KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 357/2014
af 3. februar 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 for så vidt angår situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 22b,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (2), særlig artikel 10b, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Afgørelser om godkendelse af lægemidler bør baseres på objektive kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier for at sikre, at kun lægemidler af høj kvalitet markedsføres og gives til patienter. Derfor skal nye lægemidler underkastes omfattende undersøgelser, herunder kliniske virkningsundersøgelser, før de godkendes.
(2)
I henhold til artikel 21a, litra f), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan det i specifikke situationer være nødvendigt at supplere de data, der var tilgængelige på tidspunktet for godkendelse, med yderligere informationer om et lægemiddels virkning, for at tage højde for bekymring, som ikke kunne afhjælpes forud for udstedelse af markedsføringstilladelsen. I henhold til artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan informationer efter tilladelse til markedsføring endvidere kræve væsentlige ændringer af tidligere virkningsundersøgelser og nødvendiggøre yderligere konfirmatoriske data om virkning, mens markedsføringstilladelsen bevares. I begge situationer kan de nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur og Kommissionen (»de kompetente myndigheder«) pålægge indehaveren af en markedsføringstilladelse at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring.
(3)
Forpligtelsen til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring bør afhjælpe visse velbegrundede videnskabelige bekymringer, som kan få direkte betydning for bevarelse af markedsføringstilladelsen. Den bør ikke anvendes som begrundelse for forhastet udstedelse af en markedsføringstilladelse. I henhold til artikel 22a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004 skal forpligtelsen til at gennemføre en sådan undersøgelse begrundes sag for sag under hensyntagen til et lægemiddels egenskaber og de tilgængelige data. Undersøgelsen bør give de kompetente myndigheder og indehaveren af en markedsføringstilladelse de informationer, som er nødvendige enten for at supplere den oprindelige dokumentation eller for at kontrollere, om markedsføringstilladelsen bør bevares som udstedt, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes på grundlag af nye data, som fremkommer ved undersøgelsen.
(4)
Ved artikel 22b i direktiv 2001/83/EF og artikel 10b i forordning (EF) nr. 726/2004 tillægges Kommissionen beføjelse til at fastlægge de situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet. Af hensyn til gennemsigtigheden og retssikkerheden og i lyset af udviklingen i den videnskabelige viden bør der opstilles en liste over specifikke situationer og de omstændigheder, der kan tages i betragtning.
(5)
På forskellige behandlingsområder er surrogateffektmål, f.eks. biomarkører eller indskrumpning af tumorer i onkologi, i forbindelse med eksplorative eller konfirmatoriske kliniske undersøgelser blevet anvendt som et redskab til at definere lægemidlers virkning. For at underbygge den vurdering, der er baseret på disse surrogateffektmål, kan det i fasen efter tilladelse til markedsføring være relevant at generere yderligere data om virkning for at kontrollere interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb. Det kan også være nødvendigt at kontrollere, om de samlede overlevelsesdata i fasen efter tilladelse til markedsføring ikke harmonerer med eller bekræfter surrogateffektmålets resultat.
(6)
Nogle lægemidler anvendes eventuelt regelmæssigt i kombination med andre lægemidler. Selv om ansøgere om markedsføringstilladelser forventes at tage højde for virkningerne af sådanne kombinationer i kliniske undersøgelser, er det ofte hverken påkrævet eller hensigtsmæssigt at gennemføre en udtømmende undersøgelse af alle mulige kombinationer, som er omfattet af markedsføringstilladelsen generelt, før tilladelse til markedsføring. Den videnskabelige vurdering kan i stedet til dels baseres på ekstrapolering af eksisterende data. I nogle tilfælde kan det være relevant at indhente yderligere klinisk dokumentation efter tilladelse til markedsføring om visse specifikke kombinationer, hvis sådanne undersøgelser kan afklare en usikkerhed, som der ikke allerede er taget højde for. Det gælder navnlig, hvis sådanne kombinationer anvendes eller forventes anvendt i den daglige medicinske praksis.
(7)
Det kan i forbindelse med de centrale kliniske undersøgelser, som gennemføres forud for udstedelse af markedsføringstilladelse, være vanskeligt at samle solide repræsentanter for alle de forskellige delpopulationer, som lægemidlet gives til. Det udelukker ikke nødvendigvis et samlet positivt forhold mellem fordele og risici på tidspunktet for tilladelsen. For visse specifikke delpopulationer, i forbindelse med hvilke der er givet udtryk for usikkerhed med hensyn til fordele, kan det dog blive nødvendigt med yderligere underbygning af dokumentationen for virkning med særligt målrettede kliniske undersøgelser i fasen efter tilladelse til markedsføring.
(8)
Under normale omstændigheder er der ikke som led i overvågningen efter tilladelse til markedsføring et ufravigeligt krav om langsigtet opfølgning af lægemidlers virkning, selv ikke for lægemidler godkendt til kroniske sygdomme. I mange tilfælde forsvinder virkningerne af et lægemiddel med tiden, og en ny definition af terapien er påkrævet. Det ændrer dog ikke nødvendigvis forholdet mellem lægemidlets fordele og risici og vurderingen af den fordelagtige virkning indtil det givne tidspunkt. Under særlige omstændigheder bør undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, hvis en eventuel mangel på virkning på lang sigt kan give anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem interventionens fordele og risici, være påkrævet. Det kunne være tilfældet i forbindelse med innovative terapier, hvor interventioner forventes at ændre sygdomsforløbet.
(9)
Under særlige omstændigheder kan der, hvis det er klart dokumenteret, at de fordele ved et lægemiddel, som er påvist ved randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, påvirkes væsentligt af de reelle brugsvilkår, eller hvis den specifikke videnskabelige bekymring bedst kan undersøges ved at få adgang til data indsamlet i den daglige medicinske praksis, anmodes om undersøgelser af den daglige medicinske praksis. Endvidere er det ikke altid muligt at gennemføre undersøgelser af vacciners beskyttelsesvirkning. Alternativt kan skøn af effektiviteten fra prospektive undersøgelser gennemført under vaccinationskampagner efter tilladelse til markedsføring anvendes til at indhente yderligere viden om vaccinens evne til at give beskyttelse på kort eller lang sigt.
(10)
Der kan under et godkendt lægemiddels livscyklus opstå en væsentlig ændring i tilgangsnormen i forbindelse med diagnosticering, behandling eller forebyggelse af en sygdom, hvilket gør det nødvendigt at genåbne drøftelser om det fastsatte forhold mellem lægemidlets fordele og risici. EU-Domstolen har truffet afgørelse om, at ændret enstemmighed i medicinske kredse om hensigtsmæssige kriterier for vurdering af et lægemiddels terapeutiske virkning kan udgøre konkrete, objektive faktorer, der kan danne grundlag for en konklusion om en negativ vurdering af forholdet mellem fordele og risici i forbindelse med det pågældende lægemiddel (3). Det kan derfor være nødvendigt at forelægge ny dokumentation om lægemidlets virkning for at opretholde en positiv vurdering af forholdet mellem fordele og risici. Det kan på samme måde overvejes at gennemføre yderligere undersøgelser, hvis en bedre forståelse af sygdommen eller af et lægemiddels farmakologi har sat spørgsmål ved de kriterier, der blev lagt til grund for fastsættelsen af lægemidlets virkning på det tidspunkt, hvor markedsføringstilladelsen blev udstedt.
(11)
For at tilvejebringe meningsfyldte data er det nødvendigt at sikre, at virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring er udformet således, at de kan besvare det videnskabelige spørgsmål, de er beregnet til at tackle.
(12)
Kompetente myndigheder kan stille krav om at sikre eller bekræfte et humanmedicinsk lægemiddels virkning i forbindelse med en betinget markedsføringstilladelse og/eller en markedsføringstilladelse, som er udstedt under særlige omstændigheder, eller som følge af en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 og artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004. Endvidere skal indehavere af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel til pædiatrisk brug muligvis overholde visse foranstaltninger for at sikre opfølgning af lægemidlets virkning. Derfor er det nødvendigt at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring. Behovet for en sådan undersøgelse bør vurderes i forbindelse med de pågældende procedurer og uafhængigt af de specifikke situationer og omstændigheder, der er nærmere beskrevet i denne forordning -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
1. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen kan kræve, at indehaveren af en markedsføringstilladelse gennemfører en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring, jf. artikel 21a, litra f), artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004
a)
hvis der er bekymring om visse aspekter af lægemidlets virkning, og denne kun kan afhjælpes, efter at lægemidlet er markedsført
b)
hvis forståelsen af sygdommen, den kliniske metodologi eller lægemidlets reelle brugsvilkår viser, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
2. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen anvender kun stk. 1, hvis en eller flere af følgende situationer opstår:
a)
en første virkningsundersøgelse baseret på surrogateffektmål kræver kontrol af interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb eller bekræftelse af tidligere forudsætninger om virkning
b)
i forbindelse med lægemidler, som anvendes i kombination med andre lægemidler, behov for yderligere data om virkning for at afklare uvished, som der ikke blev taget højde for, da lægemidlet blev godkendt
c)
uvished vedrørende et lægemiddels virkning i visse subpopulationer, som ikke kunne afhjælpes forud for markedsføringstilladelsen, og som kræver yderligere klinisk dokumentation
d)
eventuel mangel på virkning på lang sigt, som giver anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem lægemidlets fordele og risici
e)
fordele ved et lægemiddel påvist ved kliniske undersøgelser påvirkes væsentligt af lægemidlets reelle brugsvilkår, eller, i forbindelse med vacciner, undersøgelser af beskyttelsesvirkningen har ikke været mulige
f)
en ændring i forståelsen af tilgangsnormen i forbindelse med en sygdom eller et lægemiddels farmakologi, som kræver yderligere dokumentation for virkningen
g)
nye konkrete og objektive videnskabelige faktorer, som kan føre til den konklusion, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
3. De situationer, der er omhandlet i stk. 1 og 2, berører ikke den forpligtelse, der pålægges indehaveren af en markedsføringstilladelse til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring i følgende situationer:
a)
en betinget markedsføringstilladelse udstedt i henhold til artikel 14, stk. 7, i forordning (EF) nr. 726/2004
b)
en markedsføringstilladelse udstedt under særlige omstændigheder og på visse betingelser i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EF
c)
en markedsføringstilladelse udstedt for et lægemiddel til avanceret terapi i henhold til artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (4)
d)
pædiatrisk brug af et lægemiddel i henhold til artikel 34, stk. 2, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (5)
e)
en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 eller artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 2
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 3 februar 2014.
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 357/2014 DELLA COMMISSIONE
del 3 febbraio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 22 ter,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali (2), in particolare l'articolo 10 ter,
considerando quanto segue:
(1)
È opportuno che decisioni in materia di autorizzazione di medicinali siano prese in base a criteri obiettivi di qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale in questione, al fine di garantire che siano immessi sul mercato e somministrati ai pazienti solo medicinali di alto livello qualitativo. Ne consegue che i medicinali nuovi devono essere sottoposti a studi approfonditi, comprese le sperimentazioni cliniche, prima di venire autorizzati.
(2)
In forza dell'articolo 21 bis, lettera f), della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) del regolamento (CE) n. 726/2004 può essere necessario in determinate situazioni integrare i dati disponibili al momento dell'autorizzazione con informazioni aggiuntive relative all'efficacia del medicinale al fine di risolvere problematiche che non potevano trovare risposta prima del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Inoltre, in conformità all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004, le informazioni successive all'autorizzazione possono imporre revisioni significative delle precedenti valutazioni dell'efficacia e richiedere dati sull'efficienza aggiuntivi a conferma, mentre resta valida l'autorizzazione all'immissione in commercio. In entrambe le situazioni le competenti autorità nazionali, l'Agenzia europea per i medicinali e la Commissione (nel seguito «le autorità competenti») possono imporre al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione.
(3)
L'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione dovrebbe riguardare determinate problematiche scientifiche ben argomentate, tali da avere un impatto diretto sul mantenimento in vigore dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Esso non andrebbe usato come giustificazione per il rilascio anzitempo di un'autorizzazione all'immissione in commercio. A termini dell'articolo 22 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 10 bis, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 l'obbligo di effettuare tale studio dovrebbe essere giustificato caso per caso tenendo conto delle proprietà del medicinale e dei dati disponibili. Lo studio dovrebbe fornire alle autorità competenti e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio le informazioni necessarie al fine di integrare le evidenze iniziali o di verificare se mantenere in vigore l'autorizzazione all'immissione in commercio nella sua forma originale oppure con modifiche, o se essa vada sospesa o revocata in base ai nuovi dati risultanti dallo studio.
(4)
L'articolo 22 ter della direttiva 2001/83/CE e l'articolo 10 ter del regolamento (CE) n. 726/2004 conferiscono alla Commissione il potere di specificare le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. Nell'interesse della trasparenza e della certezza del diritto, nonché alla luce degli sviluppi delle conoscenze scientifiche, risulta opportuno stilare un elenco delle specifiche situazioni e circostanze da esaminare.
(5)
In diversi settori terapeutici sono stati usati end-point surrogati, quali i biomarcatori o la riduzione del tumore in oncologia, come strumenti atti a definire l'efficacia dei medicinali in studi clinici esplorativi o confermativi. Per convalidare le valutazioni in base a tali end-point può essere opportuno generare ulteriori dati relativi all'efficienza nella fase successiva all'autorizzazione, per verificare l'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia. Può altresì essere necessario verificare se i dati generali sulla sopravvivenza nella fase successiva all'autorizzazione smentiscano o confermino l'esito dell'end-point surrogato.
(6)
Alcuni medicinali possono venire usati regolarmente in associazione con altri medicinali. Se da un lato vige la presunzione che il richiedente dell'autorizzazione abbia preso in considerazione gli effetti di tali associazioni negli studi clinici, dall'altro non viene frequentemente imposto, né è opportuno, lo studio esaustivo, nella fase precedente l'autorizzazione, di tutte le possibili associazioni ammesse in termini generali dall'autorizzazione all'immissione in commercio. La valutazione scientifica può invece fondarsi in parte su un'estrapolazione a partire dai dati esistenti. In alcuni casi può essere opportuno raccogliere ulteriori evidenze cliniche successivamente all'autorizzazione per determinate associazioni specifiche, se tali studi possono chiarire un dubbio che non ha ancora trovato risposta. Tale approccio ha particolare valore se tali associazioni vengono usate, o ne è previsto l'uso, nella pratica medica quotidiana.
(7)
Nel corso degli studi clinici fondamentali effettuati prima del rilascio dell'autorizzazione può essere difficile raccogliere grandi numeri di soggetti che rappresentino tutte le diverse sottopopolazioni alle quali viene somministrato il medicinale. Tale aspetto può non pregiudicare a priori un rapporto rischio-beneficio complessivamente positivo al momento dell'autorizzazione. Però per alcune specifiche sottopopolazioni, per le quali sono stati avanzati dubbi sui benefici, può rendersi necessaria un'ulteriore convalida dell'efficacia mediante studi clinici appositamente mirati nella fase successiva all'autorizzazione.
(8)
In circostanze normali non esiste un obbligo normativo di monitorare a lungo termine l'efficacia dei medicinali nell'ambito della sorveglianza successiva all'autorizzazione, neanche per i medicinali autorizzati per patologie croniche. In molti casi gli effetti di un medicinale declinano nel tempo, il che impone di rivedere la terapia. Ciò però non pregiudica a priori il rapporto rischio-beneficio del medicinale e la valutazione dell'effetto benefico esercitato fino ad un certo punto temporale. In casi eccezionali andrebbero imposti studi successivi all'autorizzazione laddove una potenziale inefficacia a lungo termine possa suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio dell'intervento resti favorevole. Tale caso potrebbe applicarsi alle terapie innovative, nelle quali vige la presunzione che gli interventi andranno a modificare il decorso della malattia.
(9)
In situazioni eccezionali potrebbero venire imposti studi che riguardano la pratica medica quotidiana, laddove esista una chiara evidenza che i benefici di un medicinale, dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche controllate randomizzate, possano risentire in misura significativa delle condizioni d'uso vigenti nella realtà, o nei casi in cui il migliore approccio per trovare risposta ad un dubbio scientifico specifico consista nell'accedere a dati raccolti nel corso della pratica medica quotidiana. Inoltre, non è sempre possibile effettuare studi sull'efficacia protettiva dei vaccini. Quale alternativa si potrebbero usare stime dell'efficacia ottenute con studi prospettivi effettuati nel corso delle campagne di vaccinazione successivamente all'autorizzazione, al fine di ottenere una migliore conoscenza dell'effettiva capacità del vaccino di conferire una protezione a breve o a lungo termine.
(10)
Durante il ciclo di vita di un medicinale autorizzato possono intervenire cambiamenti significativi degli standard sanitari di diagnosi, cura o prevenzione di una patologia, facendo insorgere la necessità di riaprire il dibattito sul rapporto rischio-beneficio accertato del medicinale. La Corte di giustizia ha sentenziato che l'evoluzione del consenso all'interno della comunità medica in merito agli opportuni criteri di valutazione dell'effetto terapeutico di un medicinale può costituire un elemento concreto e oggettivo su cui basare la conclusione che il rapporto benefici/rischi del medicinale in questione sia negativo (3). Può di conseguenza diventare necessario fornire nuove prove dell'efficacia del medicinale per confermare che il rapporto rischio-beneficio è favorevole. Analogamente, si possono prospettare studi aggiuntivi se progressi nella comprensione della patologia o della farmacologia di un medicinale hanno fatto nascere dubbi sulla validità dei criteri usati per stabilire l'efficacia del medicinale al momento del rilascio dell'autorizzazione.
(11)
Per ottenere dati significativi è necessario garantire che la progettazione di uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione sia adatta a trovare soluzione ai dubbi scientifici che esso è chiamato a risolvere.
(12)
Le autorità competenti possono imporre obblighi al fine di accertare o confermare l'efficacia di un medicinale per uso umano nel contesto di un'autorizzazione all'immissione al commercio soggetta a determinate condizioni e/o rilasciata in circostanze eccezionali, o quando essa sia il risultato di una procedura esperita a termini degli articoli 31 e 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004. Inoltre i titolari di un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale per terapie avanzate o di un medicinale per uso pediatrico possono dover sottostare a specifiche disposizioni per garantire il monitoraggio successivo dell'efficacia. Ne consegue che è necessario effettuare uno studio sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. La necessità di tale studio va valutata nel contesto delle procedure sopraindicate e a prescindere dalle specifiche situazioni e circostanze menzionate nel presente regolamento,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
1. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione europea possono imporre al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione in conformità all'articolo 21 bis, lettera f) e all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE, nonché all'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004:
a)
se sono state identificate problematiche relative ad alcuni aspetti dell'efficacia del medicinale che possono essere risolte solo dopo l'immissione in commercio del medicinale;
b)
se la comprensione della patologia, della metodologia clinica o dell'uso del medicinale in condizioni reali indicano che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
2. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione applicano il paragrafo 1 solo in presenza di uno o più tra i casi seguenti:
a)
una valutazione iniziale di efficacia fondata su end-point surrogati, tale da richiedere la verifica dell'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia o la conferma dei precedenti presupposti in materia di efficacia;
b)
nel caso di medicinali usati in associazione con altri medicinali, se sono necessari ulteriori dati sull'efficacia per chiarire dubbi che non erano stati affrontati quando era stato autorizzato il medicinale;
c)
dubbi sull'efficacia del medicinale in alcune sottopopolazioni che non era possibile risolvere prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio e che impongono di raccogliere ulteriori evidenze cliniche;
d)
potenziale inefficacia a lungo termine, tale da suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio del medicinale resti favorevole;
e)
se i benefici del medicinale dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche possono risentire in misura significativa dell'uso del medicinale in condizioni reali o, nel caso dei vaccini, se non è stato possibile effettuare studi sull'efficacia della protezione;
f)
un cambiamento del modo di intendere gli standard sanitari di una patologia o la farmacologia di un prodotto, tale da richiedere prove aggiuntive della sua efficacia;
g)
nuovi fattori scientifici concreti e oggettivi tali da indurre a ritenere che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
3. Le situazioni esposte ai paragrafi 1 e 2 non pregiudicano l'imposizione al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione nel contesto di qualsiasi situazione tra le seguenti:
a)
un'autorizzazione all'immissione in commercio soggetta a determinate condizioni a termini dell'articolo 14, paragrafo 7 del regolamento (CE) n. 726/2004;
b)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali e fatte salve determinate condizioni in forza dell'articolo 14, paragrafo 8 della direttiva (CE) n. 726/2004 o dell'articolo 22 della direttiva 2001/83/CE;
c)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata per un medicinale per una terapia avanzata in forza dell'articolo 14 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio (4);
d)
l'uso pediatrico di un medicinale in conformità all'articolo 34, paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (5);
e)
una procedura esperita a termini degli articoli 31 o 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 2
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 3 febbraio 2014