelighed for lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. For så vidt angår artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF fastsætter denne forordning høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed ved at sikre, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og dermed sikres det, at behandlinger og lægemidler, som er tiltænkt at give en forbedret patientbehandling, bygger på pålidelige og robuste data. Denne forordning fastsætter endvidere høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, og sikrer således sikkerheden for de forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg.
(83)
Denne forordning respekterer de grundlæggende rettigheder og overholder de principper, som bl.a. anerkendes i chartret, navnlig den menneskelige værdighed, menneskets integritet, barnets rettigheder, respekt for privatliv og familieliv og beskyttelse af personoplysninger og frihed for kunst og videnskab. Denne forordning bør anvendes af medlemsstaterne i overensstemmelse med disse rettigheder og principper.
(84)
Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse har afgivet udtalelse (10) i henhold til artikel 28, stk. 2, i forordning (EF) nr. 45/2001.
(85)
Målet for denne forordning, nemlig at sikre, at data fra kliniske forsøg er pålidelige og robuste overalt i Unionen, samtidig med at respekt for forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende sikres, kan ikke i tilstrækkelig grad opfyldes af medlemsstaterne, men kan på grund af dens omfang, bedre nås på EU-plan; Unionen kan derfor vedtage foranstaltninger i overensstemmelse med nærhedsprincippet, jf. artikel 5 i traktaten om Den Europæiske Union. I overensstemmelse med proportionalitetsprincippet, jf. nævnte artikel, går denne forordning ikke videre, end hvad der er nødvendigt for at nå dette mål -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
KAPITEL I
ALMINDELIGE BESTEMMELSER
Artikel 1
Anvendelsesområde
Denne forordning finder anvendelse på alle kliniske forsøg, der gennemføres i Unionen.
Den finder ikke anvendelse på ikke-interventionsundersøgelser.
Artikel 2
Definitioner
1. Med henblik på forordning finder definitionerne af »lægemiddel«, »radioaktivt lægemiddel«, »bivirkning«, »alvorlig bivirkning«, »indre emballage« og »ydre emballage« i henholdsvis artikel 1, nr. 2), 6), 11), 12), 23) og 24), i direktiv 2001/83/EF anvendelse.
2. I denne forordning forstås endvidere ved:
1) »Klinisk undersøgelse«: enhver undersøgelse vedrørende mennesker, der har til formål:
a)
at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske eller andre farmakodynamiske effekter af et eller flere lægemidler
b)
at identificere bivirkninger ved et eller flere lægemidler, eller
c)
at undersøge absorptionen, distributionen, metabolismen og udskillelsen af et eller flere lægemidler
med henblik på at vurdere sikkerheden og/eller effekten af disse lægemidler.
2) »Klinisk forsøg«: en klinisk undersøgelse, som opfylder en af følgende betingelser:
a)
forsøgspersonens udpegelse til en bestemt terapeutisk strategi afgøres på forhånd og følger ikke normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
beslutningen om at ordinere forsøgslægemidlet træffes sammen med beslutningen om at inddrage forsøgspersonen i den kliniske undersøgelse, eller
c)
der anvendes diagnose- eller kontrolprocedurer ud over normal klinisk praksis over for forsøgspersonerne.
3) »Klinisk lav-interventionsforsøg«: et klinisk forsøg, som opfylder alle nedenstående betingelser:
a)
forsøgslægemidlerne, bortset fra placebo, er godkendt
b)
ifølge protokollen for det kliniske forsøg
i)
anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, eller
ii)
anvendelsen af forsøgslægemidler er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerheden og effekten af disse forsøgslægemidler i en af de berørte medlemsstater
c)
de ekstra diagnose- eller kontrolprocedurer udgør kun en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet med normal klinisk praksis i en berørt medlemsstat.
4) »Ikke-interventionsundersøgelse«: en klinisk undersøgelse, der ikke er et klinisk forsøg.
5) »Forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der afprøves eller anvendes som referencelægemiddel, herunder som placebo, i et klinisk forsøg.
6) »Normal klinisk praksis«: den behandling, der typisk følges for at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom eller en lidelse.
7) »Forsøgslægemiddel til avanceret terapi«: et forsøgslægemiddel, der er et lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, litra a), i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (11).
8) »Hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, der anvendes til brug for et klinisk forsøg som beskrevet i forsøgsprotokollen, men ikke som et forsøgslægemiddel.
9) »Godkendt forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et forsøgslægemiddel.
10) »Godkendt hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, som er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et hjælpelægemiddel.
11) »Etisk komité«: et uafhængigt organ, som er nedsat i en medlemsstat i overensstemmelse med denne medlemsstats lovgivning og bemyndiget til at afgive udtalelser med henblik på denne forordning under hensyntagen til lægmænds, navnlig patienters eller patientorganisationers, synspunkter.
12) »Berørt medlemsstat«: den medlemsstat, hvor en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring er indgivet i henhold til henholdsvis kapitel II eller III i denne forordning.
13) »Væsentlig ændring«: enhver ændring af et aspekt af det kliniske forsøg, der foretages efter meddelelsen af en afgørelse som omhandlet i artikel 8, 14, 19, 20 eller 23, og som kan få en væsentlig indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden eller robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg.
14) »Sponsor«: en person, et firma, en institution eller en organisation, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelsen og for organisering af finansieringen af det kliniske forsøg.
15) »Investigator«: en person, der er ansvarlig for gennemførelsen af et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
16) »Hovedinvestigator«: en investigator, som er den ansvarlige leder af et team af investigatorer, der gennemfører et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
17) »Forsøgsperson«: en person, der deltager i et klinisk forsøg, enten som modtager af et forsøgslægemiddel, eller som deltager i en kontrolgruppe.
18) »Mindreårig«: en forsøgsperson, der i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat er under den alder, som kræves for at have retlig kompetence til at give informeret samtykke.
19) »Forsøgsperson uden handleevne«: en forsøgsperson, som af andre grunde end alderen, hvorefter man er myndig til at give et informeret samtykke, er ude af stand til at give informeret samtykke efter lovgivningen i den pågældende medlemsstat.
20) »Retligt udpeget repræsentant«: en fysisk eller juridisk person, myndighed eller organ, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, er bemyndiget til at give informeret samtykke på vegne af en forsøgsperson, som er uden handleevne eller mindreårig.
21) »Informeret samtykke«: en forsøgspersons utvungne og frivillige tilkendegivelse af sin vilje til at deltage i et bestemt klinisk forsøg efter at være blevet informeret om alle de aspekter af det kliniske forsøg, som er relevante for forsøgspersonens beslutning om at deltage, eller når det drejer sig om mindreårige og forsøgspersoner, som er uden handleevne, tilladelse eller samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant til at inddrage dem i det kliniske forsøg.
22) »Forsøgsprotokol«: et dokument, som beskriver målsætninger, design, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et klinisk forsøg. Begrebet protokol indbefatter efterfølgende versioner af protokollen og ændringer af protokollen.
23) »Investigatorbrochure«: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om forsøgslægemidlet eller forsøgslægemidlerne, som er relevante for undersøgelsen af dette lægemiddels eller disse lægemidlers effekt på mennesker.
24) »Fremstilling«: fuldstændig og delvis fremstilling samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og mærkning (herunder blinding).
25) »Påbegyndelse af et klinisk forsøg«: det første tiltag til rekruttering af en potentiel forsøgsperson til et bestemt klinisk forsøg, medmindre andet er defineret i forsøgsprotokollen.
26) »Afslutning af et klinisk forsøg«: det sidste besøg af den sidste forsøgsperson, eller på et senere tidspunkt, som er fastsat i forsøgsprotokollen.
27) »Tidlig afbrydelse af et klinisk forsøg«: afslutning af et klinisk forsøg i utide, uanset af hvilken grund, før betingelserne i forsøgsprotokollen er opfyldt.
28) »Midlertidig standsning af et klinisk forsøg«: sponsors afbrydelse, uden at det er fastlagt i forsøgsprotokollen, af gennemførelsen af et klinisk forsøg i den hensigt at genoptage forsøget.
29) »Suspension af et klinisk forsøg«: en medlemsstats afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg.
30) »God klinisk praksis«: en detaljeret etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, udførelse, monitorering, audit, registrering, analyse og anmeldelse af kliniske forsøg, der sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, og at data, der genereres i det kliniske forsøg, er pålidelige og robuste.
31) »Inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på stedet for det kliniske forsøg, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere.
32) »Hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson, som behandles med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.
33) »Alvorlig hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse, som uanset dosis medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, fører til medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller resulterer i dødsfald.
34) »Alvorlig uventet bivirkning«: en alvorlig bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke stemmer overens med referencesikkerhedsoplysningerne.
35) »Klinisk studierapport«: en rapport om det kliniske forsøg opstillet i et format, der er nemt at søge i, udarbejdet i overensstemmelse med bilag I, del I, modul 5 i direktiv 2001/83/EF og vedlagt en ansøgning om markedsføringstilladelse.
3. Med henblik på denne forordning betragtes en forsøgsperson, som falder ind under definitionen af både »mindreårig« og »forsøgsperson uden handleevne«, som en forsøgsperson uden handleevne.
Artikel 3
Generelt princip
Et klinisk forsøg må kun gennemføres:
a)
hvis forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes og har forrang over alle andre interesser, og
b)
det er designet med henblik på at generere pålidelige og robuste data.
KAPITEL II
GODKENDELSESPROCEDURE FOR ET KLINISK FORSØG
Artikel 4
Forhåndsgodkendelse
Et klinisk forsøg skal underkastes en videnskabelig og etisk vurdering og godkendes i overensstemmelse med denne forordning.
Den etiske vurdering foretages af en etisk komité i overensstemmelse med lovgivningen i den berørte medlemsstat. Den etiske komités vurdering kan omfatte aspekter omhandlet i del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, jf. artikel 6, og i del II af denne vurderingsrapport, jf. artikel 7, som det passer sig for den berørte medlemsstat.
Medlemsstaten sikrer, at fristerne og procedurerne for den etiske komités vurdering er forenelige med de frister og procedurer, der er fastsat i denne forordning for vurdering af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 5
Indgivelse af en ansøgning
1. For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den berørte medlemsstat via den i artikel 80 omhandlede portal (»EU- portalen«).
Sponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat.
Er en anden berørt medlemsstat end den foreslåede rapporterende medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller ønsker den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke at være rapporterende medlemsstat, skal dette meddeles via EU-portalen til alle berørte medlemsstater senest tre dage efter, at ansøgningsdossieret er indgivet.
Er kun én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller involverer det kliniske forsøg kun én medlemsstat, er denne medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Er ingen berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller er mere end én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, udvælges den rapporterende medlemsstat ved aftale mellem de berørte medlemsstater under hensyntagen til anbefalingerne i artikel 85, stk. 2, litra c).
Er der ingen aftale mellem de berørte medlemsstater, er den foreslåede rapporterende medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Den rapporterende medlemsstat meddeler sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, at den er rapporterende medlemsstat, via EU-portalen senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret.
2. Sponsor skal, når der ansøges om et klinisk lav-interventionsforsøg, hvor forsøgslægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, men hvor anvendelsen af forsøgslægemidlet er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerhed og effekt af forsøgslægemidlet, foreslå en af de berørte medlemsstater, i hvilken anvendelsen er evidensbaseret, som rapporterende medlemsstat.
3. Senest ti dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter via EU-portalen sponsor:
a)
om det kliniske forsøg, der er ansøgt om, er omfattet af denne forordning
b)
om ansøgningsdossieret er fuldstændigt i overensstemmelse med bilag I.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat eventuelle overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen, senest syv dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
4. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, første afsnit, anses det kliniske forsøg, der er ansøgt om, for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
5. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændig, eller at det kliniske forsøg, der er ansøgt om, ikke falder ind under denne forordnings anvendelsesområde, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelsen af de fremsatte bemærkninger eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 3, første afsnit, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses det kliniske forsøg for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 3 eller 5. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 3 og 5.
Artikel 6
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del I
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
hvorvidt det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, såfremt dette hævdes af sponsor
b)
overensstemmelse med kapitel V med hensyn til følgende:
i)
den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne
-
det kliniske forsøgs relevans, herunder om grupperne af forsøgspersoner, der deltager i det kliniske forsøg, er repræsentative for den befolkningsgruppe, der skal behandles, eller hvis ikke, den forklaring og den begrundelse, der er givet i overensstemmelse med denne forordnings bilag I, punkt 17, litra y); den aktuelle videnskabelige viden; om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler, samt, hvor det er relevant, en udtalelse udarbejdet af Det Pædiatriske Udvalg om en pædiatrisk godkendelsesplan i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (12)
-
pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, under hensyntagen til statistiske metoder, det kliniske forsøges design og metodologi (herunder stikprøvestørrelse og randomisering, komparator og endepunkter).
ii)
risici og ulemper for forsøgspersonen under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes og hjælpelægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne og hjælpelægemidlerne
-
karakteristika ved interventionen sammenlignet med normal klinisk praksis
-
sikkerhedsforanstaltningerne, herunder bestemmelser om risikominimeringsforanstaltninger, monitorering, sikkerhedsindberetning og sikkerhedsplanen
-
den risiko, som sygdomstilstanden, mod hvilken forsøgslægemidlet afprøves, medfører for forsøgspersonens sundhed
c)
overholdelse af kravene vedrørende fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, jf. kapitel IX
d)
overholdelse af mærkningskravene, jf. kapitel X
e)
investigatorbrochurens fuldstændighed og hensigtsmæssighed.
2. Den rapporterende medlemsstat udarbejder en vurderingsrapport. Vurderingen af de aspekter, der er nævnt i stk. 1, udgør del I af vurderingsrapporten.
3. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I af vurderingsrapporten:
a)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
4. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 45 dage efter valideringsdatoen.
5. Vurderingsprocessen for kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 26 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til del I af vurderingsrapporten og rundsender det til alle øvrige berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til del I af vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger den endelige del I af vurderingsrapporten for sponsor og alle øvrige berørte medlemsstater inden for den frist, der er nævnt i stk. 4.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er den dato, på hvilken den endelige del I af vurderingsrapporten forelægges af den rapporterende medlemsstat for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, rapporteringsdatoen.
7. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 4 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et lægemiddel til avanceret terapi eller lægemidler, som defineret i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 5 og 6 tilsvarende anvendelse.
8. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor, jf. tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 4 omhandlede frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der anmodes om, inden for den frist den rapporterende medlemsstat har fastsat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer de berørte medlemsstater og den rapporterende medlemsstat i fællesskab eventuelle supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler eventuelle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 7
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del II
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
opfyldelse af kravene til informeret samtykke, jf. kapitel V
b)
reglerne for udbetaling af honorar eller kompensation til forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V og investigatorer
c)
reglerne for rekruttering af forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V
d)
overensstemmelse med direktiv 95/46/EF
e)
overensstemmelse med artikel 49
f)
overensstemmelse med artikel 50
g)
overensstemmelse med artikel 76
h)
overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver fra forsøgspersonen.
Vurderingen af de i første afsnit omhandlede aspekter udgør del II af vurderingsrapporten.
2. Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering senest 45 dage efter valideringsdatoen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder konklusionen.
Enhver berørt medlemsstat kan af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende de aspekter, der er nævnt i stk. 1, men kun inden for den i første afsnit nævnte frist.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2, andet afsnit, fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit, kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 2, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 8
Afgørelse om det kliniske forsøg
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller efter den sidste dag i den i artikel 7 nævnte vurdering, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres på særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersonens sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremlagt i henhold til artikel 8, stk. 5 eller 6.
Erklærer en berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres, eller kan det accepteres på særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af nogen af de i stk. 2, andet afsnit, anførte grunde, eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at aspekterne omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at det kliniske forsøg ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de relevante frister nævnt i stk. 1, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
7. De berørte medlemsstater må ikke anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, efter rapporteringsdatoen.
8. Ved anvendelse af dette kapitel er meddelelsesdatoen den dato, hvor den i stk. 1 omhandlede afgørelse meddeles sponsor. Hvis der ikke er givet meddelelse til sponsor i overensstemmelse med stk. 1, anses meddelelsesdatoen for at være den sidste dag i den frist, der er fastsat i stk. 1.
9. Er der senest to år efter meddelelsesdatoen for godkendelsen ikke blevet inkluderet en forsøgsperson i det kliniske forsøg i en berørt medlemsstat, bortfalder godkendelsen i denne berørte medlemsstat, medmindre en forlængelse på sponsors anmodning er blevet godkendt efter den i kapitel III fastlagte procedure.
Artikel 9
Personer, der vurderer ansøgningen
1. Medlemsstaterne sikrer, at de personer, der validerer og vurderer ansøgningen, ikke har interessekonflikter, at de er uafhængige af sponsor, stedet for det kliniske forsøg, de involverede investigatorer og af de personer, som finansierer det kliniske forsøg, samt at de ikke er under anden utilbørlig påvirkning.
Med henblik på at sikre uafhængighed og gennemsigtighed sikrer medlemsstaterne, at personer, der antager og vurderer ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omhandlet i del I og II af vurderingsrapporten, ikke har nogen finansielle eller personlige interesser, som kan påvirke deres upartiskhed. Disse personer afgiver hvert år en erklæring om deres økonomiske interesser.
2. Medlemsstaterne sikrer, at vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer.
3. Mindst én lægmand skal deltage i vurderingen.
Artikel 10
Særlige overvejelser i forbindelse med sårbare befolkningsgrupper
1. Er forsøgspersonerne mindreårige, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på pædiatrisk ekspertise eller på indhentning af rådgivning om kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende pædiatri.
2. Er forsøgspersonerne forsøgspersoner uden handleevne, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe eller på indhentning af rådgivning i kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe.
3. Er forsøgspersonerne gravide eller ammende, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise inden for de pågældende tilstande og den befolkningsgruppe, som den pågældende forsøgsperson repræsenterer.
4. Kræver et klinisk forsøg ifølge forsøgsprotokollen deltagelse af specifikke grupper eller undergrupper af forsøgspersoner, skal der, hvor det er relevant, ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af dette kliniske forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den befolkningsgruppe, som de pågældende forsøgspersoner repræsenterer.
5. I alle ansøgninger om godkendelse af et klinisk forsøg, jf. artikel 35, skal der tages særligt hensyn til omstændighederne ved gennemførelsen af det kliniske forsøg.
Artikel 11
Indgivelse og vurdering af ansøgninger, der kun vedrører aspekter omfattet af del I eller del II af vurderingsrapporten
Sponsor kan anmode om, at ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg, vurderingen heraf og konklusionen herpå kun skal vedrøre de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten.
Efter meddelelsen af konklusionen om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan sponsor inden for to år ansøge om en godkendelse, der kun vedrører aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten. Sponsor skal i den pågældende ansøgning erklære ikke at have kendskab til nye væsentlige videnskabelige oplysninger, som ændrer gyldigheden af de i ansøgningen anførte oplysninger om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten. I så fald vurderes ansøgningen i overensstemmelse med artikel 7, og den berørte medlemsstat meddeler sin afgørelse med hensyn til det kliniske forsøg i overensstemmelse med artikel 8. I de medlemsstater, hvor sponsor ikke inden for to år ansøger om en godkendelse, der kun vedrører de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, anses ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være bortfaldet.
Artikel 12
Tilbagetrækning
Sponsor kan trække ansøgningen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt indtil rapporteringsdatoen. I så fald trækkes ansøgningen tilbage i alle berørte medlemsstater. Årsagerne til tilbagetrækningen af ansøgningen skal meddeles via EU-portalen.
Artikel 13
Genindgivelse
Dette kapitel berører ikke sponsors mulighed for, efter at have fået afslag på en godkendelse eller efter at have trukket en ansøgning tilbage, at indgive en ansøgning om godkendelse til en påtænkt berørt medlemsstat. Denne ansøgning anses for at være en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 14
Efterfølgende udvidelse med en berørt medlemsstat
1. Ønsker sponsor at udvide et godkendt klinisk forsøg til en anden medlemsstat (»yderligere berørt medlemsstat«), indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Ansøgningsdossieret kan kun indgives efter datoen for meddelelse af afgørelsen om den oprindelige godkendelse.
2. Den rapporterende medlemsstat for det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
3. Den yderligere berørte medlemsstat meddeler via EU-portalen senest 52 dage efter indgivelse af det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, sponsor ved hjælp af en enkelt afgørelse, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
4. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den yderligere berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en yderligere berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning, jf. artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til stk. 5 eller 6.
Erklærer en yderligere berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
5. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier og fem dage inden udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan den yderligere berørte medlemsstat via EU-portalen meddele den rapporterende medlemsstat og de øvrige berørte medlemsstater de overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
6. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier, og udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer den yderligere berørte medlemsstat sammen med alle øvrige berørte medlemsstater de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle de overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. Den yderligere berørte medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten inden for den i stk. 3 nævnte frist og via EU-portalen forelægge sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner. Inden for denne frist kan den af begrundede årsager anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten, for så vidt angår dens område.
8. Med henblik på indhentning og revision af supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 7 fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit kan den yderligere berørte medlemsstat forlænge den i stk. 7 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist der er fastsat af den yderligere medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den yderligere medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
9. Såfremt det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
10. Den yderligere berørte medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den af de i denne artikel, stk. 4, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den yderligere berørte medlemsstat, gælder for hele den yderligere medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
11. Har den yderligere berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, eller i tilfælde af, at denne frist er blevet forlænget i overensstemmelse med stk. 6 eller 8, hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsoren sin afgørelse inden for den forlængede frist, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være denne yderligere berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
12. En sponsor må ikke indgive et ansøgningsdossier i henhold til denne artikel, hvis en procedure som fastsat i kapitel III vedrørende det kliniske forsøg endnu ikke er afsluttet.
KAPITEL III
GODKENDELSESPROCEDURE FOR EN VÆSENTLIG ÆNDRING AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 15
Generelle principper
En væsentlig ændring, herunder tilføjelse af et klinisk forsøgssted eller udskiftning af en hovedinvestigator på det kliniske forsøgssted, må kun gennemføres, hvis den er godkendt efter den procedure, der er fastsat i dette kapitel.
Artikel 16
Indgivelse af ansøgning
For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til de berørte medlemsstater gennem EU-portalen.
Artikel 17
Validering af en ansøgning om godkendelse af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat for godkendelsen af en væsentlig ændring er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat de overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen om en væsentlig ændring, senest fem dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
2. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter sponsor via EU-portalen, om:
a)
den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
ansøgningsdossieret i overensstemmelse med bilag II er fuldstændigt.
3. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 2, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
4. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til overvejelserne fra de øvrige berørte medlemsstater, at ansøgningen ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier sponsor om, hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 2, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
5. Med henblik på artikel 18, 19 og 22 er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2 eller 4. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 2 og 4.
Artikel 18
Vurdering af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen for så vidt angår et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, herunder om det kliniske forsøg fortsat vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring, og udarbejder en vurderingsrapport.
2. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I i vurderingsrapporten:
a)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
den væsentlige ændring kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
3. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige vurderingsrapport, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 38 dage efter valideringsdatoen.
Ved anvendelsen af denne artikel samt artikel 19 og 23 er rapporteringsdatoen den dato, hvor den endelige vurderingsrapport forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater.
4. Processen for vurdering af væsentlige ændringer i forbindelse med kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 19 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater, og
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til en vurderingsrapport og rundsender dette udkast til alle berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger sponsor og alle øvrige medlemsstater den endelige vurderingsrapport senest på rapporteringsdatoen.
5. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 3 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et forsøgslægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel som omhandlet i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 4 og 6 tilsvarende anvendelse.
6. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 4.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger gennemgår de berørte medlemsstater i fællesskab de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter den koordinerede revision er tilendebragt. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer hvorledes, sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 19
Afgørelse om den væsentlige ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af de i andet afsnit anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i overensstemmelse med lovgivningen i denne berørte medlemsstat, er gældende for hele denne medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
3. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
4. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses konklusionen i vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 20
Validering, vurdering og afgørelse vedrørende en væsentlig ændring af et aspekt, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret underretter den berørte medlemsstat sponsor via EU-portalen om:
a)
hvorvidt den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
hvorvidt ansøgningen i overensstemmelse med bilag II er fuldstændig.
2. Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
3. Finder den berørte medlemsstat, at den væsentlige ændring ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 1, litra a) og b).
Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i andet afsnit nævnte frist, anses den væsentlige ændring for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
4. Ved anvendelsen af denne artikel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 1 eller 3. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 1 og 3.
5. Den berørte medlemsstat vurderer ansøgningen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner, og afgørelsen om hvorvidt den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest 38 dage efter valideringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
6. I løbet af den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor kan den berørte medlemsstat forlænge den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i nævnte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
8. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de frister, der er fastsat i stk. 5 og 6, anses den væsentlige ændring for at være godkendt i den berørte medlemsstat.
Artikel 21
Væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Vedrører en væsentlig ændring aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten, valideres ansøgningen om godkendelse af denne væsentlige ændring i overensstemmelse med artikel 17.
2. De aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, vurderes i overensstemmelse med artikel 18, og de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten vurderes i overensstemmelse med artikel 22.
Artikel 22
Vurdering af en væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten - vurdering af de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter af den væsentlige ændring, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten og forelægger via EU-portalen sponsor rapporten, herunder dens konklusioner, senest 38 dage efter valideringsdatoen.
2. I løbet af den i stk. 1 nævnte frist kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2 fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 1 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Forelægger sponsor ikke de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 23
Afgørelse om den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller den sidste dag i den i artikel 22 nævnte vurderingsperiode, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke er enig i konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres eller accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et en væsentlig ændring, hvis den af de i denne artikel, stk. 2, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten, ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele denne medlemsstat. Denne berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de i stk. 1 nævnte frister, anses konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 24
Personer, der vurderer ansøgningen om en væsentlig ændring
Artikel 9 finder anvendelse på vurderinger i henhold til dette kapitel.
KAPITEL IV
ANSØGNINGSDOSSIER
Artikel 25
Data forelagt i ansøgningsdossieret
1. Ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg skal indeholde den påkrævede dokumentation og de oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel II, og som vedrører:
a)
det kliniske forsøgs gennemførelse, herunder den videnskabelige kontekst og de trufne foranstaltninger
b)
sponsoren, investigatorer, potentielle forsøgspersoner, forsøgspersoner og steder for kliniske forsøg
c)
forsøgslægemidler og om nødvendigt hjælpelægemidler, navnlig deres egenskaber, mærkning og fremstilling samt kontrollen hermed
d)
foranstaltninger til beskyttelse af forsøgspersoner
e)
begrundelse for, hvorfor det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, i tilfælde hvor dette påstås af sponsor.
Listen over den krævede dokumentation og oplysninger er anført i bilag I.
2. Ansøgningsdossieret om godkendelse af en væsentlig ændring skal indeholde følgende påkrævede dokumentation og følgende oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel III:
a)
en reference til det kliniske forsøg eller de kliniske forsøg, som ændres væsentligt, med angivelse af EU-forsøgsnummeret, som omhandlet i artikel 81, stk. 1, tredje afsnit, (»EU-forsøgsnummeret«)
b)
en klar beskrivelse af den væsentlige ændring, navnlig arten og årsagerne til den væsentlige ændring
c)
en præsentation af data og supplerende oplysninger til støtte for den væsentlige ændring, om nødvendigt
d)
en klar beskrivelse af konsekvenserne af den væsentlige ændring for så vidt angår forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Listen over krævet dokumentation og oplysninger er anført i bilag II.
3. Ikke-kliniske oplysninger, der forelægges i et ansøgningsdossier, skal være baseret på data, der stammer fra undersøgelser, som er i overensstemmelse med EU-rettens principper for god laboratoriepraksis, og som gælder på tidspunktet for gennemførelsen af de pågældende undersøgelser.
4. Henvises der i ansøgningsdossieret til data genereret i et klinisk forsøg, skal det pågældende kliniske forsøg være gennemført i overensstemmelse med denne forordning eller, hvis det er gennemført før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
5. Er det i stk. 4 omhandlede kliniske forsøg blevet gennemført uden for Unionen, skal det være gennemført i overensstemmelse med principper svarende til dem, der er fastsat i denne forordning, med hensyn til forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
6. Data fra et klinisk forsøg påbegyndt på eller efter den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg, er blevet registreret før dets påbegyndelse er registreret i et offentligt register, som er et primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP.
Data fra et klinisk forsøg påbegyndt før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg er registreret i et offentligt register, som er anerkendt som primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP, eller, hvis resultaterne fra det pågældende kliniske forsøg er offentliggjort i et uafhængigt, peerevalueret videnskabeligt tidsskrift.
7. Data, der forelægges i et ansøgningsdossier, og som ikke opfylder kravene i stk. 3-6, tages ikke i betragtning ved vurderingen af et ansøgningsdossier om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring.
Artikel 26
Sprogkrav
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog der anvendes i ansøgningsdossieret eller i dele heraf.
Ved anvendelsen af første afsnit tager medlemsstaterne stilling til, om det kan accepteres, at den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen, affattes på et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område.
Artikel 27
Opdatering ved hjælp af delegerede retsakter
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 85 for så vidt angår ændring af bilag I og II med det formål at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL V
BESKYTTELSE AF FORSØGSPERSONER OG INFORMERET SAMTYKKE
Artikel 28
Generelle bestemmelser
1. Et klinisk forsøg må kun gennemføres, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
de forventede fordele for forsøgspersonerne eller for folkesundheden kan berettige de forudseelige risici og ulemper, og overholdelse af denne betingelse overvåges konstant
b)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant er blevet informeret i overensstemmelse med artikel 29, stk. 2-6
c)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har givet informeret samtykke i overensstemmelse med artikel 29, stk. 1, 7 og 8
d)
forsøgspersonernes ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred respekteres, og oplysninger vedrørende dem beskyttes efter bestemmelserne i direktiv 95/46/EF
e)
det kliniske forsøg er udformet således, at det involverer færrest mulige smerter og gener, mindst mulig frygt og færrest mulige andre forudseelige risici for forsøgspersonerne, og såvel risikogrænsen som belastningsgraden skal fastsættes specifikt i forsøgsprotokollen og til stadighed kontrolleres
f)
ansvaret for den medicinske behandling, der gives til forsøgspersonerne, påhviler en behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge
g)
forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har modtaget kontaktoplysninger for en enhed, hvor der kan indhentes yderligere information, såfremt dette er nødvendigt
h)
der er ikke udøvet nogen utilbørlig påvirkning på forsøgspersoner, herunder af økonomisk art, for så vidt angår deltagelse i det kliniske forsøg.
2. Med forbehold af direktiv 95/46/EF kan sponsor på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant giver sit informerede samtykke til at deltage i det kliniske forsøg, anmode forsøgspersonen eller, hvis forsøgsperson ikke er i stand til at give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, om at give sit samtykke til, at dennes data uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg må anvendes til udelukkende videnskabelige formål. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant kan når som helst trække dette samtykke tilbage.
Den videnskabelige forskning, som gør brug af dataene uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg, skal gennemføres i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse.
3. Forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, kan når som helst, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle afgive en begrundelse herfor, udgå af det kliniske forsøg ved at trække sit informerede samtykke tilbage. Tilbagetrækningen af det informerede samtykke berører hverken de aktiviteter, der allerede er gennemført, eller anvendelsen af de data, som er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage, jf. dog direktiv 95/46/EF.
Artikel 29
Informeret samtykke
1. Informeret samtykke skal være skriftligt, dateret og underskrevet af den person, der gennemfører det i stk. 2, litra c), omhandlede interview, og af forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant efter at være blevet behørigt informeret i overensstemmelse med stk. 2. Hvis forsøgspersonen ikke er stand til at skrive, kan samtykke afgives og registreres ved hjælp af passende alternative midler i nærværelse af mindst ét upartisk vidne. I sådanne tilfælde underskriver og daterer vidnet det dokument, ved hvilket der er givet informeret samtykke. Forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant får udleveret en kopi af det dokument (eller den optagelse), ved hvilket der er givet informeret samtykke. Det informerede samtykke skal være dokumenteret. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant skal have en passende frist til at overveje sin beslutning om at deltage i det kliniske forsøg.
2. Information, som udleveres til forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant med henblik på at opnå informeret samtykke, skal:
a)
gøre det muligt for forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant at forstå:
i)
det kliniske forsøgs art, mål, fordele, rækkevidde, risici og ulemper
ii)
forsøgspersonens rettigheder og garantier for så vidt angår dennes beskyttelse, navnlig retten til at nægte at deltage i det kliniske forsøg samt retten til når som helst at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle give en begrundelse herfor
iii)
betingelserne for, hvorledes det kliniske forsøg skal gennemføres, herunder den forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg, og
iv)
mulige behandlingsalternativer, herunder opfølgningsforanstaltninger, såfremt forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg er indstillet
b)
være fyldestgørende, koncis, klar, relevant og forståelig for en lægmand
c)
gives under et forudgående interview med et medlem af forsøgsholdet, der er behørigt kvalificeret i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat
d)
indeholde information om den gældende skadeserstatningsordning, jf. artikel 76, stk. 1, og
e)
indeholde EU-forsøgsnummeret og information om tilgængeligheden af resultaterne af det kliniske forsøg i overensstemmelse med stk. 6.
3. Den i stk. 2 omhandlede information skal udarbejdes skriftligt og være tilgængelige for forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant.
4. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview rettes der særlig opmærksomhed mod informationsbehovet hos særlige patientgrupper og de enkelte forsøgspersoner samt mod de metoder, der anvendes til at give informationen.
5. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview kontrolleres det, at forsøgspersonen har forstået oplysningerne.
6. Forsøgspersonen skal informeres om, at resuméet af resultaterne af det kliniske forsøg og et resumé, som er forståeligt for en lægmand, gøres tilgængelige i den i artikel 81 nævnte EU-database (»EU-databasen«) i overensstemmelse med artikel 37, stk. 4, uanset udfaldet af det kliniske forsøg og så vidt muligt, så snart resuméerne bliver tilgængelige.
7. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at der på formularen til informeret samtykke kan stilles krav om underskrift af både forsøgspersonen uden handleevne og af dennes retligt udpegede repræsentant.
8. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, selv skal indvillige i at deltage i et klinisk forsøg oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant.
Artikel 30
Informeret samtykke i forbindelse klyngeforsøg
1. Når et klinisk forsøg udelukkende skal udføres i én medlemsstat, kan den pågældende medlemsstat, jf. dog artikel 35, og uanset artikel 28, stk. 1, litra b), c) og g), artikel 29, stk. 1, artikel 29, stk. 2, litra c), stk. 3, 4 og 5, artikel 31, stk. 1, litra a), b) og c), og artikel 32, stk. 1, litra a), b) og c), give investigator lov til at indhente informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i nærværende artikels stk. 2, såfremt alle betingelserne i nærværende artikels stk. 3 er opfyldt.
2. I forbindelse med kliniske forsøg, som opfylder betingelserne i stk. 3, anses det informerede samtykke for at være indhentet, hvis:
a)
den information, der kræves i henhold til artikel 29, stk. 2, litra a), b), d) og e), er givet i overensstemmelse med det, der er fastsat i forsøgsprotokollen, inden forsøgspersonen inkluderes i det kliniske forsøg, og denne information navnlig tydeliggør, at forsøgspersonen til enhver tid kan nægte at deltage i eller vælge at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende, og
b)
den potentielle forsøgsperson ikke efter at være blevet informeret gør indsigelse mod at deltage i det kliniske forsøg.
3. Der kan indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i stk. 2, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
den forenklede metode til indhentning af informeret samtykke er ikke i strid med den nationale lovgivning i den berørte medlemsstat
b)
det kliniske forsøgs metodologi kræver, at der er udpeget grupper af forsøgspersoner, snarere end enkelte forsøgspersoner, til at modtage forskellige forsøgslægemidler i et klinisk forsøg
c)
det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, og forsøgslægemidlerne anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen
d)
det omfatter ingen interventioner ud over standardbehandlingen af de berørte forsøgspersoner
e)
det begrundes i forsøgsprotokollen, hvorfor der indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, og der redegøres for omfanget af den information, som forsøgspersonerne har modtaget, såvel som for den metode, hvorved denne information er givet.
4. Investigator dokumenterer alle afvisninger og udtrædelser og sikrer, at der ikke indhentes data til det kliniske forsøg fra personer, der nægter at deltage i eller er udgået af det kliniske forsøg.
Artikel 31
Kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne
1. For så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne, der ikke har givet eller ikke har nægtet at give et informeret samtykke, inden de blev ude af stand til at give samtykke, må det kliniske forsøg kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
forsøgspersoner uden handleevne har modtaget den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information på en måde, som er afpasset efter deres evne til at forstå den
c)
investigatoren respekterer et udtrykkeligt ønske fra en forsøgsperson, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonerne eller deres retligt udpegede repræsentanter, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med forsøgspersoner uden handleevne, og data af sammenlignelig validitet kan ikke indhentes ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give et informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg direkte vedrører en sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for forsøgspersonen uden handleevne, der opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af de berørte forsøgspersoner uden handleevne, når det kliniske forsøg direkte vedrører den livstruende eller invaliderende sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i, og et sådant forsøg kun medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte forsøgsperson uden handleevne sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som forsøgspersonen uden handleevne befinder sig i.
2. Stk. 1, litra g), nr. ii) berører ikke strengere nationale bestemmelser, som forbyder gennemførelsen af disse kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne, når der ikke er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give forsøgspersonen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det.
3. Forsøgspersonen skal så vidt muligt deltage i proceduren for informeret samtykke.
Artikel 32
Kliniske forsøg på mindreårige
1. Et klinisk forsøg på mindreårige må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
de mindreårige har fra investigator eller medlemmer af forsøgsholdet, der er uddannet i eller har erfaring med at arbejde med børn, modtaget den information, der er omhandlet i artikel 29, stk. 2, på en måde, som er tilpasset deres alder og mentale modenhed
c)
investigator respekterer et udtrykkeligt ønske fra en mindreårig, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg har til formål at undersøge behandlinger af en sygdomstilstand, som kun forekommer hos mindreårige, eller det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med mindreårige for at efterprøve data indhentet ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg skal enten direkte vedrøre en sygdomstilstand, som den pågældende mindreårige befinder sig i, eller være af en sådan art, at det kun kan udføres på mindreårige
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for den berørte mindreårige, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af den berørte mindreårige og det kliniske forsøg kun vil medføre minimal risiko og minimale byrder for den berørte mindreårige sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som den mindreårige befinder sig i.
2. Den mindreårige deltager i proceduren for informeret samtykke på en måde, der er tilpasset vedkommendes alder og mentale modenhed.
3. Bliver den mindreårige i løbet af det kliniske forsøg retlig kompetent til at give informeret samtykke i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, skal dennes udtrykkelige informerede samtykke indhentes, før denne forsøgsperson kan fortsætte sin deltagelse i det kliniske forsøg.
Artikel 33
Kliniske forsøg på gravide kvinder eller ammende kvinder
Et klinisk forsøg på gravide og ammende kvinder må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
det kliniske forsøg har potentiale til at give den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
b)
det kliniske forsøg må, såfremt det ikke har nogen direkte fordele for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen, kun gennemføres hvis:
i)
et klinisk forsøg med sammenlignelig effektivitet ikke kan udføres på kvinder, der ikke er gravide eller ammende
ii)
det kliniske forsøg bidrager til at opnå resultater, der kan være til fordel for gravide eller ammende kvinder eller andre kvinder i forbindelse med reproduktion eller andre embryoer, fostre eller børn, og
iii)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen
c)
ved forskning, der gennemføres på ammende kvinder, udvises der særlig omhu for at undgå enhver negativ indvirkning på barnets sundhed, og
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg.
Artikel 34
Supplerende nationale foranstaltninger
Medlemsstaterne kan opretholde supplerende foranstaltninger vedrørende personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af retsafgørelser ikke kan deltage i kliniske forsøg, eller personer, der bor på plejeinstitutioner.
Artikel 35
Kliniske forsøg i akutte situationer
1. Uanset artikel 28, stk. 1, litra b), og c), artikel 31, stk. 1, litra a) og b), og artikel 32, stk. 1, litra a) og b), kan der indhentes informeret samtykke til at deltage i et klinisk forsøg og information om det kliniske forsøg kan gives, efter at beslutningen om at inkludere forsøgspersonen i det kliniske forsøg træffes, forudsat at denne beslutning træffes på tidspunktet for den første intervention på en forsøgsperson i overensstemmelse med protokollen for det kliniske forsøg, forudsat at alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
på grund af situationens hastende karakter som følge af en pludselig livstruende eller anden pludselig alvorlig sygdomstilstand kan forsøgspersonen ikke forinden give informeret samtykke eller modtage forudgående information om det kliniske forsøg
b)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg har potentiale til at give forsøgspersonen en direkte klinisk relevant fordel, som kan føre til en målbar sundhedsmæssig bedring, der kan lette forsøgspersonens lidelser og/eller forbedre dennes sundhed eller føre til en diagnosticering af forsøgspersonens lidelse
c)
det er ikke muligt inden for det terapeutiske vindue at give al forudgående information til og indhente forudgående informeret samtykke fra dennes retligt udpeget repræsentant
d)
investigator attesterer, at vedkommende ikke er bekendt med, at forsøgspersonen tidligere har fremført indvendinger mod at deltage i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg vedrører direkte forsøgspersonens sygdomstilstand, som gør det umuligt inden for det terapeutiske vindue at indhente forudgående informeret samtykke fra forsøgspersonen eller fra dennes retligt udpeget repræsentant og give forudgående information, og det kliniske forsøg er af en sådan art, at det udelukkende må udføres i akutte situationer
f)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for forsøgspersonen i forhold til standardbehandlingen af forsøgspersonens tilstand.
2. Efter en intervention i henhold til stk. 1 skal der i overensstemmelse med artikel 29 indhentes informeret samtykke, for at forsøgspersonen fortsat kan deltage i det kliniske forsøg, og informationen om det kliniske forsøg gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser:
a)
for så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige, skal investigator uden unødig forsinkelse indhente det informerede samtykke fra deres retligt udpegede repræsentanter, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information, skal hurtigst muligt gives til forsøgspersonen og til dennes retligt udpegede repræsentant
b)
for så vidt angår andre forsøgspersoner skal det informerede samtykke indhentes uden unødig forsinkelse fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information skal så hurtigt som muligt gives til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst.
Er der indhentet informeret samtykke fra den retligt udpegede repræsentant, skal der med henblik på litra b) indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen til fortsat at deltage i det kliniske forsøg, så snart vedkommende er i stand til at give informeret samtykke.
3. Når forsøgspersonen eller eventuelt dennes retligt udpegede repræsentant ikke giver samtykke, informeres de om, at de kan modsætte sig, at de data, der er indhentet ved det kliniske forsøg, anvendes.
KAPITEL VI
PÅBEGYNDELSE, AFSLUTNING, MIDLERTIDIG STANDSNING OG AFBRYDELSE AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 36
Meddelelse om påbegyndelse af et klinisk forsøg og om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om påbegyndelsen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter påbegyndelsen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner. Hvis der på ny foretages rekruttering, finder stk. 1 anvendelse.
Artikel 37
Afslutning af et klinisk forsøg, midlertidig standsning og afbrydelse af et klinisk forsøg samt indsendelse af resultaterne
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste berørte medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater og i alle tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført, via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste af de berørte medlemsstater og tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført.
4. Uanset resultatet af et klinisk forsøg indsender sponsor senest et år efter det kliniske forsøgs afslutning i alle de berørte medlemsstater et resumé af det kliniske forsøgs resultater til EU-databasen. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag IV.
Det ledsages af et resumé, som er skrevet i et sprog, der er forståeligt for lægmænd. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag V.
Hvis det af videnskabelige grunde, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, imidlertid ikke er muligt at indsende et resumé af resultaterne inden for et år, indsendes resuméet af resultaterne, så snart det foreligger. I så fald specificeres det i forsøgsprotokollen, hvornår resultaterne vil blive indsendt, sammen med en begrundelse.
Ud over resuméet af resultaterne skal ansøgeren af markedsføringstilladelsen, hvis det kliniske forsøg var beregnet til at blive brugt til at opnå markedsføringstilladelse for forsøgslægemidlet, indsende den kliniske studierapport til EU-databasen senest 30 dage efter den dag, hvor der er udstedt en markedsføringstilladelse, at proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller at ansøgeren af markedsføringstilladelsen har trukket ansøgningen tilbage.
I de tilfælde hvor sponsor beslutter at dele rådata på frivillig basis, skal Kommissionen udarbejde retningslinjer for format og deling af disse data.
5. Sponsor underretter via EU-portalen hver berørt medlemsstat om en midlertidig standsning af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter den midlertidige standsning af det kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater og redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning.
6. Såfremt et klinisk forsøg, der midlertidigt er blevet standset som omhandlet i stk. 5, genoptages, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter genoptagelsen af det midlertidigt standsede kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater.
7. Genoptages et midlertidigt standset klinisk forsøg ikke inden for to år, anses denne periodes udløbsdato, eller datoen for sponsors beslutning om ikke at genoptage det kliniske forsøg, alt efter hvilken dato der kommer først, for at være datoen for det kliniske forsøgs afslutning. I tilfælde af en afbrydelse af det kliniske forsøg anses datoen for afbrydelsen som datoen for det kliniske forsøgs afslutning.
I tilfælde af afbrydelse af det kliniske forsøg af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU portalen om årsagerne til den pågældende foranstaltning og, hvis det er relevant, om opfølgningsforanstaltninger for forsøgspersonerne.
8. Fastsættes der i protokollen for det kliniske forsøg en dato for en mellemliggende dataanalyse før det kliniske forsøgs afslutning, og de respektive resultater af det kliniske forsøg foreligger, indsendes et resumé af disse resultater til EU-databasen senest et år efter datoen for den mellemliggende dataanalyse, jf. dog stk. 4.
Artikel 38
Sponsors midlertidige standsning eller afbrydelse af det kliniske forsøg af hensyn til forsøgspersonernes sikkerhed
1. Ved anvendelsen af denne forordning underrettes de berørte medlemsstater via EU-portalen om en midlertidig standsning eller en afbrydelse af det kliniske forsøg på grund af en ændring af forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage efter datoen for den midlertidige standsning eller afbrydelsen. Den redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning og specificerer opfølgningsforanstaltningerne.
2. Genoptagelsen af det kliniske forsøg efter en midlertidig standsning som omhandlet i stk. 1, anses for at være en væsentlig ændring, der er omfattet af godkendelsesproceduren i kapitel III.
Artikel 39
Ajourføring af indholdet i resuméet af resultaterne og resuméet for lægmænd
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 med henblik på ændring af bilag IV og V med henblik på at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL VII
SIKKERHEDSINDBERETNING I FORBINDELSE MED ET KLINISK FORSØG
Artikel 40
Elektronisk database til sikkerhedsindberetning
1. Det Europæiske Lægemiddelagentur, som er oprettet ved forordning (EF) nr. 726/2004 (»agenturet«), opretter og driver en elektronisk database for den indberetning, der er omhandlet i artikel 42 og 43. Denne database skal være et modul i den database, der er omhandlet i artikel 24 i forordning (EF) nr. 726/2004 (»Eudravigilance-databasen«).
2. Agenturet udvikler i samarbejde med medlemsstaterne et struktureret webbaseret standardskema, som sponsorerne skal anvende til indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til den i stk. 1 nævnte database.
Artikel 41
Investigators indberetning af hændelser og alvorlige hændelser til sponsor
1. Investigator registrerer og dokumenterer hændelser eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er identificeret som værende kritiske for sikkerhedsevalueringen, og indberetter dem til sponsor i henhold til indberetningsreglerne og inden for de frister, der er anført i forsøgsprotokollen.
2. Investigator registrerer og dokumenterer alle hændelser, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen. Investigatoren indberetter alle alvorlige hændelser i forbindelse med de forsøgspersoner, som vedkommende behandler i et klinisk forsøg, til sponsor, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen.
Investigator indberetter alvorlige hændelser til sponsor uden unødig forsinkelse, dog senest 24 timer efter at have fået kendskab til hændelserne, medmindre protokollen for visse alvorlige hændelser fastsætter, at der ikke kræves omgående indberetning. Hvis det er relevant, sender investigator en opfølgningsrapport til sponsor for at gøre det muligt for denne at vurdere om den alvorlige hændelse har betydning for forholdet mellem risici og fordele ved det kliniske forsøg.
3. Sponsor opbevarer detaljerede optegnelser over alle hændelser, som indberettes af investigator.
4. Får investigator kendskab til en alvorlig hændelse med en formodet årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet, som indtræffer efter det kliniske forsøgs afslutning hos en forsøgsperson, der behandles af ham eller hende, skal investigator straks indberette den alvorlige hændelse til sponsor.
Artikel 42
Sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet
1. Sponsoren for et klinisk forsøg, der udføres i mindst én medlemsstat, foretager straks en elektronisk indberetning til den database, der er nævnt i artikel 40, stk. 1, af alle relevante oplysninger om følgende formodede alvorlige uventede bivirkninger:
a)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der indtræffer under det kliniske forsøg, uanset om den formodede alvorlige uventede bivirkning er indtruffet på et sted for et klinisk forsøg i Unionen eller i et tredjeland
b)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger i forbindelse med det samme virksomme stof, uanset lægemiddelform og styrke eller den undersøgte indikation, i forsøgslægemidler, der anvendes i det kliniske forsøg, som opstår i et klinisk forsøg, der udelukkende gennemføres i et tredjeland, hvis det kliniske forsøg sponsoreres:
i)
af denne sponsor, eller
ii)
af en anden sponsor, der enten tilhører samme moderselskab som sponsoren af det kliniske forsøg, eller som i fællesskab med sponsoren af det kliniske forsøg udvikler lægemidler på grundlag af en formel aftale. Med henblik herpå betragtes tilvejebringelse af forsøgslægemidlet eller videregivelse af oplysninger til en mulig fremtidig markedsføringstilladelsesindehaver om sikkerhedsforhold ikke som fælles udvikling, og
c)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der optræder hos en af forsøgspersonerne i det kliniske forsøg, som identificeres af sponsor eller kommer til dennes kendskab efter afslutningen af det kliniske forsøg.
2. Fristen for sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet skal tage hensyn til bivirkningens alvor, og skal være som følger:
a)
i tilfælde af dødelige eller livstruende formodede alvorlige uventede bivirkninger, hurtigst muligt og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
b)
i tilfælde af formodede alvorlige uventede bivirkninger, der ikke er dødelige eller livstruende, senest 15 dage, efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
c)
i tilfælde af en formodet alvorlig uventet bivirkning, der oprindeligt blev anset for ikke at være dødelig eller livstruende, men som viser sig at være dødelig eller livstruende, uden unødigt ophold og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen.
Er det nødvendigt for at sikre rettidig indberetning, kan sponsor i overensstemmelse med afsnit 2.4 i bilag III forelægge en første ufuldstændig indberetning fulgt op af en fuldstændig indberetning.
3. Har en sponsor, på grund af manglende ressourcer, ikke mulighed for at fortage indberetning til databasen omhandlet i artikel 40, stk. 1, og har sponsoren den berørte medlemsstats accept heraf, kan vedkommende foretage en indberetning til den medlemsstat, hvor den formodede alvorlige uventede bivirkning indtraf. Denne medlemsstat indberetter den formodede alvorlige uventede bivirkning i overensstemmelse med nærværende artikels stk. 1.
Artikel 43
Sponsors årlige rapport til agenturet
1. For så vidt angår andre forsøgslægemidler end placebo indsender sponsor hvert år via databasen, der er omhandlet i artikel 40, stk. 1, en rapport om sikkerheden af hvert forsøgslægemiddel, der anvendes i et klinisk forsøg, som vedkommende er sponsor for, til agenturet.
2. Involverer et klinisk forsøg brugen af mere end ét forsøgslægemiddel, kan sponsor, hvis der er fastsat bestemmelse herom i forsøgsprotokollen, indsende én enkelt sikkerhedsrapport for alle de forsøgslægemidler, der anvendes i dette kliniske forsøg.
3. Den i stk. 1 omhandlede årlige rapport indeholder udelukkende aggregerede og anonymiserede data.
4. Den forpligtelse, der er nævnt i stk. 1, starter med den første godkendelse af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning. Den udløber med udgangen af det sidste kliniske forsøg, som sponsor gennemfører med forsøgslægemidlet.
Artikel 44
Medlemsstaternes vurdering
1. Agenturet fremsender elektronisk de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43, til de berørte medlemsstater.
2. Medlemsstaterne samarbejder ved vurderingen af de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43. Kommissionen kan ved hjælp af gennemførelsesretsakter opstille eller ændre reglerne for dette samarbejde. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
3. Den ansvarlige etiske komité skal inddrages i vurderingen af de oplysninger, der er omhandlet i stk. 1 og 2, såfremt dette er fastsat i lovgivningen i den berørte medlemsstat.
Artikel 45
Tekniske aspekter
De tekniske aspekter i forbindelse med indberetning i overensstemmelse med artikel 41-44 findes i bilag III. Hvor det er nødvendigt for at øge niveauet af beskyttelse for forsøgspersoner, tillægges Kommissionen beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at ændre bilag III med følgende formål:
a)
at forbedre oplysningerne om lægemidlers sikkerhed
b)
at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling
c)
at tage højde for den internationale reguleringsmæssige udvikling på området for beskyttelseskrav i forbindelse med kliniske forsøg, der er godkendt af organer, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i.
Artikel 46
Indberetning med hensyn til hjælpelægemidler
For hjælpelægemidler foretages sikkerhedsindberetningen i overensstemmelse med afsnit IX, kapitel 3, i direktiv 2001/83/EF.
KAPITEL VIII
GENNEMFØRELSE AF KLINISKE FORSØG, SPONSORS TILSYN, UDDANNELSE OG ERFARING, HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 47
Overensstemmelse med forsøgsprotokollen og god klinisk praksis
Sponsoren for et klinisk forsøg og investigator sikrer, at det kliniske forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med principperne for god klinisk praksis.
Uden at det berører nogen anden bestemmelse i EU-retten eller Kommissionens retningslinjer, tager sponsor og investigator ved udarbejdelsen af forsøgsprotokollen og ved anvendelse af denne forordning og forsøgsprotokollen desuden passende hensyn til kvalitetsstandarderne og ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis.
Kommissionen gør de detaljerede ICH-retningslinjer for god klinisk praksis, der er omhandlet i stk. 2, offentligt tilgængelige.
Artikel 48
Monitorering
Med henblik på at kontrollere, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, at de indberettede data er pålidelige og robuste, samt at gennemførelsen af det kliniske forsøg er i overensstemmelse med denne forordnings krav, monitorerer sponsor på passende vis gennemførelsen af et klinisk forsøg. Omfanget og arten af monitoreringen fastlægges af sponsor på grundlag af en vurdering, der tager højde for alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder følgende:
a)
om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg
b)
det kliniske forsøgs mål og metodologi, og
c)
graden af interventionens afvigelse fra normal klinisk praksis.
Artikel 49
Egnetheden af de personer, der er involveret i gennemførelsen af det kliniske forsøg
Investigator skal være en læge som defineret i national ret eller en person, der udøver et erhverv, som i den berørte medlemsstat kvalificerer en til at være investigator, fordi det opfylder kravene til nødvendig videnskabelig viden og erfaring i patientpleje.
Andre personer, der er involveret i gennemførelse af et klinisk forsøg, skal være tilstrækkeligt kvalificerede med hensyn til uddannelse og erfaring til at varetage deres opgaver.
Artikel 50
Egnethed af stederne for kliniske forsøg
De faciliteter, hvor det kliniske forsøg gennemføres, skal være egnede til gennemførelse af det kliniske forsøg i overensstemmelse med denne forordnings krav.
Artikel 51
Sporing, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler
1. Forsøgslægemidler skal kunne spores. De skal opbevares, tilbagesendes og/eller destrueres, alt efter hvad der er hensigtsmæssigt og proportionalt for at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, idet der navnlig tages hensyn til, om forsøgslægemidlet er et godkendt forsøgslægemiddel, og om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg.
Første afsnit finder også anvendelse på ikke-godkendte hjælpelægemidler.
2. Relevante oplysninger om sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af lægemidler som omhandlet i stk. 1 anføres i ansøgningsdossieret.
Artikel 52
Indberetning af alvorlige overtrædelser
1. Sponsor skal underrette de berørte medlemsstater om en alvorlig overtrædelse af denne forordning eller af den udgave af forsøgsprotokollen, der var gældende på tidspunktet for overtrædelsen, via EU-portalen uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage efter at være blevet bekendt med overtrædelsen.
2. I denne artikel forstås ved »en alvorlig overtrædelse« en overtrædelse, der i betydelig grad kan påvirke en forsøgspersons sikkerhed og rettigheder eller pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Artikel 53
Andre indberetningsforpligtelser af relevans for forsøgspersoners sikkerhed
1. Sponsor underretter via EU-portalen de berørte medlemsstater om alle uventede hændelser, der påvirker forholdet mellem fordele og risici ved det kliniske forsøg, men som ikke er formodede alvorlige uventede bivirkninger som omhandlet i artikel 42. Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage, efter at sponsor er blevet bekendt med hændelsen.
2. Sponsor forelægger via EU-portalen alle inspektionsrapporter fra tredjelandes myndigheder vedrørende det kliniske forsøg for de berørte medlemsstater. Når en berørt medlemsstat anmoder derom, skal sponsor forelægge en oversættelse af rapporten eller resuméet deraf på et af Unionens officielle sprog, som angivet i anmodningen.
Artikel 54
Nødsikkerhedsforanstaltninger
1. Vil en uventet hændelse i alvorlig grad kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele, træffer sponsor og investigator de nødvendige nødsikkerhedsforanstaltninger for at beskytte forsøgspersonerne.
2. Sponsor underretter straks via EU-portalen de berørte medlemsstater om hændelsen og de trufne foranstaltninger.
Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage, efter at foranstaltningerne er blevet truffet.
3. Denne artikel berører ikke kapitel III og VII.
Artikel 55
Investigatorbrochure
1. Sponsor giver investigator investigatorbrochuren.
2. Investigatorbrochuren opdateres, når der foreligger nye, relevante sikkerhedsoplysninger, og skal gennemgås af sponsor mindst en gang om året.
Artikel 56
Registrering, behandling, håndtering og opbevaring af oplysninger
1. Alle oplysninger om det kliniske forsøg registreres, behandles, håndteres og opbevares af sponsor eller investigator alt efter omstændighederne på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning, samtidig med at fortroligheden af optegnelser og forsøgspersonernes personoplysninger beskyttes i overensstemmelse med gældende ret om beskyttelse af personoplysninger.
2. Der iværksættes de fornødne tekniske og organisatoriske foranstaltninger til at beskytte de informationer og personoplysninger, der behandles, mod ikke-autoriseret eller ulovlig adgang, udbredelse, formidling, ændring eller tilintetgørelse eller mod hændeligt tab, navnlig når behandlingen indebærer overførsel via et netværk.
Artikel 57
Masterfil for det kliniske forsøg
Sponsor og investigator fører en masterfil for det kliniske forsøg. Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen af et klinisk forsøg og kvaliteten af de genererede data under hensyntagen til alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder navnlig om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg. Den skal være umiddelbart og direkte tilgængelig på medlemsstaternes anmodning.
Den masterfil for det kliniske forsøg, som føres af investigator, og den, som føres af sponsor, kan have forskelligt indhold, hvis investigators og sponsors forskellige ansvarsområder berettiger det.
Artikel 58
Arkivering af masterfilen for det kliniske forsøg
Medmindre anden EU-lovgivning kræver arkivering i en længere periode, opbevarer sponsor og investigator indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg i mindst 25 år efter det kliniske forsøgs afslutning. Forsøgspersonernes journaler opbevares dog i overensstemmelse med national ret.
Indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg arkiveres på en sådan måde, at det kan stilles til rådighed og er tilgængeligt for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom.
Enhver overdragelse af ejendomsretten til indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal dokumenteres. Den nye ejer påtager sig det ansvar, der er fastsat i denne artikel.
Sponsor udpeger personer inden for sin organisation, som skal være ansvarlige for arkiverne. Kun disse personer skal have adgang til arkiverne.
De medier, der anvendes til at arkivere indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg, skal give sikkerhed for, at dette indhold forbliver fuldstændigt og læseligt i hele den periode, der er nævnt i stk. 1.
Enhver ændring i indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal kunne spores.
Artikel 59
Hjælpelægemidler
1. Kun godkendte hjælpelægemidler må anvendes i et klinisk forsøg.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse, hvis der ikke findes et godkendt hjælpelægemiddel, eller hvis sponsor ikke med rimelighed kan forventes at anvende et godkendt hjælpelægemiddel. En begrundelse herfor medtages i forsøgsprotokollen.
3. Medlemsstaterne sikrer, at ikke-godkendte hjælpelægemidler kan indføres på deres områder med henblik på anvendelse i et klinisk forsøg i overensstemmelse med stk. 2.
KAPITEL IX
FREMSTILLING OG IMPORT AF FORSØGSLÆGEMIDLER OG HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 60
Anvendelsesområdet for dette kapitel
Dette kapitel anvendelse på fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler.
Artikel 61
Tilladelse til fremstilling og import
1. Fremstilling og import af forsøgslægemidler i Unionen må kun finde sted, hvis der foreligger en tilladelse.
2. For at opnå den i stk. 1 omhandlede tilladelse skal ansøgeren opfylde følgende krav:
a)
med henblik på fremstilling eller import råde over passende og tilstrækkelige lokaler, teknisk udstyr og kontrolfaciliteter, som overholder kravene i denne forordning
b)
til stadighed råde over mindst én sagkyndig person, der opfylder kravene til kvalifikationer i artikel 49, stk. 2 og 3, i direktiv 2001/83/EF (»sagkyndig person«).
3. Ansøgeren angiver i anmodningen om tilladelse de typer og lægemiddelformer af forsøgslægemidler, som skal fremstilles eller importeres, fremstillings- eller importaktiviteterne, fremstillingsprocessen, hvis det er relevant, det sted, hvor forsøgslægemidlerne skal fremstilles, eller det sted i Unionen, hvortil de skal importeres, og detaljerede oplysninger om den sagkyndige person.
4. Artikel 42-45 og artikel 46, litra e), i direktiv 2001/83/EF finder tilsvarende anvendelse på den i stk. 1 omhandlede tilladelse.
5. Stk. 1 finder ikke anvendelse på følgende processer:
a)
ommærkning eller ompakning, for så vidt disse processer udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
b)
præparering af radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre den omtalte proces, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
c)
tilberedning af lægemidler, jf. artikel 3, nr. 1) og 2), i direktiv 2001/83/EF, til anvendelse som forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat.
6. Medlemsstaterne lader de processer, der er anført i stk. 5, omfatte af passende og rimelige krav for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg. De sikrer, at processerne regelmæssigt inspiceres.
Artikel 62
Den sagkyndige persons ansvarsområder
1. Den sagkyndige person sikrer, at hvert batch af forsøgslægemidler, der er fremstillet i eller importeres til Unionen, opfylder de krav, der er fastsat i artikel 63, og attesterer, at disse krav er opfyldt.
2. Det certifikat, der er omhandlet i stk. 1, stilles til rådighed af sponsor på anmodning af den berørte medlemsstat.
Artikel 63
Fremstilling og import
1. Forsøgslægemidler fremstilles ved anvendelse af fremstillingspraksis, som sikrer kvaliteten af sådanne lægemidler, for at beskytte forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af kliniske data genereret i kliniske forsøg (i det følgende benævnt »god fremstillingspraksis«). Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at specificere principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis og de nærmere bestemmelser om inspektion med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet under hensyntagen til forsøgspersonernes sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, den tekniske udvikling og den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i.
Kommissionen vedtager og offentliggør desuden detaljerede retningslinjer i overensstemmelse med disse principper for god fremstillingspraksis og reviderer dem om nødvendigt for at tage hensyn til de tekniske og videnskabelige fremskridt.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse på processer, der er omhandlet i artikel 61, stk. 5.
3. Forsøgslægemidler, som importeres til Unionen, fremstilles ved anvendelse af kvalitetsstandarder, der mindst svarer til dem, der er fastsat i henhold til stk. 1.
4. Medlemsstaterne sikrer ved hjælp af inspektioner, at kravene i denne artikel opfyldes.
Artikel 64
Ændring af godkendte forsøgslægemidler
Artikel 61, 62 og 63 finder anvendelse på godkendte forsøgslægemidler kun for så vidt angår ændringer af sådanne lægemidler, der ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse.
Artikel 65
Fremstilling af hjælpelægemidler
Er hjælpelægemidlet ikke godkendt, eller hvis et godkendt hjælpelægemiddelændres, og denne ændring ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse, skal det fremstilles i overensstemmelse med god fremstillingspraksis, jf. artikel 63, stk. 1, eller mindst efter en tilsvarende standard for at sikre passende kvalitet.
KAPITEL X
MÆRKNING
Artikel 66
Ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler
1. Den ydre emballage og den indre emballage af ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler skal være forsynet med følgende oplysninger:
a)
oplysninger til identifikation af kontaktpersoner eller personer, der er involveret i det kliniske forsøg
b)
oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg
c)
oplysninger til identifikation af lægemidlet
d)
oplysninger om brugen af lægemidler.
2. De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, samtidig med at der tages hensyn til det kliniske forsøgs design, om lægemidlerne er forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler, og om disse lægemidler har særlige egenskaber.
De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal være let læselige.
En liste over de oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI.
Artikel 67
Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler
1. Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler skal mærkes:
a)
i overensstemmelse med artikel 66, stk. 1, eller
b)
i overensstemmelse med afsnit V i direktiv 2001/83/EF.
2. Uanset stk. 1, litra b), gælder, at hvis de i forsøgsprotokollen nævnte specifikke omstændigheder ved et klinisk forsøg kræver det af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed eller pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, skal den ydre emballage og den indre emballage af godkendte forsøgslægemidler være forsynet med yderligere oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg og kontaktpersonen. En liste over disse yderligere oplysninger, der skal anføres på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI, afsnit C.
Artikel 68
Radioaktive lægemidler, der anvendes som forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler til en medicinsk diagnose
Artikel 66 og 67 finder ikke anvendelse på radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler eller som diagnostiske hjælpelægemidler.
De lægemidler, der er omhandlet i stk. 1, mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Artikel 69
Sprog
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog oplysningerne på etiketten skal affattes på. Lægemidlet kan mærkes på flere sprog.
Artikel 70
Delegeret retsakt
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for så vidt angår ændring af bilag VI med henblik på at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg eller for at tage hensyn til den tekniske udvikling.
KAPITEL XI
SPONSOR OG INVESTIGATOR
Artikel 71
Sponsor
Et klinisk forsøg kan have en eller flere sponsorer.
En sponsor kan i en skriftlig kontrakt uddelegere en eller alle sine opgaver til en enkeltperson, en virksomhed, en institution eller en organisation. En sådan uddelegering berører ikke sponsors ansvar, navnlig vedrørende forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Investigator og sponsor kan være en og samme person.
Artikel 72
Medsponsorering
1. Med forbehold af artikel 74 har alle sponsorer i et klinisk forsøg med mere end én sponsor det ansvar, som påhviler en sponsor i henhold til denne forordning, medmindre sponsorerne beslutter noget andet i en skriftlig kontrakt om deres respektive ansvar. Er det i kontrakten ikke oplyst, hvilken sponsor der har et givet ansvar, påhviler ansvaret alle sponsorer.
2. Uanset stk. 1 har sponsorerne i fællesskab ansvar for at udpege:
a)
en sponsor med ansvar for overholdelse af sponsors forpligtelser i de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III
b)
en sponsor med ansvar for at være kontaktpunkt for modtagelse af alle spørgsmål vedrørende det kliniske forsøg fra forsøgspersoner, investigatorer eller berørte medlemsstater og svare på dem
c)
en sponsor med ansvar for gennemførelse af de foranstaltninger, der træffes i overensstemmelse med artikel 77.
Artikel 73
Hovedinvestigator
En hovedinvestigator sikrer, at et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted opfylder kravene i denne forordning.
Hovedinvestigatoren uddelegerer opgaver blandt medlemmerne af teamet af investigatorer på en sådan måde, at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg ikke bringes i fare.
Artikel 74
Sponsors retlige repræsentant i Unionen
1. Er sponsor af et klinisk forsøg ikke etableret i Unionen, sikrer sponsor, at der er udpeget en fysisk eller juridisk person i Unionen som dennes retlige repræsentant. Den retlige repræsentant er ansvarlig for at sikre, at sponsors forpligtelser i henhold til denne forordning opfyldes, og er adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning. Al kommunikation med denne retlige repræsentant anses for at være kommunikation med sponsor.
2. Medlemsstaterne kan vælge ikke at anvende stk. 1 hvad angår kliniske forsøg, der udelukkende skal gennemføres på deres område eller på deres område og et tredjelands område, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson på deres område for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
3. Hvad angår kliniske forsøg, der skal gennemføres i mere end en medlemsstat, kan alle de pågældende medlemsstater vælge ikke at anvende stk. 1, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson i Unionen for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
Artikel 75
Ansvar
Dette kapitel berører ikke det civil- og strafferetlige ansvar, der påhviler sponsor, investigator eller personer, til hvem sponsor har uddelegeret opgaver.
KAPITEL XII
SKADESERSTATNING
Artikel 76
Skadeserstatning
1. Medlemsstaterne sikrer, at der findes erstatningsordninger for skader påført en forsøgsperson ved deltagelse i et klinisk forsøg, der gennemføres på deres område, i form af forsikring, en garanti eller en tilsvarende ordning, der med hensyn til sit formål kan sidestilles hermed, og som er passende i forhold til risikoens art og omfang.
2. Sponsor og investigator anvender den i stk. 1 nævnte ordning i den form, der er hensigtsmæssig for den berørte medlemsstat, hvor det kliniske forsøg gennemføres.
3. Medlemsstaterne kræver ikke, at sponsorer af kliniske lav-interventionsforsøg ligeledes anvender den i stk. 1 nævnte ordning, hvis eventuelle skader, der kan påføres en forsøgsperson ved anvendelse af forsøgslægemidlet i overensstemmelse med forsøgsprotokollen for det pågældende kliniske forsøg, på denne medlemsstats område er dækket af den gældende erstatningsordning, der allerede er i kraft.
KAPITEL XIII
MEDLEMSSTATERNES TILSYN, EU-INSPEKTIONER OG -KONTROL
Artikel 77
Korrigerende foranstaltninger, der træffes af medlemsstaterne
1. Har en berørt medlemsstat berettigede grunde til at mene, at kravene i denne forordning ikke længere er opfyldt, kan den træffe følgende foranstaltninger på sit område:
a)
tilbagekalde godkendelsen af et klinisk forsøg
b)
suspendere et klinisk forsøg
c)
kræve, at sponsor ændrer et hvilket som helst aspekt af det kliniske forsøg.
2. Inden den berørte medlemsstat træffer en af de i stk. 1 nævnte foranstaltninger, anmoder den sponsor og/eller investigator om en udtalelse, bortset fra tilfælde, hvor det er påkrævet, at der træffes øjeblikkelige foranstaltninger. Denne udtalelse skal afgives inden for syv dage.
3. Den berørte medlemsstat underretter alle berørte medlemsstater via EU-portalen umiddelbart efter at have truffet en i stk. 1 omhandlet foranstaltning.
4. Hver berørt medlemsstat kan høre de øvrige berørte medlemsstater, inden den træffer en af de i stk. 1 omhandlede foranstaltninger.
Artikel 78
Medlemsstaternes inspektioner
1. Medlemsstaterne udpeger inspektører, der skal udføre inspektioner med henblik på at føre tilsyn med, at denne forordning overholdes. De sikrer, at disse inspektører har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige uddannelse.
2. Inspektionerne gennemføres under ansvar af den medlemsstat, hvor inspektionen finder sted.
3. Agter en berørt medlemsstat at foretage en inspektion på sit område eller i et tredjeland med hensyn til et eller flere kliniske forsøg, som gennemføres i mere end én medlemsstat, underretter den de øvrige berørte medlemsstater, Kommissionen og agenturet herom via EU-portalen og meddeler dem sine resultater efter inspektionen.
4. Ikke-kommercielle sponsorer kan fritages for eventuelle inspektionsgebyrer.
5. For at anvende de disponible ressourcer effektivt og undgå gentagelser koordinerer agenturet samarbejdet om inspektioner mellem de berørte medlemsstater om inspektioner, som foretages i medlemsstater og i tredjelande, og om inspektioner, der foretages i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004.
6. Efter en inspektion udarbejder den medlemsstat, under hvis ansvar inspektionen er blevet gennemført, en inspektionsrapport. Den pågældende medlemsstat stiller inspektionsrapporten til rådighed for den inspicerede enhed og sponsor for det relevante kliniske forsøg og indsender inspektionsrapporten via EU-portalen.
7. Kommissionen fastlægger ved hjælp af gennemførelsesretsakter de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurerne, herunder kravene til inspektørernes kvalifikationer og uddannelse. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
Artikel 79
EU-kontrol
1. Kommissionen kan foretage kontrol for at verificere
a)
om medlemsstaterne fører korrekt tilsyn med, at denne forordning overholdes
b)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen, sikrer, at nr. 8) i »Indledning og generelle principper« i bilag I til direktiv 2001/83/EF overholdes
c)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen sikrer, at artikel 25, stk. 5, i denne forordning overholdes.
2. Den i stk. 1, litra a), nævnte EU-kontrol tilrettelægges i samarbejde med de berørte medlemsstater.
Kommissionen udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne et program for den i stk. 1, litra b) og c) omhandlede EU-kontrol.
For hver EU-kontrol, Kommissionen har foretaget, udarbejder den en rapport om resultaterne. Om nødvendigt skal disse rapporter indeholde henstillinger. Kommissionen indsender disse rapporter via EU-portalen.
KAPITEL XIV
IT-INFRASTRUKTUR
Artikel 80
EU-portal
I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en portal på EU-plan som central portal for indsendelse af data og oplysninger vedrørende kliniske forsøg i henhold til denne forordning. EU-portalen skal være teknisk avanceret og brugervenlig, så unødigt arbejde undgås.
Data og oplysninger, der indsendes via EU-portalen, lagres i EU-databasen.
Artikel 81
EU-database
1. I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en EU-database på EU-plan. Agenturet betragtes som værende registeransvarlig for EU-databasen og har ansvaret for at undgå unødvendig dublering mellem EU-databasen og EudraCT- og Eudravigilance-databaserne.
EU-databasen indeholder de data og oplysninger, der er forelagt i overensstemmelse med denne forordning.
I EU-databasen skal hvert klinisk forsøg identificeres ved hjælp af et unikt EU-forsøgsnummer. Sponsor skal henvise til dette EU-forsøgsnummer i senere forelæggelser, som vedrører eller henviser til dette kliniske forsøg.
2. EU-databasen oprettes for at gøre det muligt for de berørte medlemsstaters kompetente myndigheder at samarbejde i det omfang, det er nødvendigt for anvendelsen af denne forordning, og at søge efter specifikke kliniske forsøg. Den letter kommunikationen mellem sponsorer og berørte medlemsstater og gør det endvidere muligt for sponsorer at henvise til tidligere indgivelser af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring. Den skal også give EU-borgerne mulighed for at få adgang til kliniske oplysninger om lægemidler. Med henblik herpå skal alle data i EU-databasen opbevares i et format, der er let at søge i, alle indbyrdes forbundne data skal grupperes ved hjælp af EU-forsøgsnummeret, og der skal etableres hyperlinks for at sammenknytte indbyrdes forbundne data og dokumenter lagret i EU-databasen og andre databaser, der forvaltes af agenturet.
3. EU-databasen støtter registreringen og indgivelsen til det lægemiddelkatalog, der er indeholdt i Eudravigilance-databasen, af alle de data om lægemidler uden markedsføringstilladelse i Unionen og stoffer, der ikke er godkendt som en del af et lægemiddel i Unionen, der er nødvendige for at vedligeholde kataloget. I dette øjemed og også med henblik på at gøre det muligt for sponsor at krydshenvise til tidligere ansøgninger udstedes der et EU-lægemiddelnummer for hvert lægemiddel uden markedsføringstilladelse, og der udstedes en EU-kode for virksomme stoffer for hvert nyt virksomt stof, der ikke tidligere er godkendt som del af et lægemiddel i Unionen. Dette skal ske forud for eller under ansøgningen om godkendelse af det første kliniske forsøg med det pågældende produkt eller det pågældende virksomme stof, der indgives i henhold til denne forordning. Disse numre nævnes i alle senere ansøgninger om kliniske forsøg og om væsentlige ændringer hertil.
De data, der er indgivet i overensstemmelse med første afsnit, om lægemidlerne og stofferne skal overholde EU-standarder og internationale standarder for identifikation af lægemidler og virksomme stoffer. Når et forsøgslægemiddel, der allerede har en markedsføringstilladelse i Unionen, og/eller et virksomt stof, som er en del af et lægemiddel med markedsføringstilladelse i Unionen, skal anvendes i et klinisk forsøg, henvises der til det pågældende produktnummer og det pågældende nummer for det virksomme stof i ansøgningen om dette kliniske forsøg.
4. EU-databasen er offentligt tilgængelig, medmindre alle eller dele af de data og oplysninger, der er indeholdt deri, skal behandles fortroligt af følgende årsager:
a)
beskyttelse af personoplysninger i henhold til forordning (EF) nr. 45/2001
b)
beskyttelse af kommercielt fortrolige oplysninger, især ved at der tages hensyn til status for markedsføringstilladelsen for lægemidlet, medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dem
c)
beskyttelse af fortrolig kommunikation mellem medlemsstaterne om udarbejdelsen af vurderingsrapporten
d)
sikring af effektivt tilsyn med gennemførelsen af et klinisk forsøg fra medlemsstaternes side.
5. Medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dataene, er data indeholdt i ansøgningsdossieret ikke offentligt tilgængelige, før afgørelsen om det kliniske forsøg er truffet, jf. dog stk. 4.
6. EU-databasen må kun indeholde personoplysninger i det omfang, dette er nødvendigt med henblik på stk. 2.
7. Ingen personoplysninger vedrørende forsøgspersoner må være offentligt tilgængelige.
8. EU-databasens brugergrænseflade skal være tilgængelig på alle officielle EU-sprog.
9. Sponsor skal i EU-databasen løbende opdatere oplysninger om ændringer af kliniske forsøg, som ikke er væsentlige ændringer, men som er relevante for den berørte medlemsstats tilsyn med det kliniske forsøg.
10. Agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne sikrer, at den registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til indsigt i, berigtigelse af og indsigelse mod deres personoplysninger i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 45/2001 og national databeskyttelseslovgivning til gennemførelse af direktiv 95/46/EF. De sikrer, at registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til at få adgang til deres oplysninger, og retten til at få ukorrekte eller ufuldstændige oplysninger berigtiget eller slettet. Inden for deres respektive ansvarsområder sikrer agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne, at ukorrekte og ulovligt behandlede oplysninger slettes i overensstemmelse med gældende ret. Berigtigelser og sletninger foretages så hurtigt som muligt og senest 60 dage efter, at en registreret har anmodet herom.
Artikel 82
EU-portalens og EU-databasens funktionsdygtighed
1. Agenturet udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen funktionsspecifikationerne for EU-portalen og EU-databasen samt tidsplanen for deres gennemførelse.
2. På grundlag af en uafhængig revisionsrapport underretter agenturets bestyrelse Kommissionen, når den har verificeret, at EU-portalen og EU-databasen har opnået fuld funktionsdygtighed, og systemerne opfylder de funktionsspecifikationer, der er udarbejdet i henhold til stk. 1.
3. Når Kommissionen har sikret sig, at de i stk. 2 nævnte betingelser er opfyldt, offentliggør den en meddelelse herom i Den Europæiske Unions Tidende.
KAPITEL XV
SAMARBEJDE MELLEM MEDLEMSSTATERNE
Artikel 83
Nationale kontaktpunkter
1. Hver medlemsstat udpeger et national kontaktpunkt med henblik på at lette anvendelsen af de procedurer, der er fastsat i kapitel II og III.
2. Hver medlemsstat oplyser Kommissionen om det i stk. 1 omhandlede kontaktpunkt. Kommissionen offentliggør en liste over de nationale kontaktpunkter.
Artikel 84
Støtte fra agenturet og Kommissionen
Agenturet støtter medlemsstaternes samarbejde inden for rammerne af de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III i denne forordning, ved at opretholde og ajourføre EU-portalen og EU-databasen, i overensstemmelse med de erfaringer, som er erhvervet i forbindelse med gennemførelsen af denne forordning.
Kommissionen støtter det samarbejde mellem medlemsstaterne, der er omhandlet i artikel 44, stk. 2.
Artikel 85
Koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg
1. Der nedsættes hermed en koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg (Clinical Trials Coordination and Advisory Group - »CTAG«), der består af de nationale kontaktpunkter, der er nævnt i artikel 83.
2. CTAG's opgaver er følgende:
a)
at støtte udvekslingen af oplysninger mellem medlemsstaterne og Kommissionen om de erfaringer, der gøres med gennemførelsen af denne forordning
b)
at bistå Kommissionen med at yde den i artikel 84, stk. 2, omhandlede støtte
c)
at udarbejde henstillinger om kriterier vedrørende udvælgelsen af en rapporterende medlemsstat.
3. En repræsentant for Kommissionen varetager CTAG's formandskab.
4. CTAG holder møder med regelmæssige mellemrum samt efter behov på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat. Ethvert punkt på dagsordenen for mødet opføres på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat.
5. Sekretariatsarbejdet varetages af Kommissionen.
6. CTAG fastsætter selv sin forretningsorden. Forretningsordenen offentliggøres.
KAPITEL XVI
GEBYRER
Artikel 86
Generelt princip
Denne forordning berører ikke medlemsstaternes mulighed for at opkræve et gebyr for de aktiviteter, der er beskrevet i denne forordning, på den betingelse at gebyret fastsættes på en gennemsigtig måde og på grundlag af princippet om omkostningsdækning. Medlemsstaterne kan indføre reducerede gebyrer for ikke-kommercielle kliniske forsøg.
Artikel 87
Et gebyr pr. aktivitet pr. medlemsstat
En medlemsstat må ikke kræve, at der for en vurdering som omhandlet i kapitel II og III betales gebyr flere gange til forskellige organer, der er involveret i denne vurdering.
KAPITEL XVII
GENNEMFØRELSESRETSAKTER OG DELEGEREDE RETSAKTER
Artikel 88
Udvalgsprocedure
1. Kommissionen bistås af Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler, der er nedsat ved direktiv 2001/83/EF. Dette udvalg er et udvalg som omhandlet i forordning (EU) nr. 182/2011.
2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 i forordning (EU) nr. 182/2011.
Afgiver udvalget ikke nogen udtalelse, vedtager Kommissionen ikke udkastet til gennemførelsesretsakt, og artikel 5, stk. 4, tredje afsnit, i forordning (EU) nr. 182/2011 finder anvendelse.
Artikel 89
Udøvelse af de delegerede beføjelser
1. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter tillægges Kommissionen på de i denne artikel fastlagte betingelser.
2. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter, jf. artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 tillægges Kommissionen for en periode på fem år fra den dato, der er nævnt i artikel 99, stk. 2. Kommissionen udarbejder en rapport vedrørende delegationen af beføjelser senest seks måneder inden udløbet af femårsperioden. Delegationen af beføjelser forlænges stiltiende for perioder af samme varighed, medmindre Europa-Parlamentet eller Rådet modsætter sig en sådan forlængelse senest tre måneder inden udløbet af hver periode.
3. Den i artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 omhandlede delegation af beføjelser kan til enhver tid tilbagekaldes af Europa-Parlamentet eller Rådet. En afgørelse om tilbagekaldelse bringer delegationen af de beføjelser, der er angivet i den pågældende afgørelse, til ophør. Den får virkning dagen efter offentliggørelsen af afgørelsen i Den Europæiske Unions Tidende eller på et senere tidspunkt, der angives i afgørelsen. Den berører ikke gyldigheden af delegerede retsakter, der allerede er i kraft.
4. Så snart Kommissionen vedtager en delegeret retsakt, giver den samtidigt Europa-Parlamentet og Rådet meddelelse herom.
5. En delegeret retsakt vedtaget i henhold til artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 træder kun i kraft, hvis hverken Europa-Parlamentet eller Rådet har gjort indsigelse inden for en frist på to måneder fra meddelelsen af den pågældende retsakt til Europa-Parlamentet og Rådet, eller hvis Europa-Parlamentet og Rådet inden udløbet af denne frist begge har informeret Kommissionen om, at de ikke agter at gøre indsigelse. Fristen forlænges med to måneder på Europa-Parlamentets eller Rådets initiativ.
KAPITEL XVIII
DIVERSE BESTEMMELSER
Artikel 90
Specifikke krav til særlige grupper af lægemidler
Denne forordning berører ikke anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af en særlig type humane eller animalske celler eller salg, udlevering eller brug af lægemidler, der indeholder, består af eller er fremstillet af sådanne celler, eller lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler, eller lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention af 1961 angående narkotiske midler. Medlemsstaterne underretter Kommissionen om den relevante nationale lovgivning.
Der må ikke foretages kliniske forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet.
Artikel 91
Sammenhæng med anden EU-lovgivning
Denne forordning berører ikke anvendelsen af Rådets direktiv 97/43/Euratom (13), Rådets direktiv 96/29/Euratom (14), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/18/EF (15), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/23/EF (16), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF (17), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/53/EU (18) og Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2009/41/EF (19).
Artikel 92
Gratis forsøgslægemidler, andre produkter og procedurer til forsøgspersoner
Uden at det berører medlemsstaternes kompetence inden for udformningen af deres sundhedspolitik samt for organisation og levering af sundhedstjenesteydelser og medicinsk behandling, afholdes omkostningerne i forbindelse med forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, ikke af forsøgspersonen, medmindre national lovgivning i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
Artikel 93
Databeskyttelse
1. Medlemsstaterne anvender direktiv 95/46/EF på behandlingen af personoplysninger i medlemsstaterne i henhold til denne forordning.
2. Forordning (EF) nr. 45/2001 finder anvendelse på Kommissionens og agenturets behandling af personoplysninger i henhold til denne forordning.
Artikel 94
Sanktioner
1. Medlemsstaterne fastsætter bestemmelser om sanktioner for overtrædelse af denne forordning og træffer alle nødvendige foranstaltninger til at sikre, at de gennemføres. Sanktionerne skal være effektive, stå i rimeligt forhold til overtrædelsen og have afskrækkende virkning.
2. De i stk. 1 omhandlede bestemmelser skal bl.a. rette sig mod:
a)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om indgivelse af oplysninger, der skal gøres offentligt tilgængelige, til EU-databasen
b)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om forsøgspersoners sikkerhed.
Artikel 95
Civil- og strafferetligt ansvar
Denne forordning berører ikke nationale bestemmelser og EU-bestemmelser om en sponsors eller en investigators civil- og strafferetlige ansvar.
KAPITEL XIX
AFSLUTTENDE BESTEMMELSER
Artikel 96
Ophævelse
1. Direktiv 2001/20/EF ophæves fra den i artikel 99, stk. 2, fastsatte dato.
2. Henvisninger til direktiv 2001/20/EF gælder som henvisninger til nærværende forordning og læses efter sammenligningstabellen i bilag VII.
Artikel 97
Revision
Fem år efter den i artikel 99, stk. 2, omhandlede dato og hvert femte år derefter forelægger Kommissionen Europa-Parlamentet og Rådet en rapport om anvendelsen af denne forordning. Rapporten skal indeholde en vurdering af virkningerne af forordningen på de videnskabelige og teknologiske fremskridt, fyldestgørende oplysninger om de forskellige typer af kliniske forsøg, som er godkendt i henhold til denne forordning, og de foranstaltninger, der skal vedtages for at opretholde den europæiske kliniske forsknings konkurrencedygtighed. Kommissionen forelægger, hvis det er hensigtsmæssigt, et lovgivningsforslag baseret på rapporten med henblik på at ajourføre bestemmelserne i denne forordning.
Artikel 98
Overgangsbestemmelse
1. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet inden den dato, der er omhandlet i denne forordnings artikel 96, stk. 2, i henhold til direktiv 2001/20/EF, skal dette kliniske forsøg fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil tre år efter denne dato.
2. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet mellem seks måneder efter datoen for offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse og 18 måneder efter datoen for offentliggørelsen af meddelelsen, eller hvis offentliggørelsen af meddelelsen sker tidligere end den 28. november 2015, ansøgningen om godkendelse er indgivet mellem den 28. maj 2016 og den 28. maj 2017, kan det kliniske forsøg påbegyndes i overensstemmelse med artikel 6, 7 og 9 i direktiv 2001/20/EF. Det kliniske forsøg skal fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil 42 måneder efter offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse eller hvis denne offentliggørelse sker tidligere end den 28. november 2015, indtil den 28. maj 2019.
Artikel 99
Ikrafttræden
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den finder anvendelse fra seks måneder efter offentliggørelsen af den i artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse, dog under ingen omstændigheder tidligere end den 28. maj 2016.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Strasbourg, den 16. april 2014.
REGOLAMENTO (UE) N. 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO
del 16 aprile 2014
sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE
(Testo rilevante ai fini del SEE)
IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea, in particolare l'articolo 114 e l'articolo 168, paragrafo 4, lettera c),
vista la proposta della Commissione europea,
previa trasmissione del progetto di atto legislativo ai parlamenti nazionali,
visto il parere del Comitato economico e sociale europeo (1),
previa consultazione del Comitato delle regioni,
deliberando secondo la procedura legislativa ordinaria (2),
considerando quanto segue:
(1)
In una sperimentazione clinica si dovrebbero tutelare i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti nonché produrre dati affidabili e robusti. Gli interessi dei soggetti dovrebbero sempre essere prioritari rispetto a tutti gli altri interessi.
(2)
Per consentire un controllo indipendente del rispetto di tali principi, una sperimentazione clinica dovrebbe essere soggetta ad autorizzazione preventiva.
(3)
È necessario chiarire l'attuale definizione di sperimentazione clinica, quale contenuta nella direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (3). A tal fine, è opportuno definire in maniera più precisa il concetto di sperimentazione clinica introducendo quello più ampio di «studio clinico», di cui la sperimentazione clinica rappresenta una sottocategoria, che va definita sulla base di criteri specifici. Questo approccio tiene debitamente conto degli orientamenti internazionali ed è conforme al diritto dell'Unione che disciplina i medicinali ed è basata sulla dicotomia tra «sperimentazione clinica» e «studio non interventistico».
(4)
La direttiva 2001/20/CE mira a semplificare e armonizzare le disposizioni amministrative riguardanti le sperimentazioni cliniche nell'Unione. Tuttavia, l'esperienza dimostra che l'obiettivo di un approccio armonizzato alla regolamentazione delle sperimentazioni cliniche è stato raggiunto solo in parte, con conseguenti difficoltà, in particolare, nella conduzione di una data sperimentazione clinica in diversi Stati membri. Lo sviluppo scientifico indica tuttavia che in futuro le sperimentazioni cliniche saranno orientate verso popolazioni di pazienti più specifiche, ad esempio sottogruppi identificati mediante informazioni genomiche. Per coinvolgere un numero sufficiente di pazienti in tali sperimentazioni cliniche può risultare necessaria la partecipazione di molti o di tutti gli Stati membri. Le nuove procedure per l'autorizzazione delle sperimentazioni cliniche dovrebbero incentivare la partecipazione del maggior numero di Stati membri possibile. Pertanto, al fine di semplificare le procedure di presentazione di un fascicolo di domanda per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica, si dovrebbe evitare la presentazione multipla di informazioni in gran parte identiche, sostituendola con la presentazione di un solo fascicolo di domanda a tutti gli Stati membri interessati mediante un unico portale. Poiché le sperimentazioni cliniche realizzate in un solo Stato membro sono ugualmente importanti per la ricerca clinica europea, anche il fascicolo di domanda per simili sperimentazioni cliniche dovrebbe essere presentato tramite tale portale unico.
(5)
Per quanto riguarda la direttiva 2001/20/CE, l'esperienza indica anche che la forma giuridica del regolamento presenterebbe determinati vantaggi per promotori e sperimentatori, ad esempio nel contesto delle sperimentazioni cliniche che si svolgono in più di uno Stato membro in quanto potranno avvalersi delle sue disposizioni direttamente, oltre che nell'ambito delle comunicazioni in materia di sicurezza e dell'etichettatura dei medicinali sperimentali. Le divergenze a livello di impostazione tra i vari Stati membri rimarranno così minime.
(6)
Gli Stati membri interessati dovrebbero cooperare alla valutazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Tale cooperazione non dovrebbe riguardare gli aspetti di carattere intrinsecamente nazionale come il consenso informato.
(7)
Onde evitare ritardi amministrativi nell'avvio di una sperimentazione clinica, la procedura da utilizzare dovrebbe essere flessibile ed efficiente senza compromettere la sicurezza dei pazienti o la salute pubblica.
(8)
I termini per la valutazione di un fascicolo di domanda di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche dovrebbero essere sufficienti da consentirne la valutazione, garantendo nel contempo un rapido accesso a nuovi trattamenti innovativi e che l'Unione rimanga attrattiva come luogo di conduzione di sperimentazioni cliniche. In tale contesto la direttiva 2001/20/CE ha introdotto il concetto di autorizzazione tacita. Tale concetto andrebbe mantenuto per assicurare il rispetto dei termini. Qualora insorga una crisi in tema di salute pubblica, gli Stati membri dovrebbero avere la possibilità di valutare e autorizzare rapidamente una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Non dovrebbero pertanto essere stabiliti termini minimi per l'approvazione.
(9)
È opportuno incentivare le sperimentazioni cliniche per lo sviluppo di medicinali orfani quali definiti nel regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio (4) e di medicinali destinati a soggetti affetti da malattie gravi, debilitanti e spesso potenzialmente letali che colpiscono non più di una persona su 50 000 nell'Unione (malattie ultra-rare).
(10)
Gli Stati membri dovrebbero valutare in maniera efficiente ed entro i termini fissati tutte le domande di autorizzazione alla sperimentazione clinica. Una valutazione rapida ma approfondita è particolarmente importante per le sperimentazioni cliniche riguardanti condizioni cliniche fortemente debilitanti e/o potenzialmente letali per le quali non esistono, o esistono solo in misura limitata, opzioni terapeutiche, come nel caso delle malattie rare e ultra-rare.
(11)
Il rischio per la sicurezza dei soggetti nell'ambito di una sperimentazione clinica è principalmente imputabile a due fattori: il medicinale sperimentale e l'intervento. Molte sperimentazioni cliniche presentano però solo un rischio aggiuntivo minimo per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica. Ciò si verifica in particolare nei casi in cui il medicinale sperimentale è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio, vale a dire che le sue qualità, sicurezza ed efficacia sono già state valutate nel corso della procedura per l'autorizzazione all'immissione in commercio, oppure, qualora tale prodotto non sia utilizzato in conformità dei termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio, l'uso in questione si basa su prove di efficacia ed è supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tale prodotto, e l'intervento presenta soltanto un rischio aggiuntivo molto limitato per il soggetto rispetto alla normale pratica clinica. Tali sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento sono spesso essenziali nella valutazione di trattamenti e diagnosi standard, e quindi nell'ottimizzazione dell'utilizzo dei medicinali, che a sua volta contribuisce ad assicurare un elevato livello di salute pubblica. Tale tipologia di sperimentazioni cliniche dovrebbe essere soggetta a norme meno severe per quanto riguarda il monitoraggio, i requisiti applicabili al contenuto del fascicolo permanente e la tracciabilità dei medicinali sperimentali. Al fine di garantire la sicurezza dei soggetti esse dovrebbero tuttavia essere soggette alla medesima procedura di domanda applicabile a qualunque altra sperimentazione clinica. Le pubblicazioni scientifiche a supporto della sicurezza e dell'efficacia di un medicinale sperimentale non utilizzato in conformità delle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio possono comprendere dati di elevata qualità pubblicati su riviste scientifiche nonché protocolli di trattamento nazionali, regionali o istituzionali, relazioni di valutazione delle tecnologie sanitarie o altre appropriate evidenze.
(12)
La raccomandazione del Consiglio dell'Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economici (OCSE) sulla governance delle sperimentazioni cliniche del 10 dicembre 2012 ha introdotto in proposito diverse categorie di rischio. Queste ultime sono compatibili con le categorie di sperimentazioni cliniche definite nel presente regolamento, dal momento che le categorie A e B(1) dell'OCSE corrispondono alla definizione di «sperimentazione clinica a basso livello di intervento» quale stabilita nel presente regolamento, mentre le categorie B(2) e C dell'OCSE corrispondono alla definizione di «sperimentazione clinica» quale stabilita nel presente regolamento.
(13)
La valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica dovrebbe esaminare in particolare i benefici previsti a livello terapeutico e di sanità pubblica («rilevanza»), nonché i rischi e gli inconvenienti prevedibili per il soggetto. Per quanto riguarda la rilevanza, si dovrebbe tenere conto di diversi aspetti, inclusa l'eventualità che la sperimentazione clinica sia stata raccomandata o imposta dalle autorità regolatorie incaricate di valutare i medicinali e di autorizzarne l'immissione in commercio nonché l'effettiva giustificazione di endpoint surrogati eventualmente utilizzati.
(14)
Salvo diversa disposizione motivata nel protocollo, i soggetti che partecipano a una sperimentazione clinica dovrebbero essere rappresentativi dei gruppi della popolazione, ad esempio i gruppi per sesso ed età, che siano tra i possibili utilizzatori del medicinale oggetto della sperimentazione clinica.
(15)
Per migliorare i trattamenti disponibili per i gruppi vulnerabili, ad esempio i pazienti fragili o gli anziani e le persone affette da patologie croniche multiple o da disturbi mentali, è opportuno che i medicinali che hanno verosimilmente un valore clinico significativo siano sottoposti a studi completi atti a individuarne gli effetti su detti gruppi specifici, anche per quanto concerne i requisiti connessi alle caratteristiche specifiche, alla protezione della salute e al benessere dei soggetti appartenenti ai gruppi in questione.
(16)
La procedura di autorizzazione dovrebbe prevedere la possibilità di prorogare il termine per la valutazione per consentire al promotore di rispondere alle domande o alle osservazioni sollevate nel corso della valutazione del fascicolo di domanda. Inoltre dovrebbe essere garantito che, entro il periodo di proroga, vi sia sempre tempo sufficiente per valutare le informazioni aggiuntive presentate.
(17)
L'autorizzazione a condurre una sperimentazione clinica dovrebbe considerare tutti gli aspetti concernenti la tutela dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati. Tale autorizzazione alla conduzione di una sperimentazione clinica dovrebbe pertanto essere oggetto di un'unica decisione amministrativa dello Stato membro interessato.
(18)
La facoltà di stabilire quali siano l'organismo o gli organismi appropriati ai fini della valutazione della domanda di autorizzazione a condurre una sperimentazione clinica e di organizzare la partecipazione dei comitati etici entro i termini per l'autorizzazione a detta sperimentazione clinica previsti nel presente regolamento dovrebbe essere lasciata allo Stato membro interessato. Tali decisioni rientrano nell'organizzazione interna di ciascuno Stato membro. In sede di determinazione dell'organismo o degli organismi appropriati gli Stati membri dovrebbero assicurare la partecipazione di persone non addette ai lavori, in particolare di pazienti o di organizzazioni di pazienti. Essi dovrebbero altresì assicurare la disponibilità delle competenze necessarie. In base agli orientamenti internazionali la valutazione dovrebbe essere tuttavia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone collettivamente in possesso delle qualifiche e dell'esperienza necessarie. Le persone incaricate di valutare la domanda dovrebbero essere indipendenti dal promotore, dal sito di sperimentazione clinica e dagli sperimentatori coinvolti, nonché esenti da qualsiasi indebito condizionamento.
(19)
La valutazione delle domande di autorizzazione a sperimentazioni cliniche dovrebbe essere realizzata sulla base di adeguate competenze. È opportuno prendere in considerazione competenze specialistiche in sede di valutazione di sperimentazioni cliniche riguardanti soggetti che vivono situazioni di emergenza, minori, soggetti incapaci, donne in gravidanza e allattamento e, se del caso, altri particolari gruppi di popolazione appositamente individuati come gli anziani o le persone affette da malattie rare e ultra-rare.
(20)
In pratica, i promotori non sempre dispongono di tutte le informazioni necessarie alla presentazione di una domanda completa di autorizzazione a una sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri in cui sarà infine condotta una sperimentazione clinica. I promotori dovrebbero avere la possibilità di presentare domande esclusivamente sulla base di documenti valutati congiuntamente dagli Stati membri in cui la sperimentazione clinica sarà ipoteticamente condotta.
(21)
Il promotore dovrebbe avere la possibilità di revocare la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica. Per assicurare un funzionamento affidabile della procedura di valutazione, dovrebbe tuttavia essere possibile ritirare una domanda di autorizzazione esclusivamente per un'intera sperimentazione clinica. A seguito del ritiro di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica i promotori dovrebbero avere la possibilità di ripresentarla nuovamente in un secondo momento.
(22)
In pratica, per raggiungere gli obiettivi di arruolamento o per altri motivi, i promotori potrebbero essere interessati a estendere una sperimentazione clinica ad altri Stati membri successivamente all'autorizzazione iniziale della sperimentazione clinica. È opportuno prevedere un meccanismo di autorizzazione che consenta tale estensione, evitando nel contempo una nuova valutazione della domanda da parte di tutti gli Stati membri interessati già coinvolti nell'autorizzazione iniziale della sperimentazione clinica.
(23)
Le sperimentazioni cliniche sono generalmente soggette a numerose modifiche successivamente alla loro autorizzazione. Tali modifiche possono riguardare la conduzione, il disegno, la metodologia, il medicinale sperimentale o il medicinale ausiliario, lo sperimentatore o il sito di sperimentazione clinica. Qualora abbiano un notevole impatto sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti oppure sull'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, tali modifiche dovrebbero essere sottoposte a una procedura di autorizzazione simile a quella iniziale.
(24)
Il contenuto del fascicolo di domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica dovrebbe essere armonizzato per assicurare che tutti gli Stati membri abbiano a disposizione le stesse informazioni e per semplificare la procedura di presentazione delle domande di autorizzazione alle sperimentazioni cliniche.
(25)
Ai fini di una maggiore trasparenza delle sperimentazioni cliniche, i dati relativi a una sperimentazione clinica dovrebbero essere presentati a sostegno di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica se tale sperimentazione clinica è stata registrate in una banca dati accessibile gratuitamente al pubblico che sia un registro primario o un registro associato ovvero un fornitore di dati della piattaforma internazionale dei registri delle sperimentazioni cliniche dell'Organizzazione mondiale della sanità (ICTRP dell'OMS). I fornitori di dati dell'ICTRP dell'OMS creano e gestiscono i registri delle sperimentazioni cliniche in maniera coerente con i criteri di registrazione dell'OMS. È opportuno prevedere disposizioni specifiche per i dati relativi a sperimentazioni cliniche iniziate prima della data di applicazione del presente regolamento.
(26)
La facoltà di stabilire i requisiti linguistici per il fascicolo di domanda dovrebbe essere lasciata agli Stati membri. Per assicurare che la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica proceda senza difficoltà, gli Stati membri dovrebbero esaminare la possibilità di accettare, per la documentazione non destinata ai soggetti, una lingua di comune comprensione in campo medico.
(27)
La dignità umana e il diritto all'integrità della persona trovano riconoscimento nella Carta dei diritti fondamentali dell'Unione europea (la «Carta»). In particolare, secondo la Carta nessun intervento nell'ambito della medicina e della biologia può essere eseguito senza il consenso libero e informato della persona interessata. La direttiva 2001/20/CE contiene un ampio complesso di norme per la tutela dei soggetti. Tali norme dovrebbero essere mantenute. Le norme per la determinazione dei rappresentanti legalmente designati di persone incapaci e di minori sono diverse nei vari Stati membri. La facoltà di stabilire i rappresentanti legalmente designati di persone incapaci e minori dovrebbe pertanto essere lasciata agli Stati membri. I soggetti incapaci, i minori, le donne in gravidanza e le donne in allattamento necessitano di misure di protezione specifiche.
(28)
La responsabilità dell'assistenza medica fornita ai soggetti dovrebbe essere assegnata a un medico avente idonee qualifiche o, se del caso, a un odontoiatra qualificato, anche se l'assistenza medica è fornita da personale medico diverso.
(29)
È opportuno che università e altri istituti di ricerca abbiano la facoltà, ove ricorrano determinate circostanze previste dalla legislazione applicabile in materia di protezione dei dati, di raccogliere i dati relativi a sperimentazioni cliniche per utilizzarli per successive ricerche scientifiche, ad esempio a fini di ricerca in ambito medico, naturalistico o sociologico. Ai fini della raccolta dati in tal senso è necessario che il soggetto acconsenta all'utilizzo dei suoi dati in modo diverso da quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica e abbia il diritto di revocare tale consenso in ogni momento. È altresì necessario che i progetti di ricerca basati su simili dati siano preventivamente sottoposti a valutazioni che siano adeguate alle ricerche sui dati umani, ad esempio sugli aspetti etici.
(30)
Conformemente agli orientamenti internazionali, il consenso informato dei soggetti dovrebbe essere rilasciato per iscritto. Laddove il soggetto non sia in grado di scrivere il consenso può essere registrato mediante appositi strumenti alternativi, ad esempio registrazioni audio o video. Prima dell'acquisizione del consenso informato il potenziale soggetto dovrebbe ricevere informazioni nel corso di un colloquio preliminare tenuto con un linguaggio di facile comprensione per lo stesso. È opportuno dare al soggetto la possibilità di formulare domande in qualunque momento. Dovrebbe essere concesso al soggetto un periodo di tempo adeguato affinché possa soppesare la sua decisione. Alla luce del fatto che in alcuni Stati membri l'unica persona qualificata in base al diritto nazionale a tenere un colloquio con un potenziale soggetto è un medico mentre in altri Stati membri la stessa mansione è svolta da altri professionisti, è opportuno prevedere che il colloquio preliminare con un potenziale soggetto sia tenuto da un membro del gruppo di sperimentazione in possesso di idonea qualifica in base al diritto nazionale dello Stato membro in cui avviene l'arruolamento.
(31)
Ai fini della certificazione della libertà del consenso informato, lo sperimentatore dovrebbe tenere conto di tutte le pertinenti circostanze che possono influenzare la decisione di un potenziale soggetto di partecipare a una sperimentazione clinica, in particolare l'eventuale appartenenza del soggetto a un gruppo economicamente o socialmente svantaggiato o magari una sua situazione di dipendenza istituzionale o gerarchica potenzialmente in grado di influire in maniera non appropriata sulla decisione di partecipare.
(32)
Il presente regolamento dovrebbe far salvo il diritto nazionale che richiede, in aggiunta al consenso informato fornito dal rappresentante legalmente designato, che anche un minore in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni fornitegli dia il proprio assenso a partecipare a una sperimentazione clinica.
(33)
È opportuno consentire un'acquisizione semplificata del consenso informato per determinate sperimentazioni cliniche la cui metodologia presuppone la designazione di gruppi di soggetti piuttosto che di soggetti isolati per la somministrazione di diversi medicinali sperimentali. Nell'ambito di simili sperimentazioni cliniche, i medicinali sono utilizzati conformemente all'autorizzazione all'immissione in commercio e i singoli soggetti ricevono un trattamento standard a prescindere dalla loro accettazione o meno di partecipare alla sperimentazione clinica o di ritirarsi dalla stessa, con la conseguenza che, in caso di mancata partecipazione, l'unica differenza riguarderà i dati del paziente, che non saranno utilizzati per la sperimentazione clinica. Le sperimentazioni cliniche in questione, utili per raffrontare trattamenti consolidati, dovrebbero essere sempre condotte all'interno di un unico Stato membro.
(34)
È opportuno definire disposizioni specifiche a tutela delle donne in gravidanza e allattamento che partecipano a sperimentazioni cliniche, in particolare quando queste ultime non hanno alcun potenziale in termini di risultati o benefici diretti per la paziente o l'embrione, il feto o il neonato.
(35)
Le persone che prestano servizio militare obbligatorio, quelle in stato di detenzione, quelle che non possono prendere parte a sperimentazioni cliniche in virtù di decisioni giudiziarie nonché quelle che, a causa della loro età, della loro disabilità o del loro stato di salute necessitano di assistenza e si trovano quindi in residenze sanitarie assistenziali, vale a dire strutture che offrono assistenza continuativa a coloro che ne hanno bisogno, sono in una situazione di subordinazione o dipendenza di fatto e possono quindi necessitare di apposite misure di tutela. Gli Stati membri dovrebbero avere la facoltà di mantenere simili misure aggiuntive.
(36)
Il presente regolamento dovrebbe prevedere norme chiare in relazione al consenso informato nelle situazioni di emergenza. Tali situazioni riguardano, ad esempio, i casi in cui il paziente si trovi all'improvviso in condizioni cliniche che, a causa di traumi multipli, ictus o infarto, ne mettano in pericolo la vita imponendo un intervento medico immediato. In simili casi può essere opportuno intervenire nell'ambito di una sperimentazione clinica in corso, già approvata. In determinate situazioni di emergenza, tuttavia è impossibile ottenere il consenso informato prima dell'intervento. Il presente regolamento dovrebbe quindi stabilire norme chiare che, nel rispetto di condizioni molto rigorose, consentano l'arruolamento dei pazienti in questione in una sperimentazione clinica. Quest'ultima dovrebbe anche avere un rapporto diretto con la condizione clinica a causa della quale non è possibile ottenere, entro la finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del soggetto o del suo rappresentante legalmente designato. Dovrebbero essere rispettate le obiezioni eventualmente espresse in precedenza dal paziente e dovrebbe essere quanto prima acquisito il consenso informato del soggetto o del rappresentante legalmente designato.
(37)
Per consentire ai pazienti di valutare le possibilità di partecipazione a una sperimentazione clinica e per permettere un'efficace vigilanza su una sperimentazione clinica da parte dello Stato membro interessato, dovrebbero essere notificati l'avvio di una sperimentazione clinica, la fine del periodo di arruolamento dei soggetti per la sperimentazione clinica e la conclusione di quest'ultima. Conformemente alle norme internazionali, i risultati della sperimentazione clinica dovrebbero essere comunicati entro un anno dalla conclusione della stessa.
(38)
La data del primo atto di arruolamento di un potenziale soggetto è quella del primo atto successivo alla strategia di arruolamento descritta nel protocollo, ovvero la data in cui un potenziale soggetto è contattato oppure quella della pubblicazione di un annuncio relativo a una determinata sperimentazione clinica.
(39)
Il promotore dovrebbe presentare una sintesi dei risultati della sperimentazione clinica, unitamente a una sintesi che sia comprensibile a una persona non addetta ai lavori, nonché il rapporto sullo studio clinico, se del caso, entro i termini stabiliti. Laddove non sia possibile presentare la sintesi dei risultati entro i termini stabiliti per ragioni specifiche, ad esempio il fatto che la sperimentazione clinica sia ancora in corso in un paese terzo e che la mancata disponibilità dei dati per la corrispondente parte della stessa renda irrilevante un'analisi statistica, dovrebbe spettare al promotore giustificare tale circostanza nel protocollo specificando altresì la data di presentazione prevista dei risultati.
(40)
Per consentire al promotore di valutare tutte le informazioni in materia di sicurezza potenzialmente pertinenti, lo sperimentatore dovrebbe, come regola, comunicare al promotore tutti gli eventi avversi gravi.
(41)
Il promotore dovrebbe valutare le informazioni ricevute dallo sperimentatore e segnalare all'Agenzia europea per i medicinali (l'«Agenzia») le informazioni in materia di sicurezza relative agli eventi avversi gravi che rappresentano sospette reazioni avverse gravi e inattese.
(42)
L'Agenzia dovrebbe trasmettere tali informazioni agli Stati membri perché possano valutarle.
(43)
I membri della conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali per uso umano (ICH) hanno concordato una serie dettagliata di linee guida sulla buona pratica clinica che rappresentano oggi standard internazionalmente riconosciuti per il disegno, la conduzione, la registrazione delle sperimentazioni cliniche nonché per le comunicazioni in materia, coerentemente con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale. In sede di disegno dello studio, conduzione e registrazione di sperimentazioni cliniche nonché di emissione di comunicazioni in materia potrebbero emergere quesiti specifici in merito alle norme di qualità appropriate. In tal caso le linee guida ICH di buona pratica clinica dovrebbero essere prese opportunamente in considerazione ai fini dell'applicazione delle norme stabilite nel presente regolamento, purché la Commissione non pubblichi altri orientamenti specifici e a condizione che tali linee guida siano compatibili con il presente regolamento.
(44)
La conduzione di una sperimentazione clinica dovrebbe essere adeguatamente monitorata dal promotore per assicurare l'affidabilità e la solidità dei risultati. Il monitoraggio può inoltre contribuire alla sicurezza dei soggetti, tenendo conto delle caratteristiche della sperimentazione clinica e del rispetto dei diritti fondamentali dei soggetti. In sede di definizione della portata del monitoraggio è opportuno tenere conto delle caratteristiche della sperimentazione clinica.
(45)
Gli individui coinvolti nella conduzione di una sperimentazione clinica, in particolare gli sperimentatori e altri professionisti del settore sanitario, dovrebbero essere sufficientemente qualificati per l'assolvimento dei rispettivi compiti, mentre le strutture presso cui è condotta una sperimentazione clinica dovrebbero essere idonee.
(46)
Per garantire la sicurezza dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati relativi a precedenti sperimentazioni cliniche, è opportuno prevedere, a seconda della natura della sperimentazione clinica, la necessità di disposizioni in materia di tracciabilità, stoccaggio, restituzione e distruzione di medicinali sperimentali. Per gli stessi motivi, analoghe disposizioni dovrebbero essere introdotte anche per i medicinali ausiliari non autorizzati.
(47)
Nel corso di una sperimentazione clinica, un promotore potrebbe venire a conoscenza di gravi violazioni delle norme che disciplinano la conduzione della stessa. Simili circostanze dovrebbero essere comunicate agli Stati membri interessati affinché possano adottare i provvedimenti del caso.
(48)
Oltre alla segnalazione delle sospette reazioni avverse gravi e inattese, potrebbero verificarsi altri eventi rilevanti in termini di rapporto rischi/benefici che dovrebbero essere comunicati tempestivamente agli Stati membri interessati. Ai fini della sicurezza dei soggetti è importante che, oltre agli eventi avversi e alle reazioni avverse gravi, sia notificato allo Stato membro interessato qualunque evento inatteso potenzialmente in grado di incidere in maniera rilevante sulla valutazione del medicinale, sotto il profilo dei rischi e dei benefici, oppure di portare a modifiche nella somministrazione del prodotto o nella conduzione di una sperimentazione clinica in generale. Tra gli eventi inattesi di cui sopra figurano, ad esempio, un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse gravi attese potenzialmente rilevante sul piano clinico, un rischio significativo per la popolazione di pazienti come la scarsa efficacia di un medicinale oppure una scoperta estremamente rilevante in termini di sicurezza (quale la cancerogenicità) avvenuta a seguito di recenti studi su animali.
(49)
Se eventi inattesi impongono una modifica urgente della sperimentazione clinica, il promotore e lo sperimentatore dovrebbero poter prendere misure urgenti di sicurezza senza attendere l'autorizzazione preventiva. Se tali misure consistono in un'interruzione temporanea della sperimentazione clinica, il promotore dovrebbe presentare domanda per una modifica sostanziale prima di riprendere la sperimentazione clinica.
(50)
Per garantire che la conduzione di una sperimentazione clinica sia conforme al protocollo e che gli sperimentatori siano informati in merito ai medicinali sperimentali che somministrano, il promotore dovrebbe fornire loro un dossier per lo sperimentatore.
(51)
Le informazioni ottenute nel corso di una sperimentazione clinica dovrebbero essere adeguatamente registrate, gestite e archiviate per garantire i diritti e la sicurezza dei soggetti, la robustezza e l'affidabilità dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, una comunicazione e un'interpretazione precise, un efficace monitoraggio da parte del promotore e una valida ispezione da parte degli Stati membri.
(52)
Per poter dimostrare la conformità al protocollo e al presente regolamento, il promotore e lo sperimentatore dovrebbero conservare un fascicolo permanente della sperimentazione clinica, contenente la documentazione necessaria ai fini di un'efficace vigilanza (monitoraggio da parte del promotore e ispezione da parte degli Stati membri). Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica dovrebbe essere opportunamente archiviato ai fini della vigilanza successiva alla conclusione della sperimentazione clinica.
(53)
In presenza di problemi per quanto riguarda la disponibilità di medicinali ausiliari autorizzati è possibile, ove giustificato, ricorrere a medicinali ausiliari non autorizzati nell'ambito di sperimentazioni cliniche. Il prezzo del medicinale ausiliario autorizzato non dovrebbe essere considerato un fattore che incide sulla disponibilità del prodotto.
(54)
I medicinali destinati alle attività di ricerca e sviluppo non rientrano nell'ambito d'applicazione della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (5). Tra tali medicinali rientrano quelli utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Essi dovrebbero essere disciplinati da norme specifiche che tengano conto delle loro peculiarità. In sede di definizione di tali norme è necessario operare una distinzione tra i medicinali sperimentali (il medicinale oggetto della sperimentazione e i prodotti di riferimento, inclusi i placebo) e i medicinali ausiliari (quelli utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica ma non come medicinali sperimentali), ad esempio i medicinali utilizzati per il trattamento di base, i prodotti impiegati per indurre una risposta fisiologica (challenge agents), la terapia di salvataggio o i medicinali impiegati per la valutazione degli endpoint in una sperimentazione clinica. Tra i medicinali ausiliari non dovrebbero rientrare i medicinali utilizzati come terapia concomitante, ossia quelli non connessi alla sperimentazione clinica e non rilevanti per il disegno della stessa.
(55)
Per garantire la tutela della sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica, nonché per consentire la distribuzione dei medicinali sperimentali e di quelli ausiliari ai siti di sperimentazione clinica in tutta l'Unione, è necessario stabilire norme che disciplinano la fabbricazione e l'importazione sia dei medicinali sperimentali che di quelli ausiliari. Come nella direttiva 2001/20/CE, tali norme dovrebbero rispecchiare le norme in materia di buone prassi di fabbricazione dei medicinali contemplati dalla direttiva 2001/83/CE. In alcune aree specifiche, dovrebbe essere possibile prevedere deroghe a tali norme per facilitare la conduzione di una sperimentazione clinica. Le norme applicabili dovrebbero pertanto consentire un certo grado di flessibilità, a condizione che la sicurezza dei soggetti, nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, non risultino compromesse.
(56)
L'obbligo di essere titolari di un'autorizzazione per la fabbricazione o l'importazione di medicinali sperimentali non si applica alla preparazione di radiofarmaci in fase di sperimentazione a partire da generatori di radionuclidi, kit di radionuclidi o precursori di radionuclidi, conformemente alle istruzioni del fabbricante, per l'utilizzo in ospedali, strutture sanitarie o cliniche che partecipano alla medesima sperimentazione clinica all'interno di uno stesso Stato membro.
(57)
I medicinali sperimentali e quelli ausiliari dovrebbero essere opportunamente etichettati al fine di garantire la sicurezza dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti da sperimentazioni cliniche consentendo altresì la distribuzione di tali prodotti ai siti di sperimentazione clinica in tutta l'Unione. Le norme di etichettatura dovrebbero essere adattate in funzione dei rischi per la sicurezza dei soggetti nonché dell'affidabilità e della robustezza dei dati ottenuti da sperimentazioni cliniche. Se il medicinale sperimentale o il medicinale ausiliario è già stato immesso in commercio in qualità di medicinale autorizzato conformemente alla direttiva 2001/83/CE e al regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio (6), di norma non è richiesta alcuna etichettatura aggiuntiva per le sperimentazioni che non richiedono il mascheramento dell'etichettatura. Inoltre, per alcuni medicinali specifici quali i radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione, le norme generali in materia di etichettatura non sono appropriate, dal momento che l'impiego dei radiofarmaci nelle sperimentazioni cliniche avviene in un ambiente estremamente controllato.
(58)
La direttiva 2001/20/CE ha introdotto il concetto di «sponsor» («promotore») di una sperimentazione clinica, in linea con gli orientamenti internazionali, ai fini della chiarezza delle responsabilità. Tale concetto dovrebbe essere mantenuto.
(59)
In pratica, possono esistere reti aperte e informali di ricercatori o istituti di ricerca che conducono congiuntamente una sperimentazione clinica. Tali reti dovrebbero poter essere co-promotori di una sperimentazione clinica. Per non indebolire il concetto di «responsabilità di una sperimentazione clinica», quando una sperimentazione clinica coinvolge più promotori essi dovrebbero essere tutti soggetti agli obblighi propri di un promotore a norma del presente regolamento. Tuttavia, i co-promotori dovrebbero poter ripartirsi le responsabilità del promotore sulla base di un accordo contrattuale.
(60)
È opportuno prevedere l'obbligo per i promotori con sede in un paese terzo di farsi rappresentare da un rappresentante legale nell'Unione, in modo che gli Stati membri possano adottare apposite misure per far rispettare le norme e che, all'occorrenza, sia possibile avviare azioni legali. Tuttavia, alla luce delle diverse impostazioni degli Stati membri in materia di responsabilità civile e penale, sarebbe giusto lasciare allo Stato membro interessato la facoltà di decidere, per i rispettivi territori, se prevedere o meno la nomina obbligatoria di detto rappresentante legale, a condizione che nell'Unione vi sia almeno un referente.
(61)
Se, nel corso di una sperimentazione clinica, i danni causati al soggetto implicano la responsabilità civile o penale dello sperimentatore o del promotore, i presupposti di tale responsabilità in simili casi, anche per le questioni legate alla causalità e all'entità dei danni e delle sanzioni, dovrebbero rimanere disciplinati dal diritto nazionale.
(62)
Nelle sperimentazioni cliniche è necessario assicurare un risarcimento dei danni riconosciuti conformemente alle leggi applicabili. Gli Stati membri dovrebbero quindi garantire l'esistenza di sistemi di risarcimento dei danni subiti dai soggetti che siano adatti alla natura e alla portata dei rischi.
(63)
Allo Stato membro interessato dovrebbe essere conferito il potere di sospendere una sperimentazione clinica o imporre al promotore di modificarla nonché di revocare la relativa autorizzazione.
(64)
Per assicurare la conformità al presente regolamento, gli Stati membri dovrebbero essere in grado di effettuare ispezioni e disporre a tal fine di adeguate capacità ispettive.
(65)
La Commissione dovrebbe avere la possibilità di verificare non solo se gli Stati membri vigilano adeguatamente sulla conformità al presente regolamento, ma anche se i sistemi normativi dei paesi terzi assicurano la conformità alle disposizioni specifiche del presente regolamento e della direttiva 2001/83/CE concernenti le sperimentazioni cliniche condotte in paesi terzi.
(66)
Per semplificare e facilitare il flusso di informazioni tra i promotori e gli Stati membri e tra gli Stati membri stessi, l'Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e con la Commissione, dovrebbe istituire e gestire una banca dati UE accessibile mediante un portale UE.
(67)
Al fine di garantire un livello sufficiente di trasparenza nelle sperimentazioni cliniche, la banca dati UE dovrebbe contenere tutte le informazioni pertinenti relative alla sperimentazione clinica presentate attraverso il portale UE. La banca dati dovrebbe essere accessibile al pubblico e i dati dovrebbero essere presentati in un formato di agevole consultazione che preveda l'interconnessione dei dati e dei documenti tra loro correlati mediante il numero UE della sperimentazione clinica e collegamenti ipertestuali che colleghino, ad esempio, la sintesi, la sintesi per i non addetti ai lavori, il protocollo e il rapporto sullo studio clinico di una sperimentazione clinica, rimandando altresì ai dati di altre sperimentazioni cliniche in cui sia stato utilizzato lo stesso medicinale sperimentale. Tutte le sperimentazioni cliniche dovrebbero essere registrate nella banca dati UE prima del relativo avvio. Nella banca dati UE dovrebbero essere pubblicate anche le date di avvio e di conclusione dell'arruolamento dei soggetti. Nella banca dati UE non dovrebbero essere raccolti dati personali di interessati che partecipano a una sperimentazione clinica. Le informazioni della banca dati UE dovrebbero essere pubbliche, a meno che non sussistano ragioni specifiche per non pubblicare determinate informazioni, al fine di tutelare il diritto di ogni persona al rispetto della vita privata e il diritto alla protezione dei dati di carattere personale, sanciti dagli articoli 7 e 8 della Carta. Le informazioni contenute nella banca dati UE pubblicamente accessibili dovrebbero contribuire a proteggere la salute pubblica e a promuovere la capacità di innovazione della ricerca medica europea, riconoscendo nel contempo i legittimi interessi economici dei promotori.
(68)
Ai fini del presente regolamento in generale, i dati inclusi in un rapporto su uno studio clinico non dovrebbero essere considerati informazioni commerciali di carattere riservato se l'autorizzazione all'immissione in commercio è già stata concessa, se la procedura per la concessione dell'autorizzazione all'immissione in commercio si è già conclusa oppure se una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio è stata ritirata. Inoltre, non dovrebbero essere in generale considerati di carattere riservato le principali caratteristiche di una sperimentazione clinica, la conclusione sulla parte I della relazione di valutazione per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica, la decisione riguardante l'autorizzazione a una sperimentazione clinica, la modifica sostanziale di quest'ultima e i relativi risultati, ivi incluse le ragioni dell'interruzione temporanea e della conclusione anticipata.
(69)
All'interno di uno Stato membro più di un organismo può essere coinvolto nell'autorizzazione delle sperimentazioni cliniche. Per consentire una cooperazione efficace ed efficiente tra gli Stati membri, ognuno di essi dovrebbe designare un referente.
(70)
La procedura di autorizzazione stabilita nel presente regolamento è in gran parte sotto il controllo degli Stati membri. La Commissione e l'Agenzia dovrebbero tuttavia supportare il buon funzionamento di tale procedura, conformemente al presente regolamento.
(71)
Per svolgere le attività previste dal presente regolamento, gli Stati membri dovrebbero essere autorizzati a imporre delle tariffe. Tuttavia, gli Stati membri non dovrebbero esigere che vengano effettuati pagamenti multipli ai diversi organismi coinvolti nella valutazione, in un determinato Stato membro, di una domanda di autorizzazione di una sperimentazione clinica.
(72)
Al fine di garantire condizioni uniformi per l'applicazione del presente regolamento, dovrebbero essere attribuite alla Commissione competenze di esecuzione riguardo alle regole sulla cooperazione tra gli Stati membri in fase di valutazione delle informazioni fornite dal promotore sulla banca dati Eudravigilance e alle modalità delle procedure di ispezione. Tali competenze dovrebbero essere esercitate conformemente al regolamento (UE) n. 182/2011 del Parlamento europeo e del Consiglio (7).
(73)
Al fine di integrare o modificare taluni elementi non essenziali del presente regolamento dovrebbe essere delegato alla Commissione il potere di adottare atti conformemente all'articolo 290 del trattato sul funzionamento dell'Unione europea (TFUE) riguardo a: la modifica degli allegati I, II, IV e V del presente regolamento allo scopo di adeguarli al progresso tecnico o di tener conto degli sviluppi normativi internazionali, che interessano l'Unione o gli Stati membri, nel campo delle sperimentazioni cliniche; la modifica dell'allegato III al fine di migliorare le informazioni relative alla sicurezza dei medicinali, adeguare i requisiti tecnici al progresso tecnico o tenere conto degli sviluppi normativi internazionali nell'ambito dei requisiti di sicurezza delle sperimentazioni cliniche approvati da organismi ai quali partecipano l'Unione o gli Stati membri; specificazione di principi e linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione nonché alle modalità di ispezione al fine di garantire la qualità dei medicinali sperimentali; modifica dell'allegato VI al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti in una sperimentazione clinica o per tener conto del progresso tecnico. È di particolare importanza che durante i lavori preparatori la Commissione svolga adeguate consultazioni, anche a livello di esperti. Nella preparazione e nell'elaborazione degli atti delegati la Commissione dovrebbe provvedere alla contestuale, tempestiva e appropriata trasmissione dei documenti pertinenti al Parlamento europeo e al Consiglio.
(74)
La direttiva 2001/83/CE non osta all'applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali a fini contraccettivi o abortivi. La direttiva 2001/83/CE dispone che, in linea di principio, la direttiva e tutti i regolamenti ivi menzionati non ostano al diritto nazionale che vieta o limita l'uso di tipi specifici di cellule umane o animali. Analogamente, il presente regolamento non dovrebbe ostare al diritto nazionale che vieta o limita l'uso di qualsiasi tipo specifico di cellule umane o animali, oppure la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali impiegati a fini abortivi. Inoltre il presente regolamento non dovrebbe ostare al diritto nazionale che vieta o limita la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali contenenti sostanze stupefacenti ai sensi delle vigenti convenzioni internazionali in materia quali la convenzione unica delle Nazioni Unite del 1961 sugli stupefacenti. Gli Stati membri dovrebbero comunicare alla Commissione le disposizioni nazionali in questione.
(75)
La direttiva 2001/20/CE prevede che non possano essere effettuate sperimentazioni di terapia genica che portino a modifiche dell'identità genetica del soggetto. È opportuno mantenere tale disposizione.
(76)
La direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (8) si applica al trattamento dei dati personali effettuato negli Stati membri nell'ambito del presente regolamento, sotto la vigilanza delle loro autorità competenti, in particolare delle autorità pubbliche indipendenti designate dagli Stati membri e dal regolamento (CE) n. 45/2001 del Parlamento europeo e del Consiglio (9) che si applica al trattamento dei dati personali svolto dalla Commissione e dall'Agenzia nel quadro del presente regolamento e sotto la vigilanza del garante europeo della protezione dei dati. Tali strumenti rafforzano i diritti di protezione dei dati personali, compresi il diritto di accesso, di rettifica e di ritiro, indicano nello specifico in quali situazioni è possibile imporre restrizioni di tali diritti. Ai fini del rispetto di tali diritti, pur mantenendo la robustezza e l'affidabilità dei dati su sperimentazioni cliniche utilizzati a fini scientifici nonché la sicurezza dei soggetti che partecipano a sperimentazioni cliniche, è opportuno prevedere che, fatta salva la direttiva 95/46/CE, la revoca del consenso informato non incida sui risultati delle attività già realizzate, ad esempio l'archiviazione o l'utilizzo dei dati ottenuti sulla base del consenso informato prima della relativa revoca.
(77)
Salvo altrimenti disposto dal diritto dello Stato membro interessato, i soggetti non dovrebbero essere tenuti a pagare i medicinali sperimentali, i medicinali ausiliari, i dispositivi medici utilizzati per la relativa somministrazione e le procedure obbligatorie specificatamente previste dal protocollo.
(78)
La procedura di autorizzazione istituita dal presente regolamento dovrebbe trovare applicazione quanto prima, per consentire ai promotori di approfittare dei benefici derivanti da una procedura di autorizzazione semplificata. Tuttavia, alla luce dell'importanza delle complesse funzionalità informatiche necessarie ai fini della procedura di autorizzazione, è opportuno prevedere che il presente regolamento sia applicabile soltanto previa verifica della piena funzionalità del portale e della banca dati UE.
(79)
La direttiva 2001/20/CE dovrebbe essere abrogata per garantire che la conduzione delle sperimentazioni cliniche nell'Unione sia regolamentata da un solo complesso di norme. Per agevolare il passaggio alla disciplina stabilita nel presente regolamento, i promotori dovrebbero avere la possibilità di condurre una sperimentazione clinica in conformità alla direttiva 2001/20/CE durante un periodo di transizione.
(80)
Il presente regolamento è in linea con i principali documenti internazionali di orientamento in materia di sperimentazioni cliniche quali la versione del 2008 della Dichiarazione di Helsinki dell'Associazione medica mondiale e la buona pratica clinica, basata sui principi della Dichiarazione di Helsinki.
(81)
Per quanto riguarda la direttiva 2001/20/CE, l'esperienza dimostra inoltre che gran parte delle sperimentazioni cliniche è condotta da promotori non commerciali, i quali spesso dipendono da finanziamenti provenienti, in tutto o in parte, da fondi pubblici o associazioni di beneficienza. Al fine di sfruttare al massimo il prezioso contributo di tali promotori non commerciali e incentivare ulteriormente le loro ricerche, senza tuttavia compromettere la qualità delle sperimentazioni cliniche, gli Stati membri dovrebbero adottare apposite misure per incentivare le sperimentazioni cliniche condotte da tali promotori non commerciali.
(82)
Il presente regolamento ha una doppia base giuridica: l'articolo 114 e l'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), TFUE. Persegue l'obiettivo di instaurare un mercato interno in materia di sperimentazioni cliniche di medicinali per uso umano, sulla base di un livello elevato di tutela della salute. Nel contempo il presente regolamento fissa standard elevati di qualità e sicurezza dei medicinali per affrontare i problemi comuni di sicurezza relativi a tali medicinali. Gli obiettivi sono perseguiti contemporaneamente. Tali due obiettivi sono inscindibili l'uno dall'altro e nessuno di essi è subordinato all'altro. Con riferimento all'articolo 114 TFUE, il presente regolamento armonizza le norme per la conduzione delle sperimentazioni cliniche nell'Unione, garantendo in tal modo il funzionamento del mercato interno in previsione di una sperimentazione clinica da condurre in più Stati membri, l'accettabilità in tutta l'Unione dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica e presentati nella domanda di autorizzazione a un'altra sperimentazione clinica o all'immissione in commercio di un medicinale, nonché la libera circolazione dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica. Con riferimento all'articolo 168, paragrafo 4, lettera c), TFUE, il presente regolamento fissa standard elevati di qualità e sicurezza dei medicinali garantendo che i dati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche siano robusti e affidabili, assicurando in tal modo che le terapie e i medicinali intesi a migliorare il trattamento dei pazienti si basino su dati solidi e affidabili. Il presente regolamento fissa inoltre standard elevati di qualità e sicurezza dei medicinali utilizzati nel contesto di una sperimentazione clinica, garantendo in tal modo la sicurezza dei soggetti nell'ambito di una sperimentazione clinica.
(83)
Il presente regolamento rispetta i diritti fondamentali e osserva i principi sanciti in particolare nella Carta e soprattutto la dignità umana, l'integrità della persona, i diritti dei minori, il rispetto della vita privata e familiare, la protezione dei dati di carattere personale e la libertà delle arti e delle scienze. Gli Stati membri dovrebbero applicare il presente regolamento osservando tali diritti e principi.
(84)
Il garante europeo della protezione dei dati ha espresso un parere (10) conformemente all'articolo 28, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 45/2001.
(85)
Poiché l'obiettivo del presente regolamento, vale a dire assicurare la robustezza e l'affidabilità dei dati sulle sperimentazioni cliniche in tutta l'Unione, garantendo il rispetto dei diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti, non può essere conseguito in misura sufficiente dagli Stati membri ma, a motivo della sua portata, può essere conseguito meglio a livello dell'Unione, quest'ultima può intervenire in base al principio di sussidiarietà sancito dall'articolo 5 del trattato sull'Unione europea. Il presente regolamento si limita a quanto è necessario per conseguire tale obiettivo in ottemperanza al principio di proporzionalità enunciato nello stesso articolo,
HANNO ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
CAPO I
DISPOSIZIONI GENERALI
Articolo 1
Ambito di applicazione
Il presente regolamento si applica a tutte le sperimentazioni cliniche condotte nell'Unione.
Esso non si applica agli studi non interventistici.
Articolo 2
Definizioni
1. Ai fini del presente regolamento si applicano le definizioni di «medicinale», «radiofarmaco», «reazione avversa», «reazione avversa grave», «confezionamento interno» e «confezionamento esterno» di cui all'articolo 1, rispettivamente punti 2, 6, 11, 12, 23 e 24 della direttiva 2001/83/CE.
2. Ai fini del presente regolamento si applicano inoltre le seguenti definizioni:
1) «studio clinico»: qualsiasi indagine effettuata in relazione a soggetti umani volta a:
a)
scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali;
b)
identificare eventuali reazioni avverse di uno o più medicinali; oppure
c)
studiare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di uno o più medicinali,
al fine di accertare la sicurezza e/o l'efficacia di tali medicinali;
2) «sperimentazione clinica»: uno studio clinico che soddisfa una delle seguenti condizioni:
a)
l'assegnazione del soggetto a una determinata strategia terapeutica è decisa anticipatamente e non rientra nella normale pratica clinica dello Stato membro interessato;
b)
la decisione di prescrivere i medicinali sperimentali e la decisione di includere il soggetto nello studio clinico sono prese nello stesso momento; o
c)
sono applicate ai soggetti procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica;
3) «sperimentazione clinica a basso livello di intervento»: una sperimentazione clinica che soddisfa tutte le seguenti condizioni:
a)
i medicinali sperimentali, ad esclusione dei placebo, sono autorizzati;
b)
in base al protocollo della sperimentazione clinica,
i)
i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio; o
ii)
l'impiego di medicinali sperimentali è basato su elementi di evidenza scientifica e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tali medicinali sperimentali in uno qualsiasi degli Stati membri interessati; e
c)
le procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive pongono solo rischi o oneri aggiuntivi minimi per la sicurezza dei soggetti rispetto alla normale pratica clinica in qualsiasi Stato membro interessato;
4) «studio non interventistico»: uno studio clinico diverso da una sperimentazione clinica;
5) «medicinale sperimentale»: un medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, incluso il placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica;
6) «normale pratica clinica»: il regime terapeutico normalmente adottato per curare, prevenire o diagnosticare una malattia o un disturbo;
7) «medicinale sperimentale per terapia avanzata»: un medicinale sperimentale che rappresenta un medicinale per terapia avanzata quale definito all'articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio (11);
8) «medicinale ausiliario»: un medicinale utilizzato in quanto necessario nell'ambito di una sperimentazione clinica, in accordo al protocollo, ma non come medicinale sperimentale;
9) «medicinale sperimentale autorizzato»: un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 oppure in un qualsiasi Stato membro interessato in conformità della direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale sperimentale;
10) «medicinale ausiliario autorizzato»: un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004 o, in un qualsiasi Stato membro interessato, in conformità della direttiva 2001/83/CE, a prescindere dalle modifiche all'etichettatura del medicinale utilizzato come medicinale ausiliario;
11) «comitato etico»: un organismo indipendente istituito in uno Stato membro a norma del diritto di tale Stato membro e incaricato di fornire pareri ai fini del presente regolamento che tenga conto della prospettiva dei non addetti ai lavori, in particolare i pazienti o le loro organizzazioni;
12) «Stato membro interessato»: lo Stato membro in cui è stata presentata una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale, rispettivamente a norma dei capi II o III del presente regolamento;
13) «modifica sostanziale»: qualsiasi modifica di qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica apportata dopo la notifica di una decisione di cui agli articoli 8, 14, 19, 20 o 23 e probabilmente in grado di incidere in modo sostanziale sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti oppure sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica;
14) «promotore»: una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica, curandone altresì il relativo finanziamento;
15) «sperimentatore»: una persona responsabile della conduzione di una sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica;
16) «sperimentatore principale»: uno sperimentatore che guida, in qualità di responsabile, un gruppo di sperimentatori incaricato di condurre una sperimentazione clinica in un determinato sito;
17) «soggetto»: una persona che partecipa a una sperimentazione clinica o come destinataria del medicinale sperimentale o come controllo;
18) «minore»: un soggetto che, in base al diritto dello Stato membro interessato, non ha raggiunto l'età legalmente riconosciuta per fornire il proprio consenso informato;
19) «soggetto incapace»: un soggetto che, per ragioni diverse dal raggiungimento dell'età legalmente riconosciuta per fornire il proprio consenso informato, non ha la capacità di fornire lo stesso in base al diritto dello Stato membro interessato;
20) «rappresentante legalmente designato»: una persona fisica o giuridica, un'autorità oppure un organismo che, in base al diritto dello Stato membro interessato, ha la facoltà di fornire il consenso informato per conto di un soggetto incapace o per un minore;
21) «consenso informato»: l'espressione libera e volontaria di un soggetto della propria disponibilità a partecipare a una determinata sperimentazione clinica, dopo essere stato informato di tutti gli aspetti della sperimentazione clinica rilevanti per la decisione del soggetto di partecipare oppure, nel caso dei minori e dei soggetti incapaci, l'autorizzazione o l'accordo dei rispettivi rappresentanti legalmente designati a includerli nella sperimentazione clinica;
22) «protocollo»: un documento in cui sono descritti gli obiettivi, il disegno, la metodologia, gli aspetti statistici e l'organizzazione di una sperimentazione clinica. Il termine «protocollo» comprende le versioni successive e le modifiche del protocollo stesso;
23) «dossier per lo sperimentatore»: la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale o sui medicinali sperimentali che sono pertinenti per lo studio dei medesimi nell'uomo;
24) «fabbricazione»: la fabbricazione totale e parziale, nonché i vari processi di divisione, confezionamento ed etichettatura (incluso il mascheramento);
25) «avvio di una sperimentazione clinica»: il primo atto di arruolamento di un potenziale soggetto per una determinata sperimentazione clinica, salvo che nel protocollo sia contenuta una definizione diversa;
26) «conclusione di una sperimentazione clinica»: l'ultima visita dell'ultimo soggetto, oppure un momento successivo come definito nel protocollo;
27) «conclusione anticipata di una sperimentazione clinica»: la prematura conclusione di una sperimentazione clinica per qualunque ragione prima che siano soddisfatte le condizioni specificate nel protocollo;
28) «interruzione temporanea di una sperimentazione clinica»: un'interruzione non prevista dal protocollo nella conduzione di una sperimentazione clinica da parte del promotore, con l'intenzione da parte di quest'ultimo di riavviarla;
29) «sospensione di una sperimentazione clinica»: interruzione della conduzione di una sperimentazione clinica disposta da uno Stato membro;
30) «buona pratica clinica»: una serie di precisi requisiti di qualità in campo etico e scientifico da osservare ai fini del disegno, conduzione, esecuzione, registrazione e analisi della sperimentazione clinica nonché delle comunicazioni in materia, atta a garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti nonché l'affidabilità e la robustezza dei dati sulla sperimentazione clinica;
31) «ispezione»: lo svolgimento da parte di un'autorità competente di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi di garanzia della qualità e di qualsiasi altra risorsa che l'autorità competente ritiene pertinente per la sperimentazione clinica e che può essere effettuata presso il sito della sperimentazione clinica, le strutture del promotore e/o dell'organismo di ricerca a contratto, oppure in altri luoghi che l'autorità competente ritiene opportuno ispezionare;
32) «evento avverso»: qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un soggetto cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente un rapporto causale con tale trattamento;
33) «evento avverso grave»: qualsiasi evento clinico dannoso che, a prescindere dalla dose, impone un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso, comporta un'invalidità o un'incapacità grave o prolungata, risulta in un'anomalia congenita o in un difetto alla nascita, mette in pericolo la vita del soggetto o ne causa il decesso;
34) «reazione avversa grave e inattesa»: una reazione avversa grave la cui natura, gravità o esito non è coerente con le informazioni di riferimento sulla sicurezza;
35) «rapporto sullo studio clinico»: un rapporto sulla sperimentazione clinica presentato in un formato di agevole consultazione ed elaborato conformemente all'allegato I, parte I, modulo 5, della direttiva 2001/83/CE e che correda una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio.
3. Ai fini del presente regolamento, un soggetto che rientra nella definizione sia di «minore» che di «soggetto incapace» è considerato un soggetto incapace.
Articolo 3
Principio generale
Una sperimentazione clinica può essere condotta esclusivamente se:
a)
i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti sono tutelati e prevalgono su tutti gli altri interessi; nonché
b)
è progettata per generare dati affidabili e robusti.
CAPO II
PROCEDURA DI AUTORIZZAZIONE A UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 4
Autorizzazione preventiva
Una sperimentazione clinica è soggetta a una revisione scientifica ed etica e deve essere autorizzata secondo quanto previsto dal presente regolamento.
La revisione etica è realizzata da un comitato etico conformemente al diritto dello Stato membro interessato. La revisione da parte del comitato etico indipendente può comprendere, per ciascuno Stato membro interessato, a seconda dei casi, aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione per l'autorizzazione di una sperimentazione clinica di cui all'articolo 6 e alla parte II di tale relazione di valutazione ai sensi dell'articolo 7.
Gli Stati membri garantiscono l'allineamento tra la tempistica e le procedure per la revisione da parte del comitato etico con la tempistica e le procedure per la valutazione della domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica di cui al presente regolamento.
Articolo 5
Presentazione di una domanda
1. Per ottenere un'autorizzazione il promotore presenta un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati in cui intende condurre la sperimentazione mediante il portale di cui all'articolo 80 («portale UE»).
Tra gli Stati membri interessati il promotore propone uno Stato membro relatore.
Le situazioni in cui uno Stato membro diverso dallo Stato membro proposto come relatore si candida come relatore o in cui lo Stato membro proposto come relatore non intende rivestire tale ruolo sono notificate agli Stati membri interessati attraverso il portale UE entro tre giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
Se un solo Stato membro interessato si candida come relatore oppure se la sperimentazione clinica coinvolge un solo Stato membro, tale Stato membro è lo Stato membro relatore.
Se nessuno Stato membro interessato si candida come relatore oppure tale ruolo è ambito da più Stati membri interessati, lo Stato membro relatore è selezionato mediante accordo tra gli Stati membri interessati tenendo in considerazione le raccomandazioni di cui all'articolo 85, paragrafo 2, lettera c).
In mancanza di accordo tra gli Stati membri interessati, lo Stato membro relatore rimane quello proposto.
Lo Stato membro relatore rende nota al promotore e agli altri Stati membri interessati il proprio ruolo di Stato membro relatore attraverso il portale UE entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda.
2. Nei casi in cui il fascicolo di domanda è presentato per una sperimentazione clinica a basso livello di intervento nell'ambito della quale il medicinale sperimentale non è utilizzato in conformità delle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio, ma l'uso di tale medicinale è basato su evidenze e supportato da pubblicazioni scientifiche sulla sicurezza e l'efficacia di tale medicinale, il promotore propone come Stato membro relatore uno degli Stati membri interessati in cui l'impiego del medicinale è basato su evidenze.
3. Entro dieci giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale UE:
a)
se la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento;
b)
se il fascicolo di domanda è completo in conformità all'allegato I.
Gli Stati membri interessati possono comunicare allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni di rilievo per la convalida della domanda entro sette giorni dalla presentazione del relativo fascicolo.
4. Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al paragrafo 3, primo comma, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento e che il fascicolo di domanda è completo.
5. Se lo Stato membro relatore, tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati, riscontra che il fascicolo di domanda non è completo o che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione non rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento, ne informa il promotore mediante il portale UE e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni sulla domanda o completare il fascicolo di domanda mediante il portale UE.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore le informazioni di cui al paragrafo 3, primo comma, lettere a) e b).
Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma, si considera che la sperimentazione clinica per la quale si è presentata domanda di autorizzazione rientra nell'ambito di applicazione del presente regolamento e che il fascicolo di domanda è completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
6. Ai fini del presente capo, per data di notifica al promotore in conformità del paragrafo 3 o 5 si intende la data di convalida della domanda. Se non è data notifica al promotore la data di convalida equivale all'ultimo giorno dei rispettivi termini di cui ai paragrafi 3 e 5.
Articolo 6
Relazione di valutazione - Aspetti compresi nella parte I
1. Lo Stato membro relatore valuta la domanda di autorizzazione con riferimento ai seguenti aspetti:
a)
appartenenza alla categoria delle «sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento», ove così dichiarato dal promotore;
b)
conformità al capo V per quanto riguarda:
i)
i benefici terapeutici e per la salute pubblica previsti, tenendo conto di tutti gli aspetti seguenti:
-
le caratteristiche dei medicinali sperimentali e le conoscenze in merito,
-
la rilevanza della sperimentazione clinica, anche per quanto riguarda la rappresentatività dei gruppi di soggetti partecipanti alla sperimentazione clinica rispetto alla popolazione destinataria del trattamento o, in caso contrario, una spiegazione e motivazione ai sensi dell'allegato I, paragrafo 17, lettera y), del presente regolamento, lo stato attuale delle conoscenze scientifiche, l'eventualità che la sperimentazione clinica sia stata raccomandata o imposta dalle autorità regolatorie incaricate di valutare e autorizzare l'immissione in commercio dei medicinali, nonché, se applicabile, eventuali pareri formulati dal comitato pediatrico su un piano d'indagine pediatrica ai sensi del regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (12),
-
l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, tenendo conto degli approcci statistici, del disegno della sperimentazione clinica e della metodologia usata (compresi le dimensioni del campione e la randomizzazione, il medicinale di confronto e gli endpoint),
ii)
i rischi e gli inconvenienti per il soggetto, tenendo conto di tutti gli aspetti seguenti:
-
le caratteristiche e le conoscenze in merito ai medicinali sperimentali e ai medicinali ausiliari,
-
le caratteristiche dell'intervento rispetto alla normale pratica clinica,
-
le misure di sicurezza, incluse le disposizioni per ridurre al minimo i rischi, il monitoraggio, le comunicazioni in materia di sicurezza e il piano di sicurezza,
-
il rischio per la salute del soggetto legato alla condizione clinica per la quale il medicinale sperimentale è oggetto di sperimentazione,
c)
la conformità ai requisiti in materia di fabbricazione e importazione dei medicinali sperimentali e dei medicinali ausiliari stabiliti al capo IX;
d)
la conformità ai requisiti di etichettatura stabiliti al capo X;
e)
la completezza e l'adeguatezza del dossier per lo sperimentatore.
2. Lo Stato membro relatore redige una relazione di valutazione. La valutazione degli aspetti di cui al paragrafo 1 costituisce la parte I della relazione di valutazione.
3. La relazione di valutazione include una delle seguenti conclusioni in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione:
a)
la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti dal presente regolamento;
b)
la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti dal presente regolamento, ma è subordinata alla conformità a determinate condizioni che sono specificatamente elencate in tale conclusione; o
c)
la conduzione della sperimentazione clinica non è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento.
4. Lo Stato membro relatore presenta attraverso il portale UE la parte I definitiva della relazione di valutazione, compresa la conclusione, sia al promotore che agli altri Stati membri interessati entro quarantacinque giorni dalla data di convalida.
5. Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che interessano più di uno Stato membro, la procedura di valutazione si suddivide in tre fasi:
a)
una fase di valutazione iniziale condotta dallo Stato membro relatore entro ventisei giorni dalla data di convalida;
b)
una fase di revisione coordinata realizzata entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati;
c)
una fase di consolidamento condotta dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla conclusione della fase di revisione coordinata.
Durante la fase di valutazione iniziale lo Stato membro relatore elabora una bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I, che trasmette a tutti gli Stati membri interessati.
Durante la fase di revisione coordinata tutti gli Stati membri interessati esaminano congiuntamente la domanda sulla base della bozza della relazione di valutazione relativa alla parte I e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa.
Durante la fase di consolidamento lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati nel completare la parte I della relazione di valutazione e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite. Lo Stato membro relatore presenta la parte I della relazione di valutazione definitiva al promotore e a tutti gli altri Stati membri interessati entro il termine di cui al paragrafo 4.
6. Ai fini del presente capo, per data di comunicazione si intende la data di presentazione della parte I definitiva della relazione di valutazione da parte dello Stato membro relatore al promotore e agli altri Stati membri interessati.
7. Ai fini della consultazione di esperti lo Stato membro relatore può altresì prorogare il termine di cui al paragrafo 4 di ulteriori cinquanta giorni per le sperimentazioni cliniche che prevedono l'uso di medicinali sperimentali per terapia avanzata o dei medicinali di cui al punto 1 dell'allegato del regolamento (CE) n. 726/2004. In tal caso, i termini di cui ai paragrafi 5 e 8 del presente articolo si applicano mutatis mutandis.
8. Nel periodo compreso tra la data di convalida e la data di comunicazione, lo Stato membro relatore può, in via esclusiva, chiedere informazioni aggiuntive al promotore, alla luce delle osservazioni di cui al paragrafo 5.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore, conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il termine di cui al paragrafo 4 di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il periodo stabilito dallo Stato membro relatore, che non dovrà eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, gli Stati membri interessati esaminano congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e condividono le eventuali osservazioni sulla domanda stessa. La revisione coordinata è condotta entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è realizzato entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Nel completare la parte I della relazione di valutazione lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli Stati membri interessati e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore, di cui al terzo comma, la domanda si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 7
Relazione di valutazione - Aspetti compresi nella parte II
1. Ciascuno Stato membro interessato valuta, in relazione al proprio territorio, la domanda di autorizzazione per quanto riguarda:
a)
la conformità ai requisiti in materia di consenso informato stabiliti al capo V;
b)
la conformità delle modalità di retribuzione o indennizzo dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V e degli sperimentatori;
c)
la conformità delle modalità di arruolamento dei soggetti ai requisiti stabiliti al capo V;
d)
la conformità alla direttiva 95/46/CE;
e)
la conformità all'articolo 49;
f)
la conformità all'articolo 50;
g)
la conformità all'articolo 76;
h)
la conformità alle norme applicabili in materia di raccolta, conservazione e uso futuro dei campioni biologici del soggetto.
La valutazione degli aspetti di cui al primo comma costituisce la parte II della relazione di valutazione.
2. Ciascuno Stato membro interessato completa la propria valutazione entro quarantacinque giorni dalla data di convalida e presenta attraverso il portale UE la parte II della relazione di valutazione, compresa la conclusione, al promotore.
Esclusivamente entro il termine di cui al primo comma, ciascuno Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive in relazione agli aspetti di cui al paragrafo 1.
3. Al fine di ottenere e fare la revisione delle informazioni aggiuntive di cui al paragrafo 2, secondo comma dal promotore, conformemente al secondo e terzo comma, lo Stato membro interessato può prorogare il termine di cui al paragrafo 2, primo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il periodo stabilito dallo Stato membro interessato, che non deve eccedere dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato, conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta in tale Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 8
Decisione sulla sperimentazione clinica
1. Ciascuno Stato membro interessato notifica al promotore mediante il portale UE se la sperimentazione clinica è autorizzata, se essa è autorizzata ma a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata.
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall'ultimo giorno della valutazione di cui all'articolo 7.
Un'autorizzazione a una sperimentazione clinica subordinata a determinate condizioni si limita alle condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
2. Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni, detta conclusione è considerata quella dello Stato membro interessato.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore per quanto riguarda la parte I della relazione di valutazione esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
a)
quando, a causa della partecipazione alla sperimentazione clinica, un soggetto riceverebbe un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
b)
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
c)
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e alla robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 6, paragrafi 5 o 8.
Se uno Stato membro interessato non concorda con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
3. Se, per quanto riguarda gli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni specifiche, lo Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla parte II della relazione di valutazione.
4. Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una sperimentazione clinica qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore per uno qualsiasi dei motivi di cui al paragrafo 2, secondo comma, o qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati, oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto dello Stato membro interessato, è valido nell'intero territorio di tale Stato membro. Tale Stato membro prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
5. Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la sperimentazione clinica non è accettabile, detta conclusione è considerata la conclusione di tutti gli Stati membri interessati.
6. Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro i termini pertinenti di cui al paragrafo 1, la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione è considerata corrispondente alla decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica.
7. Gli Stati membri interessati non chiedono informazioni aggiuntive sugli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione al promotore dopo la data di comunicazione.
8. Ai fini del presente capo, per data di notifica si intende la data in cui la decisione di cui al paragrafo 1 è notificata al promotore. Se non è data notifica al promotore in conformità del paragrafo 1, la data di notifica equivale all'ultimo giorno del termine previsto al paragrafo 1.
9. Se in uno Stato membro interessato, entro due anni dalla data di notifica dell'autorizzazione, nessun soggetto è stato inserito nella sperimentazione clinica, l'autorizzazione decade in tale Stato membro interessato, a meno che non sia stata approvata, in base alla procedura descritta al capo III, una proroga richiesta dal promotore.
Articolo 9
Persone incaricate di valutare la domanda
1. Gli Stati membri garantiscono che le persone incaricate di convalidare e valutare la domanda non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dal promotore, dal sito di sperimentazione clinica e dagli sperimentatori coinvolti nonché dai finanziatori della sperimentazione clinica, e siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento.
Al fine di garantire l'indipendenza e la trasparenza, gli Stati membri si assicurano che le persone incaricate di validare e valutare la domanda in merito agli aspetti trattati nelle parti I e II della relazione di valutazione non abbiano interessi finanziari o personali potenzialmente in grado di inficiarne l'imparzialità. Dette persone compilano ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari.
2. Gli Stati membri garantiscono che la valutazione sia effettuata congiuntamente da un numero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche e l'esperienza necessarie.
3. Alla valutazione partecipa almeno un non addetto ai lavori.
Articolo 10
Considerazioni specifiche per le popolazioni vulnerabili
1. Se i soggetti sono minori, la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica è valutata sulla base di considerazioni specifiche alla luce delle conoscenze nel campo della pediatria o previa consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e psicosociali in ambito pediatrico.
2. Se i soggetti sono incapaci, la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica è valutata sulla base di considerazioni specifiche alla luce delle conoscenze nel campo della malattia in questione e della popolazione di pazienti interessata o previa consulenza in merito alle questioni cliniche, etiche e psicosociali nell'ambito della malattia in questione e della popolazione dei pazienti interessata.
3. Se i soggetti sono donne in gravidanza e allattamento, la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica è valutata sulla base di considerazioni specifiche alla luce delle conoscenze nel campo della condizione in questione e relative alla popolazione rappresentata dal soggetto interessato.
4. Se, in base al protocollo, una sperimentazione clinica prevede la partecipazione di specifici gruppi o sottogruppi di soggetti, la domanda di autorizzazione di tale sperimentazione clinica è valutata sulla base di considerazioni specifiche alla luce delle conoscenze nel campo della popolazione rappresentata dai soggetti interessati.
5. In una qualunque delle domande di autorizzazione a una sperimentazione clinica di cui all'articolo 35, le circostanze della conduzione della sperimentazione clinica sono esaminate sulla base di considerazioni specifiche.
Articolo 11
Presentazione e valutazione di domande limitate agli aspetti compresi nella parte I o nella parte II della relazione di valutazione
Su richiesta del promotore, la domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica, la relativa valutazione e la conclusione si limitano agli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione.
Dopo la notifica della conclusione sugli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, il promotore può, entro due anni, presentare una domanda di autorizzazione limitata agli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione. Nella domanda il promotore dichiara di non essere a conoscenza di nuove informazioni scientifiche sostanziali in grado di modificare la validità di uno qualunque degli elementi inclusi nella domanda in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione. In tal caso la domanda è valutata in conformità dell'articolo 7 e lo Stato membro interessato notifica la propria decisione in merito alla sperimentazione clinica in conformità dell'articolo 8. In tali Stati membri se il promotore non richiede un'autorizzazione limitata agli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione entro due anni, la domanda relativa agli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione si considera decaduta.
Articolo 12
Ritiro
Il promotore può ritirare la domanda di autorizzazione in qualsiasi momento entro la data di comunicazione. In tal caso la domanda può essere ritirata esclusivamente per tutti gli Stati membri interessati. Le ragioni del ritiro sono comunicate attraverso il portale UE.
Articolo 13
Nuova presentazione di una domanda di autorizzazione
Il presente capo lascia impregiudicata, a seguito del rifiuto di un'autorizzazione o del ritiro di una domanda di autorizzazione, la possibilità per il promotore di presentare una domanda di autorizzazione a qualsiasi Stato membro interessato in cui intende condurre la sperimentazione clinica. Tale domanda è considerata una nuova domanda di autorizzazione a un'altra sperimentazione clinica.
Articolo 14
Aggiunta di uno Stato membro interessato in un momento successivo
1. Se il promotore desidera estendere una sperimentazione clinica autorizzata a un altro Stato membro («ulteriore Stato membro interessato»), il promotore presenta un fascicolo di domanda a tale Stato membro mediante il portale UE.
Il fascicolo di domanda può essere presentato esclusivamente dopo la data di notifica della decisione di autorizzazione iniziale.
2. Lo Stato membro relatore per il fascicolo di domanda di cui al paragrafo 1 rimane lo Stato membro relatore per la procedura di autorizzazione iniziale.
3. L'ulteriore Stato membro interessato comunica al promotore mediante il portale UE con un'unica decisione se la sperimentazione clinica è autorizzata, se essa è autorizzata ma a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata entro cinquantadue giorni dalla data di presentazione del fascicolo di domanda di cui al paragrafo 1.
Un'autorizzazione di una sperimentazione clinica subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
4. Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione, la conduzione della sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni, detta conclusione si considera quella dell'ulteriore Stato membro interessato.
In deroga al primo comma, un ulteriore Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
a)
ove consideri che detta partecipazione alla sperimentazione clinica, porterebbe un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica in tale Stato membro interessato;
b)
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
c)
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dei paragrafi 5 o 6.
Se un ulteriore Stato membro interessato non concorda con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
5. Nel periodo compreso tra la data di presentazione del fascicolo di domanda di cui al paragrafo 1 e cinque giorni prima della scadenza del termine di cui al paragrafo 3, l'ulteriore Stato membro interessato può trasmettere allo Stato membro relatore e agli altri Stati membri interessati eventuali osservazioni relative alla domanda attraverso il portale UE.
6. Nel periodo tra la data di presentazione del fascicolo di domanda di cui al paragrafo 1 e la scadenza del relativo termine di cui al paragrafo 3, lo Stato membro relatore può, in via esclusiva, chiedere informazioni aggiuntive al promotore in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione, tenendo conto delle osservazioni di cui al paragrafo 5.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore, conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il relativo termine di cui al paragrafo 3, primo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive l'ulteriore Stato membro interessato, tutti gli altri Stati membri interessati esaminano congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e si scambiano le eventuali osservazioni sulla domanda stessa. La revisione coordinata è realizzata entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è eseguito entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli Stati membri interessati e registra il modo in cui tali osservazioni sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore in conformità del terzo comma, la domanda si considera decaduta nell'ulteriore Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
7. L'ulteriore Stato membro interessato valuta, in relazione al proprio territorio, gli aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione entro il termine di cui al paragrafo 3 e presenta, attraverso il portale UE, la parte II della relazione di valutazione, comprensiva della conclusione, al promotore. Entro tale termine esso può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive concernenti aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione per quanto riguarda il proprio territorio.
8. Al fine di ottenere e fare la revisione le informazioni aggiuntive di cui al paragrafo 7 dal promotore conformemente al secondo e terzo comma, lo Stato membro interessato può prorogare il termine di cui al paragrafo 7 di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dall'ulteriore Stato membro interessato che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dall'ulteriore Stato membro interessato conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta nell'ulteriore Stato membro interessato.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
9. Se, per quanto riguarda gli aspetti trattati dalla parte I della relazione di valutazione, lo svolgimento della sperimentazione clinica è accettabile o accettabile a determinate condizioni, l'ulteriore Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla parte II della relazione di valutazione.
10. L'ulteriore Stato membro interessato rifiuta di autorizzare la sperimentazione clinica qualora sia in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione per uno qualsiasi dei motivi di cui al paragrafo 4, secondo comma, o qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti trattati nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati, oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto dell'ulteriore Stato membro interessato, sia valido su tutto il territorio dell'ulteriore Stato membro in questione. Tale ulteriore Stato membro interessato prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
11. Se l'ulteriore Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro il relativo termine di cui al paragrafo 3 o, nel caso in cui tale termine sia stato prorogato in conformità del paragrafo 6 o 8, qualora tale ulteriore Stato membro interessato non abbia notificato al promotore la propria decisione entro il termine prorogato, la conclusione in merito alla parte I della relazione di valutazione è considerata corrispondente alla decisione di tale ulteriore Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla sperimentazione clinica.
12. Un promotore non può presentare un fascicolo di domanda in conformità del presente articolo qualora sia pendente una procedura descritta al capo III relativa a tale sperimentazione clinica.
CAPO III
PROCEDURA DI AUTORIZZAZIONE A UNA MODIFICA SOSTANZIALE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 15
Principi generali
È possibile apportare una modifica sostanziale, compresa l'aggiunta di un sito di sperimentazione clinica o il cambio di uno sperimentatore principale presso il sito di sperimentazione clinica, esclusivamente previa approvazione in conformità della procedura stabilita nel presente capo.
Articolo 16
Presentazione di una domanda
Per ottenere un'autorizzazione il promotore presenta un fascicolo di domanda agli Stati membri interessati mediante il portale UE.
Articolo 17
Convalida di una domanda di autorizzazione relativa a una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
1. Lo Stato membro relatore per l'autorizzazione di una modifica sostanziale è lo stesso Stato membro relatore per la procedura di autorizzazione iniziale.
Gli Stati membri interessati possono trasmettere allo Stato membro relatore le eventuali osservazioni relative alla convalida della domanda di una modifica sostanziale entro cinque giorni dalla presentazione del relativo fascicolo.
2. Entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda lo Stato membro relatore convalida la domanda tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati e comunica al promotore, mediante il portale UE, se:
a)
la modifica sostanziale riguarda un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione; e
b)
il fascicolo di domanda è completo in conformità dell'allegato II;
3. Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al paragrafo 2, primo comma, si ritiene che la modifica sostanziale di cui alla domanda riguardi un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
4. Se lo Stato membro relatore, tenendo conto delle osservazioni espresse dagli altri Stati membri interessati, riscontra che la domanda non riguarda un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione o che il fascicolo di domanda non è completo, ne informa il promotore mediante il portale UE e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni in merito alla domanda o completare il fascicolo di domanda mediante il portale UE.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore se la domanda è conforme o no ai requisiti di cui al paragrafo 2, lettere a) e b).
Se lo Stato membro relatore non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma si ritiene che la modifica sostanziale di cui alla domanda riguardi un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione si considera decaduta nello Stato membro interessato.
5. Ai fini degli articoli 18, 19 e 22, per data di notifica al promotore in conformità del paragrafo 2 o 4 si intende la data di convalida della domanda. Se non è data notifica al promotore, la data di convalida equivale all'ultimo giorno dei termini di cui ai paragrafi 2 e 4.
Articolo 18
Valutazione di una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
1. Lo Stato membro relatore valuta la domanda per gli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, incluso il fatto che la sperimentazione clinica rimanga o meno una sperimentazione clinica a basso livello di intervento dopo la relativa modifica sostanziale, e redige una relazione di valutazione.
2. La relazione di valutazione include una delle seguenti conclusioni in merito agli aspetti trattati nella parte I della relazione di valutazione:
a)
la modifica sostanziale è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento;
b)
la modifica sostanziale è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento, ma è subordinata alla conformità a determinate condizioni specificatamente elencate in tale conclusione; o
c)
la modifica sostanziale non è accettabile alla luce dei requisiti stabiliti nel presente regolamento.
3. Lo Stato membro relatore presenta, attraverso il portale UE, la relazione di valutazione finale, compresa la conclusione, sia al promotore che agli altri Stati membri interessati entro trentotto giorni dalla data di convalida.
Ai fini del presente articolo, nonché degli articoli 19 e 23, per data di comunicazione si intende la data di presentazione della relazione di valutazione finale al promotore e agli altri Stati membri interessati.
4. Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche che coinvolgono più di uno Stato membro, la procedura di valutazione delle modifiche sostanziali si suddivide in tre fasi:
a)
una fase di valutazione iniziale eseguita dallo Stato membro relatore entro diciannove giorni dalla data di convalida;
b)
una fase di revisione coordinata eseguita entro dodici giorni dalla fine della fase di valutazione iniziale con il coinvolgimento di tutti gli Stati membri interessati; e
c)
una fase di consolidamento eseguita dallo Stato membro relatore entro sette giorni dalla fine della fase di revisione coordinata.
Durante la fase di valutazione iniziale lo Stato membro relatore elabora una bozza di relazione di valutazione che trasmette a tutti gli Stati membri interessati.
Durante la fase di revisione coordinata tutti gli Stati membri interessati rivedono congiuntamente la domanda sulla base della bozza di relazione di valutazione e condividono le eventuali osservazioni relative alla domanda.
5. Durante la fase di consolidamento lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati nel completare la relazione di valutazione e registra il modo in cui tutte le osservazioni ricevute sono state gestite. Lo Stato membro relatore presenta la relazione di valutazione finale al promotore e a tutti gli altri Stati membri interessati entro la data di comunicazione. Ai fini della consultazione di esperti lo Stato membro relatore può altresì prorogare il termine di cui al paragrafo 3 di ulteriori cinquanta giorni nel caso di sperimentazioni cliniche che prevedono l'uso di medicinali sperimentali per terapia avanzata o un medicinale di cui al punto 1 dell'allegato del regolamento (CE) n. 726/2004. In tal caso i termini di cui ai paragrafi 4 e 6 del presente articolo si applicano mutatis mutandis.
6. Nel periodo compreso tra la data di convalida e la data di comunicazione, solo lo Stato membro relatore può chiedere informazioni aggiuntive al promotore, alla luce delle osservazioni di cui al paragrafo 4.
Al fine di ottenere e fare la revisione di tali informazioni aggiuntive dal promotore conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro relatore può prorogare il termine di cui al paragrafo 3, primo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro relatore che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, gli Stati membri interessati rivedono congiuntamente tutte le informazioni aggiuntive fornite dal promotore unitamente alla domanda originale e condividono le eventuali osservazioni relative alla domanda. La revisione coordinata è condotta entro un massimo di dodici giorni dalla ricezione delle informazioni aggiuntive e l'ulteriore consolidamento è eseguito entro un massimo di sette giorni dalla fine della revisione coordinata. Nel completare la relazione di valutazione lo Stato membro relatore tiene debitamente conto delle osservazioni degli altri Stati membri interessati e registra il modo in cui tutte le osservazioni ricevute sono state gestite.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine deciso dallo Stato membro relatore conformemente al terzo comma, la domanda si considera decaduta in tutti gli Stati membri interessati.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 19
Decisione relativa alla modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte I della relazione di valutazione
1. Ciascuno Stato membro interessato notifica al promotore mediante il portale UE se la modifica sostanziale è autorizzata, se autorizzata a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata.
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di detta autorizzazione.
2. Se, in base alla conclusione dello Stato membro relatore, la modifica sostanziale è ritenuta accettabile o accettabile a condizioni specifiche, tale conclusione è considerata come conclusione dello Stato membro interessato.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con tale conclusione dello Stato membro relatore esclusivamente sulla base delle seguenti motivazioni:
a)
nel caso in cui consideri che la partecipazione alla sperimentazione clinica porterebbe un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica in tale Stato membro interessato;
b)
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
c)
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 18, paragrafo 4 o 6.
Se lo Stato membro interessato è in disaccordo con la conclusione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo, unitamente ad una giustificazione dettagliata, mediante il portale UE, alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una modifica sostanziale qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla parte I della relazione di valutazione dello Stato membro relatore per uno qualsiasi dei motivi di cui al secondo comma oppure qualora un comitato etico abbia espresso un parere negativo che, a norma del diritto di tale Stato membro interessato, è valido in tale intero Stato membro. Tale Stato membro prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
3. Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, la modifica sostanziale non è accettabile, detta conclusione è considerata la conclusione di tutti gli Stati membri interessati.
4. Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro il termine di cui al paragrafo 1, la conclusione sulla relazione di valutazione è considerata come la decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla modifica sostanziale.
Articolo 20
Convalida, valutazione e decisione in merito a una modifica sostanziale di un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione
1. Entro sei giorni dalla presentazione del fascicolo di domanda, lo Stato membro interessato comunica al promotore, mediante il portale UE, se:
a)
la modifica sostanziale riguarda un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione; e
b)
il fascicolo di domanda è completo in conformità all'allegato II.
2. Se lo Stato membro interessato non dà notifica al promotore entro il termine di cui al paragrafo 1, si considera che la modifica sostanziale di cui alla domanda riguardi un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
3. Se lo Stato membro interessato riscontra che la modifica sostanziale non riguarda un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione o che il fascicolo di domanda non è completo, ne informa il promotore mediante il portale UE e stabilisce un termine massimo di dieci giorni entro cui il promotore può presentare osservazioni in merito alla domanda o completare il fascicolo di domanda mediante il portale UE.
Entro cinque giorni dalla ricezione delle osservazioni o del fascicolo di domanda completo, lo Stato membro relatore notifica al promotore se la domanda è conforme o no ai requisiti di cui al paragrafo 1, lettere a) e b).
Se lo Stato membro interessato non dà notifica al promotore entro il termine di cui al secondo comma, si considera che la modifica sostanziale riguardi un aspetto compreso nella parte II della relazione di valutazione e che il fascicolo di domanda sia completo.
Se il promotore non presenta osservazioni o non completa il fascicolo di domanda entro il termine di cui al primo comma, la domanda di autorizzazione decade nello Stato membro interessato.
4. Ai fini del presente articolo, per data di notifica al promotore in conformità del paragrafo 1 o 3 si intende la data di convalida della domanda. Se non è data notifica al promotore, la data di convalida equivale all'ultimo giorno dei rispettivi termini di cui ai paragrafi 1 e 3.
5. Lo Stato membro interessato valuta la domanda e notifica al promotore mediante il portale UE, la parte II del rapporto di valutazione, comprese le sue conclusioni, e la decisione se la modifica sostanziale è autorizzata, se autorizzata a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata.
La notifica avviene mediante un'unica decisione entro trentotto giorni dalla data di convalida.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
6. Durante il termine di cui al paragrafo 5, secondo comma, lo Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive concernenti la modifica sostanziale per quanto riguarda il proprio territorio.
Al fine di ottenere tali informazioni aggiuntive dal promotore, lo Stato membro interessato può prorogare il termine di cui al paragrafo 5, secondo comma, di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato e che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce informazioni aggiuntive entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato e conformemente al terzo comma, la domanda deve considerarsi decaduta in quello Stato membro.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
7. Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una modifica sostanziale qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati o qualora un parere negativo sia stato espresso da un comitato etico il cui parere, in base al diritto nazionale dello Stato membro interessato, ha validità per l'intero territorio di tale Stato membro. Tale Stato membro prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
8. Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro i termini stabiliti ai paragrafi 5 e 6, la modifica sostanziale deve considerarsi autorizzata in quello Stato membro.
Articolo 21
Modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione
1. Se una modifica sostanziale riguarda aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione, la domanda di autorizzazione a tale modifica sostanziale è convalidata in conformità dell'articolo 17.
2. Gli aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione sono valutati in conformità dell'articolo 18 e gli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione sono valutati in conformità dell'articolo 22.
Articolo 22
Valutazione di una modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione - Valutazione degli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione
1. Ciascuno Stato membro interessato valuta, in relazione al proprio territorio, gli aspetti della modifica sostanziale compresi nella parte II della relazione di valutazione e presenta la relazione, comprese le sue conclusioni, al promotore, entro trentotto giorni dalla data di convalida.
2. Durante il termine di cui al paragrafo 1, lo Stato membro interessato può chiedere al promotore, per motivi debitamente giustificati, informazioni aggiuntive concernenti la modifica sostanziale per quanto riguarda il proprio territorio.
3. Al fine di ottenere e fare la revisione delle informazioni aggiuntive di cui al paragrafo 2 dal promotore, conformemente al terzo e quarto comma, lo Stato membro interessato può prorogare il termine di cui al paragrafo 1 di massimo trentun giorni.
Il promotore presenta le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato che non deve eccedere i dodici giorni dalla ricezione della richiesta.
Alla ricezione delle informazioni aggiuntive, lo Stato membro interessato completa la propria valutazione entro un massimo di diciannove giorni.
Se il promotore non fornisce le informazioni aggiuntive richieste entro il termine stabilito dallo Stato membro interessato conformemente al secondo comma, la domanda si considera decaduta in quello Stato membro.
La richiesta di informazioni aggiuntive e le informazioni stesse sono presentate mediante il portale UE.
Articolo 23
Decisione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nelle parti I e II della relazione di valutazione
1. Ciascuno Stato membro interessato notifica al promotore mediante il portale UE se la modifica sostanziale è autorizzata, se autorizzata a determinate condizioni, o se l'autorizzazione è rifiutata.
La notifica è effettuata mediante un'unica decisione entro cinque giorni dalla data di comunicazione o, se successivo, dall'ultimo giorno del periodo di valutazione di cui all'articolo 22.
Un'autorizzazione a una modifica sostanziale subordinata a determinate condizioni è limitata a condizioni che, per la loro natura, non possono essere soddisfatte al momento di tale autorizzazione.
2. Se in base alla conclusione dello Stato membro relatore la modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione è accettabile o accettabile a determinate condizioni, tale conclusione è considerata la conclusione dello Stato membro interessato.
In deroga al primo comma, uno Stato membro interessato può essere in disaccordo con la conclusione dello Stato membro relatore esclusivamente in base alle seguenti motivazioni:
a)
ove consideri che detta partecipazione alla sperimentazione clinica porti un soggetto a ricevere un trattamento di livello inferiore rispetto alla normale pratica clinica nello Stato membro interessato;
b)
violazione del proprio diritto nazionale di cui all'articolo 90;
c)
osservazioni relative alla sicurezza dei soggetti e all'affidabilità e robustezza dei dati presentate a norma dell'articolo 18, paragrafo 4 o 6.
Se lo Stato membro interessato è in disaccordo con la conclusione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione in base al secondo comma, esso comunica il proprio disaccordo, giustificandolo in maniera particolareggiata, mediante il portale UE alla Commissione, a tutti gli Stati membri e al promotore.
3. Se, per quanto riguarda la modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, la modifica sostanziale è accettabile o accettabile a determinate condizioni, lo Stato membro interessato include nella propria decisione la sua conclusione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione.
4. Uno Stato membro interessato rifiuta di autorizzare una modifica sostanziale qualora non concordi con la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione per uno qualsiasi dei motivi di cui al paragrafo 2, secondo comma, oppure qualora ritenga, per motivi debitamente giustificati, che gli aspetti compresi nella parte II della relazione di valutazione non siano rispettati o qualora un parere negativo sia stato espresso da un comitato etico il cui parere, in base al diritto nazionale dello Stato membro interessato, ha validità per l'intero territorio di tale Stato membro. Lo Stato membro interessato prevede una procedura di ricorso nei confronti di tale rifiuto.
5. Se, secondo la conclusione dello Stato membro relatore in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione, la modifica sostanziale non è accettabile, tale conclusione è considerata quella dello Stato membro interessato.
6. Se lo Stato membro interessato non notifica al promotore la propria decisione entro i termini di cui al paragrafo 1, si considera che la conclusione in merito alla modifica sostanziale di aspetti compresi nella parte I della relazione di valutazione corrisponda alla decisione dello Stato membro interessato in merito alla domanda di autorizzazione alla modifica sostanziale.
Articolo 24
Persone incaricate di valutare la domanda di modifica sostanziale
L'articolo 9 si applica alle valutazioni previste nel presente capo.
CAPO IV
FASCICOLO DI DOMANDA
Articolo 25
Dati presentati nel fascicolo di domanda
1. Il fascicolo di domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica contiene tutta la documentazione richiesta e tutte le informazioni necessarie alla convalida e alla valutazione di cui al capo II e relative a:
a)
conduzione della sperimentazione clinica, compreso il contesto scientifico e le disposizioni adottate;
b)
promotori, sperimentatori, potenziali soggetti, soggetti e siti di sperimentazione clinica;
c)
medicinali sperimentali e, se del caso, medicinali ausiliari, in particolare le loro caratteristiche, etichettatura, fabbricazione e controllo;
d)
misure per la protezione dei soggetti;
e)
giustificazione relativa alla classificazione della sperimentazione clinica come sperimentazione clinica a basso livello di intervento, ove così dichiarato dal promotore.
L'elenco della documentazione richiesta e delle informazioni è stabilito all'allegato I.
2. Il fascicolo di domanda di autorizzazione a una modifica sostanziale contiene tutta la documentazione richiesta e le informazioni necessarie alla convalida e alla valutazione di cui al capo III:
a)
un riferimento alla sperimentazione clinica o alle sperimentazioni cliniche cui si applica la modifica sostanziale mediante il numero UE della sperimentazione di cui all'articolo 81, paragrafo 1, terzo comma («numero UE di sperimentazione»);
b)
una descrizione chiara della modifica sostanziale, in particolare la natura e le ragioni della modifica sostanziale;
c)
una presentazione dei dati e delle informazioni aggiuntive a sostegno della modifica sostanziale, se del caso;
d)
una descrizione chiara delle ripercussioni della modifica sostanziale per quanto riguarda i diritti e la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
L'elenco della documentazione richiesta e delle informazioni è stabilito all'allegato II.
3. Le informazioni non cliniche presentate in un fascicolo di domanda si basano su dati ottenuti da studi conformi al diritto dell'Unione in materia di principi della buona pratica di laboratorio, applicabile al momento dell'effettuazione di tali studi.
4. Se nel fascicolo di domanda si fa riferimento a dati ottenuti in una sperimentazione clinica, tale sperimentazione clinica deve essere stata condotta in conformità del presente regolamento o, se è stata condotta prima della data di cui all'articolo 99, secondo comma, in conformità della direttiva 2001/20/CE.
5. Se la sperimentazione clinica di cui al paragrafo 4 è stata condotta al di fuori dell'Unione, essa deve essere stata condotta in conformità a principi equivalenti a quelli stabiliti dal presente regolamento in materia di diritti e sicurezza dei soggetti e affidabilità e robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
6. I dati ottenuti da una sperimentazione clinica avviata a partire dalla data indicata all'articolo 99, secondo comma, sono presentati in un fascicolo di domanda solo se tale sperimentazione clinica è stata inserita prima dell'avvio in un registro pubblico che è un registro primario o associato o un fornitore di dati dell'ICTRP dell'OMS.
I dati ottenuti da sperimentazioni cliniche iniziate prima della data indicata all'articolo 99, secondo comma, sono presentati in un fascicolo di domanda se sono stati inseriti in un registro pubblico che rappresenta un registro primario o associato o un fornitore di dati della piattaforma internazionale dei registri delle sperimentazioni cliniche dell'ICTRP dell'OMS o se i risultati di tale sperimentazione clinica sono stati pubblicati in una pubblicazione scientifica indipendente oggetto di valutazione inter pares.
7. I dati presentati in un fascicolo di domanda non conformi ai paragrafi da 3 a 6 non sono presi in considerazione nella valutazione di una domanda di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale.
Articolo 26
Requisiti linguistici
La lingua del fascicolo di domanda, o di parti dello stesso, è stabilita dallo Stato membro interessato.
Gli Stati membri, nell'applicare il primo comma, esaminano la possibilità di accettare, nella documentazione non destinata ai soggetti, una lingua di comune comprensione nel campo medico.
Articolo 27
Aggiornamento mediante atti delegati
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 85 riguardo alla modifica degli allegati I e II allo scopo di adeguarli al progresso tecnico o di tener conto degli sviluppi normativi internazionali che interessano l'Unione o gli Stati membri, nel campo delle sperimentazioni cliniche.
CAPO V
PROTEZIONE DEI SOGGETTI E CONSENSO INFORMATO
Articolo 28
Disposizioni generali
1. La conduzione di una sperimentazione clinica è consentita esclusivamente se tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:
a)
i benefici previsti, per i soggetti o la salute pubblica, giustificano i rischi e gli inconvenienti prevedibili e la conformità a questa condizione è costantemente verificata;
b)
i soggetti o, qualora un soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato è stato informato conformemente all'articolo 29, paragrafi da 2 a 6;
c)
i soggetti o, qualora un soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato ha fornito il proprio consenso informato conformemente all'articolo 29, paragrafi 1, 7 e 8;
d)
sono rispettati il diritto all'integrità fisica e mentale dei soggetti, il diritto alla vita privata e alla protezione dei dati che li riguardano in conformità della direttiva 95/46/CE;
e)
la sperimentazione clinica è stata disegnata in modo da causare nella minor misura possibile dolore, disagio, paura e altri rischi prevedibili per il soggetto e sia la soglia del rischio che il grado di malessere sono definiti espressamente nel protocollo e sono oggetto di continua verifica;
f)
l'assistenza medica fornita al soggetto è di competenza di un medico adeguatamente qualificato o, se del caso, di un odontoiatra qualificato;
g)
al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, al suo rappresentante legalmente designato sono stati forniti i recapiti di un organismo presso il quale è possibile ottenere ulteriori informazioni, se necessario;
h)
i soggetti non hanno subito alcun indebito condizionamento, anche di natura finanziaria, per partecipare alla sperimentazione clinica.
2. Fatta salva la direttiva 95/46/CE, il promotore può chiedere al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato, nel momento in cui il soggetto o il suo rappresentante legalmente designato fornisce il proprio consenso informato alla partecipazione alla sperimentazione clinica, di acconsentire all'uso dei suoi dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica esclusivamente per fini scientifici. Il soggetto o il suo rappresentante legalmente designato può revocare tale consenso in qualunque momento.
La ricerca scientifica che utilizzi i dati al di fuori di quanto previsto nel protocollo della sperimentazione clinica è condotta in conformità del diritto applicabile in materia di protezione dei dati.
3. Qualsiasi soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato, può ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione, revocando il proprio consenso informato. Fatta salva la direttiva 95/46/CE, la revoca del consenso informato non pregiudica le attività già svolte e l'utilizzo dei dati ottenuti sulla base del consenso informato prima della sua revoca.
Articolo 29
Consenso informato
1. Il consenso informato è scritto, datato e firmato dalla persona che tiene il colloquio di cui al paragrafo 2, lettera c), e dal soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire un consenso informato, dal suo rappresentante legalmente designato, dopo essere stato debitamente informato conformemente al paragrafo 2. Se il soggetto non è in grado di scrivere, il consenso può essere fornito e registrato mediante appositi strumenti alternativi, alla presenza di almeno un testimone imparziale. In tal caso il testimone appone la propria firma e la data sul documento del consenso informato. Il soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire un consenso informato, il suo rappresentante legalmente designato riceve una copia della documentazione (o della registrazione) con cui è stato ottenuto il consenso informato. Il consenso informato è documentato. Al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato è concesso un periodo di tempo adeguato affinché possa soppesare la sua decisione di partecipare alla sperimentazione clinica.
2. Le informazioni fornite al soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire un consenso informato, al suo rappresentante legalmente designato al fine di ottenere il suo consenso informato:
a)
consentono al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato di comprendere:
i)
la natura, gli obiettivi, i benefici, le implicazioni, i rischi e gli inconvenienti della sperimentazione clinica,
ii)
i diritti e le garanzie riconosciuti al soggetto in relazione alla sua protezione, in particolare il suo diritto di rifiutarsi di partecipare e il diritto di ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento, senza alcun conseguente detrimento e senza dover fornire alcuna giustificazione,
iii)
le condizioni in base alle quali è condotta la sperimentazione clinica, compresa la durata prevista della partecipazione dei soggetti alla sperimentazione clinica; e
iv)
i possibili trattamenti alternativi, comprese le misure di follow-up qualora la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sia sospesa,
b)
sono esaustive, concise, chiare, pertinenti e comprensibili ai non addetti ai lavori;
c)
sono fornite in occasione di un colloquio preliminare con un membro del gruppo di sperimentazione adeguatamente qualificato a norma del diritto dello Stato membro interessato;
d)
contengono informazioni sul sistema di risarcimento danni di cui all'articolo 76, paragrafo 1; e
e)
contengono il numero UE della sperimentazione nonché informazioni relative alla disponibilità dei risultati della sperimentazione clinica in conformità del paragrafo 6.
3. Le informazioni di cui al paragrafo 2 sono redatte per iscritto e sono a disposizione del soggetto o, qualora il soggetto non sia in grado di fornire il proprio consenso informato, del suo rappresentante legalmente designato.
4. Durante il colloquio di cui al paragrafo 2, lettera c), è prestata un'attenzione particolare alle esigenze di informazione dei singoli soggetti e di specifiche popolazioni di pazienti, come pure ai metodi impiegati per fornire le informazioni.
5. Durante il colloquio di cui al paragrafo 2, lettera c), è verificata la comprensione delle informazioni da parte del soggetto.
6. Il soggetto è informato del fatto che la sintesi dei risultati della sperimentazione clinica e una sintesi presentata in termini comprensibili ai non addetti ai lavori saranno messe a disposizione nella banca dati UE, di cui all'articolo 81 («banca dati UE»), a norma dell'articolo 37, paragrafo 4, indipendentemente dall'esito della sperimentazione clinica e, nella misura possibile, di quando tali sintesi saranno disponibili.
7. Il presente regolamento fa salvo il diritto nazionale che prevede che sul modulo per il consenso informato possano essere richieste sia la firma della persona incapace sia quella del rappresentante legalmente designato.
8. Il presente regolamento lascia impregiudicato il diritto nazionale in base al quale, in aggiunta al consenso informato fornito dal rappresentante legalmente designato, anche i minori in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni loro fornite danno il proprio assenso a partecipare a una sperimentazione clinica.
Articolo 30
Consenso informato nelle sperimentazioni nell'ambito di cluster trials
1. Qualora una sperimentazione clinica sia condotta esclusivamente in uno Stato membro, lo stesso Stato membro, fatto salvo l'articolo 35 e in deroga all'articolo 28, paragrafo 1, lettere b), c) e g), all'articolo 29, paragrafo 1, all'articolo 29, paragrafo 2, lettera c), all'articolo 29, paragrafi 3, 4 e 5, all'articolo 31, paragrafo 1, lettere a), b) e c), e all'articolo 32, paragrafo 1, lettere a), b) e c), può consentire allo sperimentatore di ottenere il consenso informato mediante le modalità semplificate di cui al paragrafo 2 del presente articolo, purché siano rispettate tutte le condizioni di cui al paragrafo 3 del presente articolo.
2. Per le sperimentazioni cliniche che soddisfano le condizioni di cui al paragrafo 3, si ritiene che il consenso informato sia stato ottenuto se:
a)
le informazioni richieste a norma dell'articolo 29, paragrafo 2, lettere a), b), d) ed e), sono fornite conformemente a quanto stabilito nel protocollo prima dell'inclusione del soggetto nella sperimentazione clinica e tali informazioni precisano, in particolare, che il soggetto può rifiutarsi di partecipare alla sperimentazione clinica, o ritirarsi in qualsiasi momento dalla stessa, senza alcun conseguente detrimento; e
b)
il potenziale soggetto, dopo essere stato informato, non oppone obiezioni alla sua partecipazione alla sperimentazione clinica.
3. Il consenso informato può essere ottenuto mediante le modalità semplificate di cui al paragrafo 2 se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
a)
le modalità semplificate per l'acquisizione del consenso informato non sono in contraddizione con il diritto nazionale dello Stato membro interessato;
b)
la metodologia della sperimentazione clinica presuppone, nell'ambito della sperimentazione clinica, la designazione di gruppi di soggetti piuttosto che di soggetti singoli per la somministrazione di diversi medicinali sperimentali;
c)
la sperimentazione clinica appartiene alla categoria delle «sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento» e i medicinali sperimentali sono utilizzati in conformità alle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
d)
non vi sono interventi diversi dal trattamento standard dei soggetti interessati;
e)
il protocollo giustifica i motivi per l'acquisizione del consenso informato secondo modalità semplificate e descrive la portata delle informazioni fornite ai soggetti nonché le modalità per fornire tali informazioni.
4. Lo sperimentatore documenta tutti i rifiuti e i ritiri e assicura che per la sperimentazione clinica non siano raccolti dati relativi a soggetti che si rifiutano di parteciparvi o che si sono ritirati da essa.
Articolo 31
Sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci
1. Nel caso di soggetti incapaci che non hanno fornito, o non hanno rifiutato di fornire, il proprio consenso informato prima che insorgesse la loro incapacità, la conduzione di una sperimentazione clinica è possibile esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
a)
è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;
b)
i soggetti incapaci hanno ricevuto le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in maniera adeguata alla loro capacità di comprenderle;
c)
lo sperimentatore rispetta il desiderio esplicito di un soggetto incapace in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, al fine di rifiutare la partecipazione o ritirarsi dalla sperimentazione clinica in qualsiasi momento;
d)
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari ai soggetti o ai loro rappresentanti legalmente designati, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica;
e)
è essenziale che la sperimentazione clinica sia eseguita su tali soggetti incapaci e non è possibile ottenere dati di validità analoga da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o con altri metodi di ricerca;
f)
la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica da cui il soggetto è affetto;
g)
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:
i)
al soggetto incapace un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; oppure
ii)
alla popolazione rappresentata dai soggetti incapaci interessati, determinati benefici se la sperimentazione clinica è direttamente associata a una condizione clinica potenzialmente letale o debilitante da cui il soggetto è affetto e se tale sperimentazione comporta solo un rischio e un onere minimi per il soggetto incapace interessato rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
2. Il paragrafo 1, lettera g, punto ii), fa salve eventuali norme nazionali più severe che vietino la realizzazione di tali sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci qualora non vi siano motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi al soggetto un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati.
3. Il soggetto partecipa quanto più possibile alla procedura di acquisizione del consenso informato.
Articolo 32
Sperimentazioni cliniche su minori
1. La conduzione di una sperimentazione clinica su minori è consentita esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, tutte le seguenti condizioni sono soddisfatte:
a)
è stato ottenuto il consenso informato del loro rappresentante legalmente designato;
b)
i minori hanno ricevuto dagli sperimentatori o dai membri del gruppo di sperimentazione qualificati o esperti nel trattare con minori le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in una forma adeguata alla loro età e maturità intellettiva;
c)
il desiderio esplicito di un minore, in grado di formarsi un'opinione propria e di valutare le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, di rifiutare la partecipazione alla sperimentazione o di ritirarsi in qualsiasi momento dalla medesima è rispettato dallo sperimentatore;
d)
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica;
e)
la sperimentazione clinica è finalizzata a studiare trattamenti per una condizione clinica che colpisce solo i minori oppure la sperimentazione clinica è essenziale in relazione ai minori per convalidare dati ottenuti da sperimentazioni cliniche su persone in grado di fornire il loro consenso informato o ottenuti con altri metodi di ricerca;
f)
la sperimentazione clinica è direttamente associata ad una condizione clinica di cui soffre il minore interessato o è di natura tale da poter essere effettuata solo su minori;
g)
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione alla sperimentazione clinica rechi:
i)
al minore interessato un beneficio diretto superiore ai rischi e agli oneri associati; o
ii)
determinati benefici alla popolazione rappresentata dal minore interessato e che tale sperimentazione clinica comporti solo un rischio e un onere minimi per tale minore rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
2. Il minore partecipa alla procedura di acquisizione del consenso informato in una forma adeguata alla sua età e maturità intellettiva.
3. Qualora il minore raggiunga la maggiore età ai sensi del diritto nazionale dello Stato membro interessato nel corso di una sperimentazione clinica, affinché il soggetto possa continuare a parteciparvi è obbligatoria l'acquisizione dello specifico consenso informato.
Articolo 33
Sperimentazioni cliniche su donne in gravidanza o allattamento
La conduzione di una sperimentazione clinica su donne in gravidanza o allattamento è consentita esclusivamente se, oltre alle condizioni stabilite all'articolo 28, sono soddisfatte le seguenti condizioni:
a)
la sperimentazione clinica può potenzialmente recare alla donna in gravidanza o allattamento interessata, o all'embrione, al feto o al neonato, benefici diretti superiori ai rischi e agli oneri associati, oppure
b)
se tale sperimentazione clinica non reca alcun beneficio diretto alla donna in gravidanza o allattamento interessata, o all'embrione, al feto o al neonato, la sua conduzione è consentita solo se:
i)
una sperimentazione clinica di efficacia comparabile non può essere condotta su donne che non siano in gravidanza o allattamento;
ii)
la sperimentazione clinica contribuisce al conseguimento di risultati in grado di recare beneficio alle donne in gravidanza o allattamento o ad altre donne in relazione alla riproduzione o ad altri embrioni, feti o neonati, nonché
iii)
la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per la donna in gravidanza o allattamento interessata, per l'embrione, il feto o il neonato;
c)
qualora la ricerca sia condotta su donne in allattamento, è prestata particolare attenzione ad evitare qualsiasi impatto negativo sulla salute del bambino; e
d)
non sono riconosciuti incentivi o benefici finanziari al soggetto, ad eccezione di un'indennità compensativa per le spese e i mancati guadagni direttamente connessi con la partecipazione alla sperimentazione clinica.
Articolo 34
Misure nazionali supplementari
Gli Stati membri possono prevedere misure supplementari in relazione a persone che prestano servizio militare obbligatorio, quelle in stato di detenzione, quelle che non possono prendere parte a sperimentazioni cliniche in virtù di decisioni giudiziarie nonché a persone che si trovano in residenze sanitarie assistenziali.
Articolo 35
Sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza
1. In deroga all'articolo 28, paragrafo 1, lettere b) e c), all'articolo 31, paragrafo 1, lettere a) e b), e all'articolo 32, paragrafo 1, lettere a) e b), è possibile acquisire il consenso informato a partecipare a una sperimentazione clinica e le informazioni relative alla sperimentazione clinica possono essere fornite dopo la decisione di includere il soggetto nella sperimentazione clinica a condizione che detta decisione sia presa in occasione del primo intervento sul soggetto, in conformità del protocollo di tale sperimentazione clinica, e tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte:
a)
il soggetto non è in grado di fornire il consenso informato preventivo né di ricevere informazioni preventive sulla sperimentazione clinica a causa dell'urgenza della situazione, dovuta a una condizione clinica improvvisa che ne mette in pericolo la vita o ad altra condizione clinica grave;
b)
vi sono motivi scientifici per ritenere che la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica sarà potenzialmente in grado di recare al soggetto un beneficio diretto clinicamente rilevante, che si tradurrà in un miglioramento misurabile in termini di salute capace di alleviare la sofferenza e/o migliorare la salute del soggetto della sperimentazione o nella diagnosi della sua condizione;
c)
non è possibile, entro il periodo di finestra terapeutica, fornire tutte le informazioni preventive e ottenere il consenso informato preventivo dal suo rappresentante legalmente designato;
d)
lo sperimentatore certifica di non essere a conoscenza di obiezioni alla partecipazione alla sperimentazione clinica sollevate in precedenza dal soggetto;
e)
la sperimentazione clinica è direttamente associata alla condizione clinica del soggetto, a causa della quale non è possibile ottenere, entro il periodo di finestra terapeutica, il consenso informato preventivo del soggetto o del suo rappresentante legalmente designato né fornire informazioni preventive, e inoltre la sperimentazione clinica è di natura tale da poter essere condotta esclusivamente in situazioni di emergenza;
f)
la sperimentazione clinica pone un rischio e un onere minimi per il soggetto rispetto al trattamento standard applicato alla sua condizione.
2. In seguito a un intervento a norma del paragrafo 1, si cerca di ottenere il consenso informato a norma dell'articolo 29 per proseguire la partecipazione del soggetto alla sperimentazione clinica, e le informazioni in merito alla sperimentazione clinica sono fornite, in conformità ai seguenti requisiti:
a)
per quanto riguarda i soggetti incapaci e i minori, lo sperimentatore cerca di ottenere il consenso informato dal suo rappresentante legalmente designato senza indebito ritardo e le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, sono fornite quanto prima al soggetto e al suo rappresentante legalmente designato;
b)
per quanto riguarda gli altri soggetti, lo sperimentatore cerca di ottenere senza indebito ritardo il consenso informato dal soggetto o dal suo rappresentante legalmente designato, a seconda dell'opzione più rapida, e le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, sono fornite quanto prima al soggetto o al suo rappresentante legalmente designato, a seconda dell'opzione più rapida.
Ai fini della lettera b), se il consenso informato è fornito dal rappresentante legalmente designato, il consenso informato alla continuazione della partecipazione alla sperimentazione clinica è acquisito dal soggetto, non appena questi è in grado di fornire il proprio consenso informato.
3. Qualora il soggetto o, se del caso, il suo rappresentante legalmente designato non forniscano il consenso, essi sono informati del diritto di opporsi all'uso dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
CAPO VI
AVVIO, CONCLUSIONE, INTERRUZIONE TEMPORANEA E CONCLUSIONE ANTICIPATA DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 36
Notifica dell'avvio di una sperimentazione clinica e della conclusione dell'arruolamento dei soggetti
1. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato l'avvio di una sperimentazione clinica associata a tale Stato membro mediante il portale UE.
Tale notifica è effettuata entro quindici giorni dall'avvio della sperimentazione clinica associata a tale Stato membro.
2. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato la prima visita del primo soggetto associata a tale Stato membro mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla prima visita del primo soggetto associata a tale Stato membro.
3. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato la conclusione dell'arruolamento dei soggetti per una sperimentazione clinica in tale Stato membro mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione dell'arruolamento dei soggetti. In caso di riavvio dell'arruolamento si applica il paragrafo 1.
Articolo 37
Conclusione di una sperimentazione clinica, interruzione temporanea e conclusione anticipata di una sperimentazione clinica e trasmissione dei risultati
1. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato la conclusione di una sperimentazione clinica associata a tale Stato membro mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica associata a tale Stato membro.
2. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato la conclusione di una sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri interessati mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica nell'ultimo Stato membro interessato.
3. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato la conclusione di una sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri interessati e in tutti i paesi terzi dove la sperimentazione clinica è stata condotta mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla conclusione della sperimentazione clinica nell'ultimo tra gli Stati membri interessati e i paesi terzi dove la sperimentazione clinica è stata condotta.
4. Indipendentemente dall'esito di una sperimentazione clinica, entro un anno dalla sua conclusione in tutti gli Stati membri interessati, il promotore trasmette una sintesi dei risultati della sperimentazione clinica alla banca dati UE. Il contenuto di tale sintesi è indicato all'allegato IV.
Essa è accompagnata da una sintesi scritta in modo comprensibile ai non addetti ai lavori. Il contenuto di tale sintesi è indicato all'allegato V.
Tuttavia, se per motivi scientifici specificati nel protocollo non è possibile trasmettere una sintesi dei risultati entro un anno, la sintesi dei risultati è presentata non appena disponibile. In tal caso, il protocollo specifica quando saranno trasmessi i risultati, fornendo una giustificazione in proposito.
Oltre alla sintesi dei risultati, se la sperimentazione clinica era destinata a essere utilizzata per ottenere un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale sperimentale, il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio trasmette alla banca dati UE il rapporto sullo studio clinico entro trenta giorni dal giorno in cui l'autorizzazione all'immissione in commercio è stata concessa, che il processo decisionale relativo ad una richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio è stato completato o dopo che il richiedente di un'autorizzazione all'immissione in commercio ha ritirato la richiesta.
Nei casi in cui il promotore decida di condividere dati grezzi su base volontaria, la Commissione elabora linee guida relative al formato e alla condivisione di tali dati.
5. Il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato un'interruzione temporanea di una sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri interessati per motivi che non incidono sul rapporto rischi/benefici mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dalla interruzione temporanea della sperimentazione clinica in tutti gli Stati membri interessati e riporta i motivi di tale azione.
6. Qualora una sperimentazione clinica temporaneamente interrotta di cui al paragrafo 5 sia ripresa, il promotore ne dà notifica a ciascuno Stato membro interessato mediante il portale UE.
La notifica è effettuata entro quindici giorni dal riavvio della sperimentazione clinica temporaneamente interrotta in tutti gli Stati membri interessati.
7. Se una sperimentazione clinica temporaneamente interrotta non è riavviata entro due anni, la data di scadenza di tale periodo o la data in cui il promotore decide di non riavviare la sperimentazione clinica, se inferiore ai due anni, è considerata la data di conclusione della sperimentazione clinica. In caso di conclusione anticipata della sperimentazione clinica, la data della conclusione anticipata è considerata la data di conclusione della sperimentazione clinica.
In caso di conclusione anticipata della sperimentazione clinica per motivi che non incidono sul rapporto rischi/benefici, il promotore notifica a ciascuno Stato membro interessato mediante il portale UE i motivi di tale azione e, se del caso, le misure di follow-up per i soggetti.
8. Fatto salvo il paragrafo 4, se il protocollo della sperimentazione clinica prevede una data per l'analisi intermedia dei dati precedente alla conclusione della sperimentazione clinica, e i relativi risultati della sperimentazione clinica sono disponibili, una sintesi di tali risultati è trasmessa alla banca dati UE entro un anno dalla data per l'analisi intermedia dei dati.
Articolo 38
Interruzione temporanea o conclusione anticipata da parte del promotore per motivi inerenti alla sicurezza dei soggetti
1. Ai fini del presente regolamento, l'interruzione temporanea o la conclusione anticipata di una sperimentazione clinica a causa di un mutamento del rapporto rischi/benefici è notificata agli Stati membri interessati mediante il portale UE.
Tale notifica è effettuata senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di quindici giorni dalla data dell'interruzione temporanea o della conclusione anticipata. Essa riporta i motivi di tale azione e specifica le misure di follow-up.
2. Il riavvio della sperimentazione clinica successivo a un'interruzione temporanea di cui al paragrafo 1 equivale a una modifica sostanziale soggetta alla procedura di autorizzazione di cui al capo III.
Articolo 39
Aggiornamento dei contenuti della sintesi dei risultati e della sintesi per i non addetti ai lavori
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica degli allegati IV e V allo scopo di adeguarli al progresso tecnico o di tener conto degli sviluppi regolatori internazionali che interessano l'Unione o gli Stati membri, nel campo delle sperimentazioni cliniche.
CAPO VII
COMUNICAZIONI IN MATERIA DI SICUREZZA NEL CONTESTO DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Articolo 40
Banca dati elettronica per le comunicazioni in materia di sicurezza
1. L'Agenzia europea per i medicinali, istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004 (l'«Agenzia») istituisce e gestisce una banca dati elettronica ai fini delle comunicazioni di cui agli articoli 42 e 43. La banca dati è un modulo della banca dati di cui all'articolo 24 del regolamento (CE) n. 726/2004 («banca dati Eudravigilance»).
2. L'Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri, elabora un modulo strutturato standard online per le segnalazioni da parte dei promotori di sospette reazioni avverse gravi e inattese nella banca dati di cui al paragrafo 1.
Articolo 41
Comunicazione al promotore di eventi avversi e di eventi avversi gravi da parte dello sperimentatore
1. Lo sperimentatore registra e documenta gli eventi avversi o i risultati anomali di analisi di laboratorio che il protocollo reputa essenziali ai fini della valutazione della sicurezza e li comunica al promotore, in conformità ai requisiti di comunicazione ed entro i termini previsti nel protocollo.
2. Lo sperimentatore registra e documenta tutti gli eventi avversi, salvo diversa indicazione del protocollo. Lo sperimentatore comunica al promotore tutti gli eventi avversi gravi che si manifestano in soggetti che ha trattato nel corso della sperimentazione clinica, salvo diversa indicazione del protocollo.
Lo sperimentatore comunica gli eventi avversi gravi al promotore, senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di ventiquattro ore dopo essere venuto a conoscenza degli eventi, a meno che, per taluni eventi avversi gravi, il protocollo non preveda alcun obbligo di comunicazione immediata. Se del caso, lo sperimentatore trasmette al promotore una relazione di follow-up per consentirgli di valutare se l'evento avverso grave incida sul rapporto rischi/benefici della sperimentazione clinica.
3. Il promotore conserva le registrazioni dettagliate di tutti gli eventi avversi comunicatigli dallo sperimentatore.
4. Se lo sperimentatore viene a conoscenza di un evento avverso grave avente un rapporto causale sospetto con il medicinale sperimentale, che si manifesta dopo la fine della sperimentazione clinica su un soggetto da lui trattato, comunica senza indebito ritardo l'evento avverso grave al promotore.
Articolo 42
Segnalazione all'Agenzia di sospette reazioni avverse gravi e inattese da parte del promotore
1. Il promotore di una sperimentazione clinica condotta in almeno uno Stato membro comunica tempestivamente per via elettronica alla banca dati di cui all'articolo 40, paragrafo 1, tutte le informazioni pertinenti relativamente alle seguenti sospette reazioni avverse gravi e inattese:
a)
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali che si verificano nel corso di tale sperimentazione clinica, siano esse insorte in un sito di sperimentazione clinica nell'Unione o in un paese terzo;
b)
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese correlate alla stessa sostanza attiva, indipendentemente dalla forma farmaceutica e dal dosaggio o dall'indicazione oggetto della sperimentazione, ai medicinali sperimentali usati nella sperimentazione clinica, che si verificano nell'ambito di una sperimentazione clinica condotta esclusivamente in un paese terzo, se tale sperimentazione clinica è promossa:
i)
da tale promotore, oppure
ii)
da un altro promotore che appartiene alla stessa società madre quale promotore della sperimentazione clinica o che partecipa allo sviluppo congiunto di un medicinale, sulla base di un accordo formale con il promotore della sperimentazione clinica. A tal fine, non si considera uno sviluppo congiunto la fornitura del medicinale sperimentale o di informazioni relative alla sicurezza a un futuro potenziale titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio; e
c)
tutte le sospette reazioni avverse gravi e inattese ai medicinali della sperimentazione verificatesi in uno dei soggetti della sperimentazione clinica, che sono individuate dal promotore o di cui quest'ultimo è venuto a conoscenza dopo la fine della sperimentazione.
2. Il termine per le comunicazioni all'Agenzia delle sospette reazioni avverse gravi e inattese da parte del promotore è commisurato alla gravità della reazione ed è il seguente:
a)
in caso di sospette reazioni avverse gravi e inattese mortali o che mettono in pericolo la vita del soggetto, nel minor tempo possibile e comunque entro un termine massimo di sette giorni dal momento in cui il promotore è venuto a conoscenza della reazione;
b)
in caso di sospette reazioni avverse gravi e inattese non mortali o che non mettono in pericolo la vita del soggetto, entro un termine massimo di quindici giorni dopo che il promotore è venuto a conoscenza della reazione;
c)
in caso di una sospetta reazione avversa grave e inattesa inizialmente ritenuta non mortale o non pericolosa per la vita del soggetto ma che si rivela esserlo, nel minor tempo possibile e comunque entro un termine massimo di sette giorni dal momento in cui il promotore è venuto a conoscenza della mortalità o pericolosità della reazione.
Se è necessario assicurare segnalazioni tempestive, il promotore, in conformità dell'allegato III, sezione 2.4, può presentare una relazione iniziale incompleta, seguita da una relazione completa.
3. Se la scarsità di risorse non consente a un promotore di effettuare la segnalazione alla banca dati di cui all'articolo 40, paragrafo 1, ed esso ha il consenso dello Stato membro interessato, può segnalare allo Stato membro nel quale si è verificata la sospetta reazione avversa grave e inattesa. Lo Stato membro comunica la sospetta reazione avversa grave e inattesa in conformità del paragrafo 1 del presente articolo.
Articolo 43
Relazione annuale all'Agenzia da parte del promotore
1. Per quanto riguarda i medicinali sperimentali diversi dai placebo, il promotore trasmette annualmente all'Agenzia, attraverso la banca dati di cui all'articolo 40, paragrafo 1, una relazione sulla sicurezza di ciascun medicinale sperimentale utilizzato in una sperimentazione clinica di cui è il promotore.
2. In caso di sperimentazioni cliniche che comportano l'uso di più di un medicinale sperimentale, il promotore può, se previsto dal protocollo, presentare una relazione unica sulla sicurezza relativa a tutti i medicinali utilizzati in tale sperimentazione clinica.
3. La relazione annuale di cui al paragrafo 1 contiene unicamente dati aggregati e anonimi.
4. L'obbligo di cui al paragrafo 1 decorre dalla prima autorizzazione di una sperimentazione clinica in conformità al presente regolamento. Esso ha termine alla conclusione dell'ultima sperimentazione clinica condotta dal promotore utilizzando il medicinale sperimentale.
Articolo 44
Valutazione da parte degli Stati membri
1. L'Agenzia trasmette agli Stati membri interessati, per via elettronica, le informazioni comunicate in conformità degli articoli 42 e 43.
2. Gli Stati membri cooperano alla valutazione delle informazioni comunicate in conformità degli articoli 42 e 43. La Commissione può definire o modificar le norme relative a tale cooperazione mediante atti di esecuzione. Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d'esame di cui all'articolo 88, paragrafo 2.
3. Il comitato etico responsabile partecipa alla valutazione delle informazioni di cui ai paragrafi 1 e 2, se ciò è previsto dal diritto nazionale dello Stato membro interessato.
Articolo 45
Aspetti tecnici
Gli aspetti tecnici relativi alle comunicazioni in materia di sicurezza in conformità con gli articoli da 41 a 44 sono indicati all'allegato III. Se necessario ai fini del miglioramento del livello di protezione dei soggetti, alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica dell'allegato III al fine di perseguire uno dei seguenti obiettivi:
a)
migliorare le informazioni relative alla sicurezza dei medicinali;
b)
adeguare i requisiti tecnici al progresso tecnico;
c)
tenere conto degli sviluppi regolatori internazionali nell'ambito dei requisiti di sicurezza delle sperimentazioni cliniche approvati da organismi ai quali partecipano l'Unione o gli Stati membri.
Articolo 46
Comunicazioni relative ai medicinali ausiliari
Le comunicazioni in materia di sicurezza relative ai medicinali ausiliari sono effettuate in conformità del titolo IX, capo 3, della direttiva 2001/83/CE.
CAPO VIII
CONDUZIONE DI UNA SPERIMENTAZIONE CLINICA, VIGILANZA DA PARTE DEL PROMOTORE, FORMAZIONE ED ESPERIENZA, MEDICINALI AUSILIARI
Articolo 47
Conformità al protocollo e alla buona pratica clinica
Il promotore di una sperimentazione clinica e lo sperimentatore garantiscono che la sperimentazione clinica sia condotta in conformità al protocollo e ai principi della buona pratica clinica.
Fatte salve qualsiasi altra disposizione del diritto dell'Unione o le linee guida della Commissione, il promotore e lo sperimentatore, nel redigere il protocollo e nell'applicare il presente regolamento e il protocollo, tengono altresì opportunamente conto degli standard di qualità e delle linee guida ICH di buona pratica clinica.
La Commissione rende disponibili al pubblico le linee guida internazionali dettagliate ICH di buona pratica clinica di cui al secondo comma.
Articolo 48
Monitoraggio
Al fine di verificare che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti siano protetti, che i dati comunicati siano affidabili e robusti e che la sperimentazione clinica sia condotta nel rispetto delle disposizioni del presente regolamento, il promotore monitora adeguatamente la conduzione di una sperimentazione clinica. L'entità e la natura del monitoraggio sono determinate dal promotore sulla base di una valutazione che tenga conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione clinica, comprese le seguenti:
a)
il fatto che si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento;
b)
l'obiettivo e la metodologia della sperimentazione clinica; e
c)
il grado di scostamento dell'intervento dalla normale pratica clinica.
Articolo 49
Idoneità degli individui coinvolti nella conduzione della sperimentazione clinica
Lo sperimentatore è un medico in base alla definizione del diritto nazionale, o una persona la cui professione è riconosciuta dallo Stato membro interessato come abilitante al ruolo di sperimentatore, data la necessità di conoscenze scientifiche ed esperienza nel campo dell'assistenza dei pazienti.
Gli altri individui coinvolti nella conduzione di una sperimentazione clinica devono essere qualificati, in termini di istruzione, formazione ed esperienza, ad assolvere ai propri compiti.
Articolo 50
Idoneità dei siti di sperimentazione clinica
Le strutture presso cui viene condotta la sperimentazione clinica devono essere idonee alla conduzione della sperimentazione clinica stessa nel rispetto delle disposizioni del presente regolamento.
Articolo 51
Tracciabilità, conservazione, restituzione e distruzione dei medicinali sperimentali
1. I medicinali sperimentali devono essere rintracciabili. Essi sono conservati, restituiti e/o distrutti in maniera appropriata e proporzionata al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, in particolare prendendo in considerazione se il medicinale sperimentale sia un medicinale sperimentale autorizzato e se la sperimentazione clinica sia a basso livello di intervento.
Il primo comma si applica anche ai medicinali ausiliari non autorizzati.
2. Il fascicolo di domanda contiene le informazioni pertinenti in merito alla tracciabilità, alla conservazione, alla restituzione e alla distruzione dei medicinali di cui al paragrafo 1.
Articolo 52
Comunicazione di gravi violazioni
1. Il promotore notifica agli Stati membri interessati una grave violazione del presente regolamento o della versione del protocollo applicabile al momento della violazione mediante il portale UE senza indebito ritardo e comunque non oltre sette giorni da quando viene a conoscenza della violazione.
2. Ai fini del presente articolo, per «grave violazione» si intende una violazione suscettibile di ripercuotersi in misura significativa sulla sicurezza e sui diritti di un soggetto o sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Articolo 53
Altri obblighi in materia di comunicazione pertinente ai fini della sicurezza dei soggetti
1. Il promotore notifica agli Stati membri interessati, mediante il portale UE, tutti gli eventi inattesi che incidono sul rapporto rischi/benefici della sperimentazione clinica, ma che non costituiscono sospette reazioni avverse gravi e inattese di cui all'articolo 42. Tale notifica è effettuata senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di quindici giorni dalla data in cui il promotore è venuto a conoscenza dell'evento.
2. Il promotore trasmette agli Stati membri interessati, mediante il portale UE, tutti i verbali delle ispezioni effettuate dalle autorità di paesi terzi relative alla sperimentazione clinica. Qualora richiesto da uno Stato membro interessato, il promotore presenta una traduzione del verbale o della sua sintesi in una lingua ufficiale dell'Unione indicata nella richiesta.
Articolo 54
Misure urgenti in materia di sicurezza
1. Qualora un evento inatteso incida verosimilmente in maniera significativa sul rapporto rischio/beneficio, il promotore e lo sperimentatore adottano misure urgenti appropriate in materia di sicurezza per proteggere i soggetti.
2. Il promotore notifica agli Stati membri interessati, mediante il portale UE, l'evento e le misure adottate.
Tale notifica è effettuata senza indebito ritardo e comunque entro un termine massimo di sette giorni dalla data di adozione delle misure.
3. Il presente articolo fa salvi i capi III e VII.
Articolo 55
Dossier per lo sperimentatore
1. Il promotore fornisce allo sperimentatore il dossier per lo sperimentatore.
2. Il dossier per lo sperimentatore è aggiornato se sono disponibili nuove e rilevanti informazioni in materia di sicurezza, ed è revisionato dal promotore almeno una volta all'anno.
Articolo 56
Registrazione, elaborazione, gestione e conservazione delle informazioni
1. Tutte le informazioni sulla sperimentazione clinica sono registrate, elaborate, gestite e conservate dal promotore o dallo sperimentatore, a seconda dei casi, in modo tale da poter essere comunicate, interpretate e verificate in modo preciso, tutelando al tempo stesso la riservatezza dei dati e i dati personali dei soggetti in conformità del diritto applicabile in materia di protezione dei dati personali.
2. Sono attuate idonee misure tecniche e organizzative per tutelare le informazioni e i dati personali trattati da rivelazione, diffusione, modifica non autorizzati o illeciti, o dalla distruzione o perdita accidentale, in particolare quando il trattamento comporta la trasmissione attraverso una rete telematica.
Articolo 57
Fascicolo permanente della sperimentazione clinica
Il promotore e lo sperimentatore conservano un fascicolo permanente della sperimentazione clinica. Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica contiene in ogni momento i documenti essenziali ad essa relativi che consentono di verificare la conduzione di una sperimentazione clinica e la qualità dei dati ottenuti, tenendo conto di tutte le caratteristiche della sperimentazione, con l'indicazione, in particolare, se si tratti o no di una sperimentazione clinica a basso livello di intervento. Esso è facilmente consultabile e direttamente accessibile agli Stati membri qualora questi lo richiedano.
Il fascicolo permanente della sperimentazione clinica conservato dallo sperimentatore e quello conservato dal promotore possono essere diversi nel contenuto, se ciò è giustificato dalla diversa natura delle responsabilità dello sperimentatore e del promotore.
Articolo 58
Archiviazione del fascicolo permanente della sperimentazione clinica
A meno che il diritto dell'Unione preveda un periodo di archiviazione maggiore, il promotore e lo sperimentatore conservano il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica per almeno venticinque anni dalla conclusione della medesima. Tuttavia, le cartelle cliniche dei soggetti sono archiviate in conformità del diritto nazionale.
Il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica è archiviato in modo da poter essere facilmente consultabile e accessibile alle autorità competenti qualora queste lo richiedano.
Qualsiasi trasferimento di proprietà del contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica deve essere documentato. Il nuovo proprietario assume le responsabilità stabilite nel presente articolo.
Il promotore designa, all'interno della propria organizzazione, le persone responsabili degli archivi. L'accesso agli archivi è riservato a tali persone.
I mezzi utilizzati per archiviare il contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica sono tali da garantire che il contenuto rimanga completo e leggibile per tutto il periodo di cui al primo comma.
Qualsiasi modifica del contenuto del fascicolo permanente della sperimentazione clinica deve essere rintracciabile.
Articolo 59
Medicinali ausiliari
1. Possono essere utilizzati in una sperimentazione clinica esclusivamente i medicinali ausiliari autorizzati.
2. Il paragrafo 1 non si applica se all'interno dell'Unione non è disponibile alcun medicinale ausiliario autorizzato o se il promotore non può essere ragionevolmente tenuto a utilizzare un medicinale ausiliario autorizzato. Nel protocollo è inclusa una giustificazione specifica a tal fine.
3. Gli Stati membri assicurano che medicinali ausiliari non autorizzati possano essere immessi nel loro territorio ai fini dell'utilizzo in una sperimentazione clinica conformemente al paragrafo 2.
CAPO IX
FABBRICAZIONE E IMPORTAZIONE DI MEDICINALI SPERIMENTALI E DI MEDICINALI AUSILIARI
Articolo 60
Ambito di applicazione del presente capo
Il presente capo si applica alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali e di medicinali ausiliari.
Articolo 61
Autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione
1. La fabbricazione e l'importazione di medicinali sperimentali nell'Unione è soggetta al possesso di un'autorizzazione.
2. Per ottenere l'autorizzazione di cui al paragrafo 1, il richiedente soddisfa le seguenti condizioni:
a)
dispone, per la fabbricazione o l'importazione, di locali, attrezzatura tecnica e strutture di controllo idonei e sufficienti, conformi ai requisiti stabiliti dal presente regolamento;
b)
dispone in maniera permanente e continuativa dei servizi di almeno una persona qualificata che possiede i requisiti stabiliti all'articolo 49, paragrafi 2 e 3, della direttiva 2001/83/CE («persona qualificata»).
3. Il richiedente specifica, nella domanda di autorizzazione, i tipi e le forme farmaceutiche del medicinale sperimentale fabbricato o importato, le operazioni di fabbricazione o importazione, se del caso il processo di fabbricazione, il sito presso cui saranno fabbricati i medicinali sperimentali o il sito nell'Unione dove essi saranno importati, nonché informazioni dettagliate riguardanti la persona qualificata.
4. All'autorizzazione di cui al paragrafo 1 si applicano, mutatis mutandis, gli articoli da 42 a 45 e l'articolo 46, lettera e), della direttiva 2001/83/CE.
5. Il paragrafo 1 non si applica a nessuna delle seguenti operazioni:
a)
rietichettatura o riconfezionamento quando tali operazioni sono effettuate in ospedali, centri sanitari o cliniche, da farmacisti o altre persone legalmente autorizzate a dette operazioni nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro;
b)
preparazione di radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione quando tale operazione viene effettuata in ospedali, centri sanitari o cliniche, da farmacisti o altre persone legalmente autorizzate a detta operazione nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro;
c)
preparazione dei medicinali di cui all'articolo 3, punti 1 e 2, della direttiva 2001/83/CE per l'utilizzo come medicinali sperimentali quando tale processo è effettuato in ospedali, centri sanitari o cliniche legalmente autorizzati a dette operazioni nello Stato membro interessato e purché i medicinali sperimentali siano destinati a essere utilizzati esclusivamente in ospedali, centri sanitari o cliniche che partecipano alla stessa sperimentazione clinica nel medesimo Stato membro.
6. Gli Stati membri stabiliscono requisiti idonei e proporzionali per le operazioni di cui al paragrafo 5 al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica. Gli Stati membri effettuano regolarmente ispezioni su tali operazioni.
Articolo 62
Responsabilità della persona qualificata
1. La persona qualificata garantisce che ciascun lotto di medicinali sperimentali fabbricati o importati nell'Unione sia conforme ai requisiti stabiliti all'articolo 63 e certifica che tali requisiti siano soddisfatti.
2. La certificazione di cui al paragrafo 1 è resa disponibile dal promotore su richiesta dello Stato membro interessato.
Articolo 63
Fabbricazione e importazione
1. I medicinali sperimentali sono fabbricati adottando le prassi di fabbricazione che ne garantiscono la qualità, al fine di tutelare la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati clinici ottenuti dalla sperimentazione clinica («buone prassi di fabbricazione»). Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla specificazione di principi e linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione nonché alle modalità dettagliate di ispezione al fine di garantire la qualità dei medicinali sperimentali, tenendo conto della sicurezza dei soggetti o dell'affidabilità e robustezza dei dati, del progresso tecnico e degli sviluppi normativi internazionali che interessano l'Unione o gli Stati membri.
Inoltre, la Commissione adotta e pubblica linee guida dettagliate conformi ai principi relativi alle buone prassi di fabbricazione e le rivede se necessario al fine di tenere conto del progresso tecnico e scientifico.
2. Il paragrafo 1 non si applica alle operazioni di cui all'articolo 61, paragrafo 5.
3. I medicinali sperimentali importati nell'Unione devono essere fabbricati applicando norme di qualità almeno equivalenti a quelle stabilite in base al paragrafo 1.
4. Gli Stati membri assicurano il rispetto delle disposizioni del presente articolo mediante ispezioni.
Articolo 64
Modifica dei medicinali sperimentali autorizzati
Gli articoli 61, 62 e 63 si applicano ai medicinali sperimentali autorizzati esclusivamente per quanto riguarda eventuali modifiche di tali medicinali non coperte da un'autorizzazione all'immissione in commercio.
Articolo 65
Fabbricazione di medicinali ausiliari
Se il medicinale ausiliario non è autorizzato o se un medicinale ausiliario autorizzato è modificato e tale modifica non è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio, lo stesso deve essere fabbricato in conformità alle buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 63, paragrafo 1, o almeno a una norma equivalente al fine di garantirne una qualità adeguata.
CAPO X
ETICHETTATURA
Articolo 66
Medicinali sperimentali non autorizzati e medicinali ausiliari non autorizzati
1. Le seguenti informazioni figurano sull'confezionamento esterno e sul confezionamento interno dei medicinali sperimentali non autorizzati e dei medicinali ausiliari non autorizzati:
a)
informazioni per identificare le persone da contattare o coinvolte nella sperimentazione clinica;
b)
informazioni per identificare la sperimentazione clinica;
c)
informazioni per identificare il medicinale;
d)
informazioni relative all'uso del medicinale.
2. Le informazioni che devono essere riportate sull'confezionamento esterno e sul confezionamento interno devono garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica, tenendo inoltre conto del disegno della sperimentazione clinica, del fatto che i prodotti siano medicinali sperimentali o medicinali ausiliari e di eventuali caratteristiche specifiche di tali prodotti.
Le informazioni che devono essere riportate sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno devono essere chiaramente leggibili.
L'allegato VI riporta l'elenco delle informazioni che devono figurare sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno.
Articolo 67
Medicinali sperimentali autorizzati e medicinali ausiliari autorizzati
1. I medicinali sperimentali autorizzati e i medicinali ausiliari autorizzati sono etichettati
a)
conformemente all'articolo 66, paragrafo 1; oppure
b)
conformemente al titolo V della direttiva 2001/83/CE.
2. In deroga al paragrafo 1, lettera b), se le circostanze specifiche di una sperimentazione clinica, stabilite nel protocollo, lo richiedono per garantire la sicurezza dei soggetti o l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti da una sperimentazione clinica, sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno dei medicinali sperimentali autorizzati devono essere riportati dettagli aggiuntivi relativi all'identificazione della sperimentazione clinica e della persona da contattare. La sezione C dell'allegato VI riporta l'elenco delle informazioni che devono essere presenti sul confezionamento esterno e sul confezionamento interno.
Articolo 68
Radiofarmaci utilizzati come medicinali sperimentali o come medicinali ausiliari per diagnosi clinica
Gli articoli 66 e 67 non si applicano ai radiofarmaci utilizzati come medicinali diagnostici in fase di sperimentazione o medicinali diagnostici ausiliari.
I medicinali di cui al primo comma sono etichettati adeguatamente per garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Articolo 69
Lingua
La lingua delle informazioni sull'etichetta è stabilita dallo Stato membro interessato. Il medicinale può essere etichettato in diverse lingue.
Articolo 70
Atti delegati
Alla Commissione è conferito il potere di adottare atti delegati conformemente all'articolo 89 riguardo alla modifica dell'allegato VI al fine di garantire la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti in una sperimentazione clinica o per tener conto del progresso tecnico.
CAPO XI
PROMOTORE E SPERIMENTATORE
Articolo 71
Promotore
Una sperimentazione clinica può avere uno o più promotori.
Qualsiasi promotore può delegare, mediante un contratto scritto, una parte o la totalità dei suoi compiti a una persona fisica, a una società, a un'istituzione o a un'organizzazione. Tale delega non pregiudica la responsabilità del promotore, soprattutto per quanto concerne la sicurezza dei soggetti, l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Lo sperimentatore e il promotore possono essere la stessa persona.
Articolo 72
Co-sponsorizzazione
1. Fatto salvo l'articolo 74, se una sperimentazione clinica ha più di un promotore, tutti i promotori hanno le responsabilità previste per un promotore dal presente regolamento, a meno che non decidano altrimenti in un contratto scritto che ne stabilisce le rispettive responsabilità. Se il contratto non specifica a quale promotore è attribuita una determinata responsabilità, tale responsabilità ricade su tutti i promotori.
2. In deroga al paragrafo 1, i promotori hanno la responsabilità congiunta di stabilire:
a)
un promotore responsabile del rispetto degli obblighi propri di un promotore nelle procedure di autorizzazione di cui ai capi II e III;
b)
un promotore responsabile in qualità di punto di contatto per la ricezione di tutti i quesiti dei soggetti, degli sperimentatori o di qualsiasi Stato membro interessato in merito alla sperimentazione clinica e la fornitura delle relative risposte;
c)
un promotore responsabile dell'attuazione delle misure adottate conformemente all'articolo 77.
Articolo 73
Sperimentatore principale
Uno sperimentatore principale assicura che la sperimentazione clinica presso un sito di sperimentazione clinica rispetti le disposizioni del presente regolamento.
Lo sperimentatore principale assegna compiti ai membri del gruppo di sperimentatori in modo tale da non compromettere la sicurezza dei soggetti e l'affidabilità e la robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica.
Articolo 74
Rappresentante legale del promotore nell'Unione
1. Se il promotore di una sperimentazione clinica non è stabilito nell'Unione, tale promotore garantisce che una persona fisica o giuridica sia stabilita nell'Unione in qualità di suo rappresentante legale. Tale rappresentante legale è incaricato di garantire l'osservanza degli obblighi del promotore a norma del presente regolamento ed è il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore ivi previste. Qualsiasi comunicazione trasmessa a tale rappresentante legale è considerata una comunicazione al promotore.
2. Gli Stati membri possono scegliere di non applicare il paragrafo 1 per quanto concerne le sperimentazioni cliniche condotte esclusivamente all'interno del loro territorio, o nel loro territorio e in quello di un paese terzo, purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare sul loro territorio in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel presente regolamento.
3. Per quanto concerne le sperimentazioni cliniche condotte in più di uno Stato membro, tutti gli Stati membri in questione possono scegliere di non applicare il paragrafo 1 purché garantiscano che il promotore designi almeno una persona da contattare nell'Unione in relazione a tale sperimentazione clinica che sia il destinatario di tutte le comunicazioni con il promotore previste nel presente regolamento.
Articolo 75
Responsabilità
Il presente capo fa salva la responsabilità civile e penale del promotore, dello sperimentatore o delle persone a cui il promotore ha delegato dei compiti.
CAPO XII
RISARCIMENTO DANNI
Articolo 76
Risarcimento danni
1. Gli Stati membri garantiscono l'esistenza di sistemi di risarcimento dei danni subiti da un soggetto a causa della partecipazione a una sperimentazione clinica condotta nel loro territorio sotto forma di assicurazione, garanzia o di meccanismi analoghi che siano equivalenti, quanto a finalità, e commisurati alla natura e portata del rischio.
2. Il promotore e lo sperimentatore utilizzano i sistemi di cui al paragrafo 1 nella forma adeguata per lo Stato membro interessato in cui è condotta la sperimentazione clinica.
3. Gli Stati membri non richiedono al promotore l'uso supplementare dei sistemi di cui al paragrafo 1 per sperimentazioni cliniche a basso livello di intervento se ogni possibile danno che un soggetto può subire a causa dell'utilizzo del medicinale sperimentale conformemente al protocollo della specifica sperimentazione clinica sul territorio di tale Stato membro è coperto dal sistema di risarcimento applicabile già esistente.
CAPO XIII
VIGILANZA DA PARTE DEGLI STATI MEMBRI, ISPEZIONI E CONTROLLI DELL'UNIONE
Articolo 77
Misure correttive che gli Stati membri devono adottare
1. Se uno Stato membro interessato ha ragioni giustificate di ritenere che i requisiti stabiliti nel presente regolamento siano venuti a mancare, esso può adottare le seguenti misure all'interno del proprio territorio:
a)
revocare l'autorizzazione di una sperimentazione clinica;
b)
sospendere una sperimentazione clinica;
c)
richiedere al promotore di modificare qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica.
2. Prima di adottare una delle misure di cui al paragrafo 1, lo Stato membro interessato chiede il parere del promotore e/o dello sperimentatore, a meno che non sia richiesta un'azione immediata. Tale parere è reso entro sette giorni.
3. Lo Stato membro interessato, subito dopo aver adottato una misura di cui al paragrafo 1, informa tutti gli Stati membri interessati mediante il portale UE.
4. Ogni Stato membro interessato può consultare gli altri Stati membri interessati prima di adottare una delle misure di cui al paragrafo 1.
Articolo 78
Ispezioni degli Stati membri
1. Gli Stati membri designano ispettori incaricati di effettuare ispezioni al fine di vigilare sulla conformità al presente regolamento. Gli Stati membri garantiscono che le qualifiche e la formazione degli ispettori siano adeguate.
2. Le ispezioni sono svolte sotto la responsabilità dello Stato membro in cui esse sono effettuate.
3. Se uno Stato membro interessato intende effettuare un'ispezione sul proprio territorio o in un paese terzo in merito a una o più sperimentazioni cliniche condotte in più di uno Stato membro interessato, esso notifica tale intenzione agli altri Stati membri interessati, alla Commissione e all'Agenzia, mediante il portale UE, e li informa dei risultati dell'ispezione.
4. I promotori non commerciali possono essere esentati dal pagamento degli eventuali oneri di ispezione.
5. Al fine di utilizzare in modo efficace le risorse disponibili ed evitare duplicazioni, l'Agenzia coordina la cooperazione tra gli Stati membri interessati in materia di ispezioni condotte negli Stati membri, in paesi terzi e di ispezioni condotte nel quadro di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio in conformità al regolamento (CE) n. 726/2004.
6. Dopo un'ispezione, lo Stato membro sotto la cui responsabilità è stata effettuata l'ispezione redige un verbale di ispezione. Tale Stato membro rende il verbale di ispezione accessibile all'entità ispezionata e al promotore della relativa sperimentazione clinica e la trasmette mediante il portale UE.
7. La Commissione specifica, mediante atti di esecuzione, le modalità dettagliate delle procedure di ispezione, compresi i requisiti in materia di qualifica e formazione degli ispettori. Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d'esame di cui all'articolo 88, paragrafo 2.
Articolo 79
Controlli dell'Unione
1. La Commissione può effettuare controlli al fine di verificare:
a)
se gli Stati membri vigilano correttamente sulla conformità al presente regolamento;
b)
se il sistema normativo applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell'Unione garantisce la conformità al punto 8 dell'introduzione e ai principi generali contenuti nell'allegato I della direttiva 2001/83/CE;
c)
se il sistema normativo applicabile alle sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell'Unione garantisce la conformità all'articolo 25, paragrafo 5, del presente regolamento.
2. I controlli dell'Unione di cui al paragrafo 1, lettera a), sono organizzati in cooperazione con gli Stati membri interessati.
La Commissione, in cooperazione con gli Stati membri, elabora un programma per i controlli dell'Unione di cui al paragrafo 1, lettere b) e c).
La Commissione elabora, per ciascun controllo dell'Unione effettuato, una relazione sui risultati. Ove opportuno, tali relazioni contengono raccomandazioni. La Commissione trasmette tali relazioni mediante il portale UE.
CAPO XIV
INFRASTRUTTURE INFORMATICHE
Articolo 80
Portale UE
L'Agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, istituisce e gestisce un portale a livello di Unione che funge da unico punto di accesso per la presentazione dei dati e delle informazioni concernenti le sperimentazioni cliniche in conformità al presente regolamento. Il portale UE è di livello tecnico avanzato e di facile uso, e consente di evitare lavoro non necessario.
I dati e le informazioni presentati mediante il portale UE sono conservati nella banca dati UE.
Articolo 81
Banca dati UE
1. L'agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, istituisce e gestisce una banca dati UE a livello di Unione. L'Agenzia è considerata il responsabile del trattamento della banca dati UE e ha la responsabilità di evitare duplicazioni superflue tra tale banca dati UE e le banche dati EudraCT e Eudravigilance.
La banca dati UE contiene i dati e le informazioni presentati a norma del presente regolamento.
La banca dati UE identifica ciascuna sperimentazione clinica con un numero UE della sperimentazione unico. Il promotore fa riferimento a tale numero UE della sperimentazione in qualsiasi successiva comunicazione relativa o riferita a tale sperimentazione clinica.
2. L'istituzione della banca dati UE consente alle autorità competenti degli Stati membri interessati di cooperare, per quanto necessario, all'applicazione del presente regolamento e di effettuare ricerche di specifiche sperimentazioni cliniche. Facilita inoltre la comunicazione tra i promotori e gli Stati membri interessati e consente ai promotori di richiamare precedenti domande di autorizzazione a una sperimentazione clinica o a una modifica sostanziale. Consente altresì ai cittadini dell'Unione di avere accesso a informazioni cliniche riguardanti i medicinali. A tal fine, tutte le informazioni contenute nella banca dati UE sono in un formato di agevole consultazione, tutti i dati collegati sono raggruppati mediante il numero UE della sperimentazione e collegamenti ipertestuali mettono in relazione dati e documenti affini presenti nella banca dati UE e in altre banche dati gestite dall'Agenzia.
3. La banca dati UE sostiene la registrazione e la presentazione al dizionario dei medicinali contenuto nella banca dati Eudravigilance di tutti i dati sui medicinali privi di autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione e le sostanze non autorizzate come parte di un medicinale nell'Unione, che sono necessarie per la gestione di tale dizionario. A tale scopo, oltre che per consentire ai promotori di fare riferimento a precedenti domande, si assegna un numero UE del medicinale a ciascun medicinale privo di autorizzazione all'immissione in commercio e un codice UE della sostanza attiva a ciascuna nuova sostanza attiva non precedentemente autorizzata come parte di un medicinale nell'Unione. Ciò avviene prima o nel corso della domanda di autorizzazione alla prima sperimentazione clinica con tale medicinale o sostanza attiva, presentata a norma del presente regolamento. Tali numeri devono essere menzionati in tutte le successive domande di sperimentazioni cliniche e modifiche sostanziali.
I dati presentati in conformità del primo comma che descrivono i medicinali e le sostanze rispettano le norme dell'Unione e internazionali per l'identificazione dei medicinali e delle sostanze attive. Qualora un medicinale sperimentale abbia già un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'UE e/o una sostanza attiva sia parte di un medicinale con un'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione, i relativi numeri di prodotto e di sostanza attiva sono indicati nella domanda di sperimentazione clinica.
4. La banca dati UE è accessibile al pubblico a meno che una parte o tutti i dati e le informazioni in essa contenute ne giustifichino la riservatezza, sulla base di una delle seguenti motivazioni:
a)
protezione dei dati personali in conformità al regolamento (CE) n. 45/2001;
b)
protezione di informazioni commerciali di carattere riservato, in particolare tenendo conto dello status dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale, a meno che non vi sia un interesse pubblico prevalente alla divulgazione;
c)
protezione di comunicazioni riservate tra Stati membri in relazione all'elaborazione della relazione di valutazione;
d)
garanzia di una vigilanza efficace degli Stati membri sulla conduzione di una sperimentazione clinica.
5. Fatto salvo il paragrafo 4, a meno che non vi sia un interesse pubblico prevalente alla divulgazione, i dati contenuti nel fascicolo di domanda non sono accessibili al pubblico prima che sia presa una decisione in merito alla sperimentazione clinica.
6. La banca dati UE contiene dati personali solo nella misura in cui ciò è necessario ai fini del paragrafo 2.
7. Nessun dato personale dei soggetti è accessibile al pubblico.
8. L'interfaccia per l'utente della banca dati UE è disponibile in tutte le lingue ufficiali dell'Unione.
9. Il promotore aggiorna continuamente le informazioni nella banca dati UE in merito a qualsiasi modifica delle sperimentazioni cliniche che non costituisca una modifica sostanziale, pur essendo rilevante ai fini della vigilanza sulla sperimentazione clinica da parte degli Stati membri interessati.
10. L'Agenzia, la Commissione e gli Stati membri garantiscono che l'interessato possa esercitare effettivamente i suoi diritti di informazione, di accesso, di rettifica e di opposizione in conformità rispettivamente al regolamento (CE) n. 45/2001 e alla legislazione nazionale in materia di protezione dei dati che attua la direttiva 95/46/CE. Essi garantiscono che l'interessato possa esercitare effettivamente il diritto di accesso ai dati che lo concernono, nonché il diritto di rettifica o cancellazione dei dati inesatti o incompleti. Nell'ambito delle rispettive responsabilità, l'Agenzia, la Commissione e gli Stati membri garantiscono che i dati inesatti e trattati illecitamente siano cancellati, in conformità al diritto applicabile. Le correzioni e le cancellazioni sono effettuate quanto prima e comunque entro sessanta giorni dalla richiesta di un interessato.
Articolo 82
Funzionalità del portale e della banca dati UE
1. L'agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, elabora le specifiche funzionali del portale UE e della banca dati UE, insieme al calendario per la relativa applicazione.
2. Il consiglio di amministrazione dell'Agenzia, sulla base di una relazione di revisione contabile indipendente, informa la Commissione di aver verificato la piena funzionalità del portale UE e della banca dati UE e la conformità dei sistemi alle specifiche funzionali redatte a norma del paragrafo 1.
3. La Commissione, dopo aver accertato che le condizioni di cui al paragrafo 2 sono soddisfatte, pubblica un avviso a riguardo nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
CAPO XV
COOPERAZIONE TRA STATI MEMBRI
Articolo 83
Referenti nazionali
1. Ciascuno Stato membro designa un referente nazionale per facilitare il funzionamento delle procedure stabilite ai capi II e III.
2. Ciascuno Stato membro comunica alla Commissione il referente di cui al paragrafo 1. La Commissione pubblica l'elenco dei referenti nazionali.
Articolo 84
Sostegno dell'Agenzia e della Commissione
L'Agenzia sostiene il funzionamento della cooperazione tra gli Stati membri nel quadro delle procedure di autorizzazione di cui ai capi II e III del presente regolamento gestendo e aggiornando il portale UE e la banca dati UE conformemente all'esperienza acquisita durante l'attuazione del presente regolamento.
La Commissione sostiene il funzionamento della cooperazione degli Stati membri di cui all'articolo 44, paragrafo 2.
Articolo 85
Gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche
1. È istituito un gruppo di coordinamento e consultivo per le sperimentazioni cliniche (Clinical Trials Coordination and Advisory Group, CTAG), composto dai referenti nazionali di cui all'articolo 83.
2. Il CTAG svolge i seguenti compiti:
a)
favorisce lo scambio di informazioni tra gli Stati membri e la Commissione sull'esperienza acquisita nell'attuazione del presente regolamento;
b)
coadiuva le attività di sostegno della Commissione di cui all'articolo 84, secondo comma;
c)
elabora raccomandazioni sui criteri riguardanti la selezione di uno Stato membro relatore.
3. Il CTAG è presieduto da un rappresentante della Commissione.
4. Il CTAG si riunisce a intervalli regolari e ogni qualvolta la situazione lo richieda, su domanda della Commissione o di uno Stato membro. I punti all'ordine del giorno delle riunioni sono inseriti su richiesta della Commissione o di uno Stato membro.
5. I servizi della Commissione provvedono al segretariato.
6. Il CTAG elabora il proprio regolamento interno, che è reso pubblico.
CAPO XVI
TARIFFE
Articolo 86
Principio generale
Il presente regolamento non pregiudica la possibilità che gli Stati membri impongano una tariffa per le attività stabilite nel presente regolamento, a condizione che l'entità della tariffa sia stabilita in maniera trasparente e sulla base dei principi del recupero dei costi. Gli Stati membri possono stabilire tariffe ridotte per sperimentazioni cliniche non commerciali.
Articolo 87
Pagamento unico per attività per Stato membro
Uno Stato membro non impone, per una valutazione di cui ai capi II e III, pagamenti multipli a favore dei diversi organismi coinvolti in tale valutazione.
CAPO XVII
ATTI DI ESECUZIONE E ATTI DELEGATI
Articolo 88
Procedura di comitato
1. La Commissione è assistita dal comitato permanente per i medicinali per uso umano istituito dalla direttiva 2001/83/CE. Esso è un comitato ai sensi del regolamento (UE) n. 182/2011.
2. Nei casi in cui è fatto riferimento al presente paragrafo, si applica l'articolo 5 del regolamento (UE) n. 182/2011.
Qualora il comitato non esprima alcun parere, la Commissione non adotta il progetto di atto di esecuzione e si applica l'articolo 5, paragrafo 4, terzo comma, del regolamento (UE) n. 182/2011.
Articolo 89
Esercizio della delega
1. Il potere di adottare atti delegati è conferito alla Commissione alle condizioni stabilite nel presente articolo.
2. Il potere di adottare atti delegati di cui agli articoli 27, 39, 45, 63, paragrafo 1 e all'articolo 70, è conferito alla Commissione per un periodo di cinque anni a decorrere dalla data di cui all'articolo 99, secondo comma. La Commissione elabora una relazione sulla delega di potere al più tardi sei mesi prima della scadenza del periodo di cinque anni. La delega di potere è tacitamente prorogata per periodi di identica durata, a meno che il Parlamento europeo o il Consiglio non si oppongano a tale proroga entro tre mesi prima della scadenza di ciascun periodo.
3. La delega di potere di cui agli articoli 27, 39, 45, 63, paragrafo 1 e all'articolo 70, può essere revocata in qualsiasi momento dal Parlamento europeo o dal Consiglio. La decisione di revoca pone fine alla delega di potere ivi specificata. Gli effetti della decisione decorrono dal giorno successivo alla pubblicazione della decisione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea o da una data successiva ivi specificata. Essa non pregiudica la validità degli atti delegati già in vigore.
4. Non appena adotta un atto delegato, la Commissione ne dà contestualmente notifica al Parlamento europeo e al Consiglio.
5. L'atto delegato adottato ai sensi degli articoli 27, 39, 45, 63, paragrafo 1 e all'articolo 70, entra in vigore solo se né il Parlamento europeo né il Consiglio hanno sollevato obiezioni entro il termine di due mesi dalla data in cui esso è stato loro notificato o se, prima della scadenza di tale termine, sia il Parlamento europeo che il Consiglio hanno informato la Commissione che non intendono sollevare obiezioni. Tale termine è prorogato di due mesi su iniziativa del Parlamento europeo o del Consiglio.
CAPO XVIII
DISPOSIZIONI VARIE
Articolo 90
Requisiti specifici per gruppi speciali di medicinali
Il presente regolamento non osta all'applicazione del diritto nazionale che vieta o limita l'utilizzo di tipi specifici di cellule umane o animali oppure la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali che contengono, consistono in o derivano da tali cellule, oppure di medicinali a fini abortivi o di medicinali contenenti sostanze stupefacenti ai sensi delle vigenti convenzioni internazionali pertinenti quali la convenzione unica delle Nazioni Unite sugli stupefacenti del 1961. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo di tale diritto nazionale.
Non possono essere effettuate sperimentazioni cliniche di terapia genica che portino a modifiche dell'identità genetica del soggetto.
Articolo 91
Rapporto con altra legislazione dell'Unione
Il presente regolamento fa salva la direttiva 97/43/Euratom del Consiglio (13), la direttiva 96/29/Euratom del Consiglio (14), la direttiva 2001/18/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (15), la direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (16), la direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (17), la direttiva 2010/53/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (18) e la direttiva 2009/41/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (19).
Articolo 92
Medicinali sperimentali, altri prodotti e procedure gratuiti per il soggetto
Fatta salva la competenza degli Stati membri ai fini della definizione della propria politica sanitaria e dell'organizzazione e della prestazione dei servizi sanitari e dell'assistenza medica, i costi dei medicinali sperimentali, dei medicinali ausiliari, dei dispositivi medici utilizzati per la relativa somministrazione e delle procedure specificatamente previste dal protocollo non sono a carico del soggetto, salvo quanto altrimenti disposto dal diritto dello Stato membro interessato.
Articolo 93
Protezione dei dati
1. Gli Stati membri applicano la direttiva 95/46/CE al trattamento dei dati personali effettuato negli Stati membri a norma del presente regolamento.
2. Al trattamento dei dati personali effettuato dalla Commissione e dall'Agenzia a norma del presente regolamento si applica il regolamento (CE) n. 45/2001.
Articolo 94
Sanzioni
1. Gli Stati membri stabiliscono il regime sanzionatorio applicabile alle violazioni del presente regolamento e adottano tutte le misure necessarie per garantirne l'effettiva applicazione. Le sanzioni sono efficaci, proporzionate e dissuasive.
2. Le norme di cui al paragrafo 1 si applicano, tra l'altro, ai seguenti casi:
a)
mancato rispetto delle disposizioni di cui al presente regolamento in merito alla presentazione di informazioni destinate ad essere rese pubbliche nella banca dati UE;
b)
mancato rispetto delle disposizioni di cui al presente regolamento in merito alla sicurezza.
Articolo 95
Responsabilità civile e penale
Il presente regolamento fa salvo il diritto nazionale e dell'Unione in merito alla responsabilità civile e penale di un promotore o di uno sperimentatore.
CAPO XIX
DISPOSIZIONI FINALI
Articolo 96
Abrogazione
1. La direttiva 2001/20/CE è abrogata a decorrere dalla data di cui all'articolo 99, secondo comma.
2. I riferimenti alla direttiva 2001/20/CE si intendono fatti al presente regolamento e si leggono secondo la tavola di concordanza di cui all'allegato VII.
Articolo 97
Revisione
Cinque anni dopo la data indicata all'articolo 99, secondo comma, e successivamente ogni cinque anni, la Commissione trasmette al Parlamento europeo e al Consiglio una relazione sull'applicazione del presente regolamento. Tale relazione include una valutazione dell'impatto del regolamento sul progresso scientifico e tecnologico, informazioni esaustive sui diversi tipi di sperimentazioni cliniche autorizzate a norma del presente regolamento e le misure da adottare per mantenere competitiva la ricerca clinica europea. La Commissione, se del caso, presenta una proposta legislativa basata su tale relazione allo scopo di aggiornare le disposizioni del presente regolamento.
Articolo 98
Disposizione transitoria
1. In deroga all'articolo 96, paragrafo 1, del presente regolamento, se la richiesta di autorizzazione a una sperimentazione clinica è stata presentata prima della data indicata all'articolo 99, secondo comma, del presente regolamento in conformità della direttiva 2001/20/CE, tale sperimentazione clinica continua a essere disciplinata da detta direttiva per i tre anni successivi a tale data.
2. In deroga all'articolo 96, paragrafo 1, del presente regolamento, se la richiesta di autorizzazione a una sperimentazione clinica è presentata nel periodo compreso tra i sei mesi dalla data di pubblicazione dell'avviso di cui all'articolo 82, paragrafo 3, del presente regolamento e i diciotto mesi dalla data di pubblicazione di tale avviso, oppure, qualora la pubblicazione di tale avviso avvenga prima del 28 novembre 2015, qualora la domanda sia presentata tra il 28 maggio 2016 e il 28 maggio 2017, tale sperimentazione clinica può essere avviata in conformità degli articoli 6, 7 e 9 della direttiva 2001/20/CE. Tale sperimentazione clinica continua a essere disciplinata da detta direttiva fino a quarantadue mesi dalla data di pubblicazione dell'avviso di cui all'articolo 82, paragrafo 3, del presente regolamento, oppure, qualora la pubblicazione avvenga prima del 28 novembre 2015, fino al 28 maggio 2019.
Articolo 99
Entrata in vigore
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Esso si applica a decorrere da sei mesi dopo la pubblicazione dell'avviso di cui all'articolo 82, paragrafo 3, ma comunque non prima del 28 maggio 2016.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Strasburgo, il 16 aprile 2014