KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 1252/2014
af 28. maj 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 47, stk. 3, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Alle virksomme stoffer, der fremstilles i Unionen, herunder virksomme stoffer, som er bestemt til eksport, bør fremstilles i overensstemmelse med de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer, som for øjeblikket er fastlagt i de tekniske retningslinjer for fremstilling af virksomme stoffer, som Kommissionen har offentliggjort. Det er nødvendigt at fastlægge principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i en juridisk bindende retsakt.
(2)
For at fremme brugen af harmoniserede standarder på globalt plan bør der fastlægges principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i overensstemmelse med de retningslinjer for virksomme stoffer, der er fastsat af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
(3)
Der bør fastsættes principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis i forbindelse med alle spørgsmål, aktiviteter og processer, som er væsentlige for fastlæggelse af kvaliteten af virksomme stoffer, f.eks. kvalitetsstyring, personale, lokaler og udstyr, dokumentation, materialestyring, produktion, kvalitetskontrol under produktionsprocessen, emballage, etikettering, laboratoriekontrol, returneringer, klager og tilbagekaldelser, aktiviteter udlagt i kontrakt og omemballering. For at sikre, at disse principper og retningslinjer overholdes, bør det kræves, at fremstillere af virksomme stoffer etablerer og implementerer et effektivt kvalitetsstyringssystem for disse stoffer.
(4)
Personale, der arbejder under uhygiejniske forhold, er iført uhensigtsmæssig beklædning eller udfører potentielt kontaminerende aktiviteter i fremstillingsområdet, kan udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet. Dette bør undgås ved hjælp af hygiejne- og sundhedsrutiner, som er passende i forhold til de fremstillingsprocesser, som udføres. Disse rutiner bør indgå i det kvalitetsstyringssystem, som er etableret af fremstilleren af det virksomme stof.
(5)
For at sikre, at det virksomme stof er af tilfredsstillende kvalitet, er det nødvendigt at minimere potentiel kontaminering og krydskontaminering ved at indføre krav om anvendelse af anlæg, produktionsprocesser og beholdere, der er udformet til dette formål, såvel som krav om passende kontamineringskontrol.
(6)
Det er især vigtigt at undgå krydskontaminering i forbindelse med fremstilling af virksomme stoffer, der er sundhedsfarlige for mennesker. Kontaminering af andre produkter med stærkt sensibiliserende virksomme stoffer kan udgøre en alvorlig trussel mod folkesundheden, eftersom eksponering for disse stoffer meget ofte fører til udvikling af overfølsomhed og allergiske reaktioner. Derfor bør fremstillingen af disse virksomme stoffer kun kunne finde sted i separate produktionsområder. Brugen af separate produktionsområder kan også være nødvendig i forbindelse med fremstillingen af virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker, på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. Fremstilleren bør for så vidt angår disse stoffer foretage en vurdering af risiciene for menneskers sundhed og af behovet for separate produktionsområder.
(7)
For at gøre det lettere at spore, identificere og løse mulige kvalitetsproblemer samt kontrollere overholdelsen af god fremstillingspraksis bør fremstilleren føre detaljerede skriftlige fortegnelser over alle de processer, som vedkommende udfører, og som vedrører fremstillingen af virksomme stoffer, herunder afvigelser fra disse processer.
(8)
For at sikre, at lægemidler har passende standarder for kvalitet, sikkerhed og virkning, og for at beskytte folkesundheden bør fremstillere af et virksomt stof straks meddele fremstillere af lægemidler, der anvender det pågældende virksomme stof, om alle ændringer, der kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
(9)
Det er nødvendigt at have hensigtsmæssige procedurer til registrering og undersøgelse af kvalitetsrelaterede klager og til gennemførelse af tilbagekaldelser af lægemidler for hurtigt at kunne løse kvalitetsproblemer og fjerne virksomme stoffer fra markedet, som ikke opfylder kvalitetsstandarderne eller udgør en alvorlig trussel mod folkesundheden.
(10)
Når fremstilleren af et virksomt stof overdrager en del af fremstillingen til en anden part, er det vigtigt, at den anden parts ansvar med hensyn til overholdelse af god fremstillingspraksis og kvalitetsforanstaltninger præciseres skriftligt.
(11)
Anvendelse af god fremstillingspraksis i forbindelse med omemballering og ometikettering er nødvendig for at undgå, at virksomme stoffer mærkes forkert eller kontamineres under processen -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
Anvendelsesområde
I denne forordning fastlægges principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler, herunder virksomme stoffer bestemt til eksport.
Artikel 2
Definitioner
I denne forordning forstås ved:
1) »fremstilling«: enhver hel eller delvis materialemodtagelse, produktion, emballering, omemballering, etikettering, ometikettering, kvalitetskontrol eller frigivelse af virksomme stoffer og kontrol i forbindelse hermed
2) »udgangsmateriale for et virksomt stof«: ethvert stof, på basis af hvilket et virksomt stof fremstilles eller udvindes
3) »mellemprodukt til et virksomt stof«: et stof, som er fremkommet under produktionen af et virksomt stof, og som er bestemt til yderligere forarbejdning
4) »råvare«: ethvert stof, enhver reagens eller ethvert opløsningsmiddel, der påtænkes anvendt i produktionen af et virksomt stof, og som det virksomme stof ikke er direkte fremstillet eller udvundet af.
Artikel 3
Kvalitetsstyring
1. Fremstillere af virksomme stoffer (»fremstilleren«) etablerer, dokumenterer og implementerer et effektivt system til styring af kvaliteten af disse stoffer under de fremstillingsprocesser, som de udfører (»fremstillingsprocessen«). Ledelsen og det personale, der arbejder med fremstillingen, skal deltage aktivt i systemet.
Systemet skal sikre, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Systemet skal omfatte styring af kvalitetsrisici.
2. Fremstilleren udpeger en kvalitetsenhed, som er uafhængig af produktionsenheden, og som er ansvarlig for kvalitetssikring og kvalitetskontrol.
3. Fremstilleren gennemfører regelmæssigt interne audit og følger op på resultaterne.
Artikel 4
Personale
1. Fremstilleren sikrer, at der findes et tilstrækkeligt antal medarbejdere, som gennem uddannelse eller erfaring har opnået de kvalifikationer, der er nødvendige for at gennemføre og føre tilsyn med fremstillingen af virksomme stoffer.
2. Personalet skal iagttage god hygiejne i fremstillingsområdet. Medarbejdere må ikke få adgang til fremstillingsområdet, hvis de
a)
lider af en smitsom sygdom eller har åbne sår eller andre dermatologiske lidelser på den eksponerede kropsoverflade, der kan indvirke negativt på det virksomme stofs kvalitet og renhed
b)
er iført beklædning, som er synligt snavset, eller som ikke beskytter det virksomme stof mod potentiel kontaminering fra medarbejderne eller ikke beskytter medarbejderne mod eksponering for virksomme stoffer, der er potentielt sundhedsfarlige
c)
på det tidspunkt, de træder ind i fremstillingsområdet, udfører aktiviteter, der kan kontaminere eller på anden måde udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 5
Bygninger og anlæg
1. Bygninger og anlæg, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, placeres, udformes og konstrueres på en sådan måde, at de er velegnede til deres formål og lette at rengøre og vedligeholde under hensyntagen til den type fremstilling eller det trin i fremstillingen, som bygningerne og anlæggene anvendes til.
Anlæg og materiale- og personalestrømmen gennem dem udformes således, at det sikres, at forskellige stoffer og materialer holdes adskilt og ikke kontaminerer hinanden.
2. Bygninger vedligeholdes, repareres og renholdes på passende vis.
3. Stærkt sensibiliserende virksomme stoffer skal produceres i separate produktionsområder.
Ved udførelsen af produktionsprocesser vurderer fremstilleren også behovet for separate produktionsområder til andre virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. I forbindelse med vurderingen evalueres disse virksomme stoffers risiko for menneskers sundhed, idet der tages hensyn til det virksomme stofs styrke, toksicitet, infektivitet og de risikominimeringsprocedurer, der er indført. Vurderingen dokumenteres skriftligt.
Hvis vurderingen viser, at der er en risiko for menneskers sundhed, skal det virksomme stof produceres i separate produktionsområder.
Artikel 6
Udstyr
1. Udstyr, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, skal udformes, dimensioneres og placeres på en måde, der passer til dets påtænkte anvendelse, rengøring, vedligeholdelse og om nødvendigt hygiejnisering.
Udstyr skal konstrueres og anvendes således, at overflader, der kommer i kontakt med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof, mellemprodukter til et virksomt stof eller virksomme stoffer ikke ændrer kvaliteten af råvarerne, udgangsmaterialerne for et virksomt stof, mellemprodukterne til et virksomt stof eller de virksomme stoffer i en sådan grad, at de ikke længere opfylder de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
2. Fremstilleren fastlægger skriftlige procedurer for rengøring af udstyr og den efterfølgende kontrol af dets egnethed til anvendelse i fremstillingsprocessen.
3. Det udstyr til kontrol, vejning, måling, overvågning og test, som er afgørende for sikring af det virksomme stofs kvalitet, skal kalibreres i overensstemmelse med skriftlige procedurer og en fastlagt tidsplan.
Artikel 7
Dokumentation og fortegnelser
1. Fremstilleren etablerer og opretholder et dokumentationssystem og skriftlige procedurer, som omfatter fremstillingsprocessen.
Alle dokumenter i forbindelse med fremstillingsprocessen udarbejdes, revideres, godkendes og distribueres i overensstemmelse med skriftlige procedurer.
Fremstilleren skal føre fortegnelser over mindst følgende elementer i forbindelse med fremstillingsprocessen:
1)
rengøring og anvendelse af udstyret
2)
oprindelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
3)
kontrol i forbindelse med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
4)
anvendelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
5)
etikettering af de virksomme stoffer og af emballeringsmaterialerne
6)
overordnet vejledning for produktionen
7)
batchproduktion og -kontrol
8)
laboratoriekontrol.
Udstedelse, revision, erstatning og tilbagekaldelse af dokumenter vedrørende fremstillingsprocessen kontrolleres, og der føres fortegnelser over revision, erstatning og tilbagekaldelse.
2. Alle kvalitetsrelaterede aktiviteter, der gennemføres under fremstillingsprocessen, skal registreres på det tidspunkt, de udføres. Enhver afvigelse fra de i stk. 1 omhandlede skriftlige procedurer skal dokumenteres og forklares. Afvigelser, der påvirker det virksomme stofs kvalitet, eller som forhindrer, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede specifikationer, skal undersøges, og undersøgelsen og dens konklusioner skal dokumenteres.
3. Efter gennemførelsen af produktions- og kontrolaktiviteter skal fremstilleren opbevare alle produktions- og kontrolfortegnelser i mindst et år efter batchens udløbsdato. For et virksomt stof med datoer for fornyet test skal fremstilleren opbevare fortegnelserne, i mindst tre år efter at den fuldstændige batch er blevet markedsført.
Artikel 8
Materialestyring
1. Fremstilleren skal have skriftlige procedurer, der sikrer kvaliteten af det indgående materiale, og som omfatter følgende:
1)
modtagelse
2)
identifikation
3)
karantæne
4)
opbevaring
5)
håndtering
6)
prøveudtagning
7)
afprøvning
8)
godkendelse
9)
afvisning.
2. Fremstilleren skal have et system til evaluering af leverandører af kritiske materialer.
Artikel 9
Produktionskontrol og proceskontrol
1. Produktionsaktiviteter skal underkastes kontrol for at overvåge og tilpasse produktionsprocessen eller verificere, at det virksomme stof er i overensstemmelse med specifikationerne for kvalitet og renhed i henhold til artikel 12, stk. 1. Produktionsaktiviteter, som er afgørende for sikringen af, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede kvalitetsspecifikationer, gennemføres under visuel overvågning af sagkyndigt personale eller underkastes en tilsvarende kontrol.
2. Vejning og måling af råvarer og udgangsmaterialer for et virksomt stof skal være præcis og udføres på en måde, som ikke påvirker deres anvendelsesegnethed.
3. Produktionsaktiviteter, herunder enhver aktivitet efter rensning af mellemprodukter til et virksomt stof eller af det virksomme stof, skal udføres på en måde, som forhindrer råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof eller mellemprodukter til et virksomt stof og virksomme stoffer i at blive kontamineret med andre materialer.
Artikel 10
Emballering og etikettering
1. Beholdere skal i tilstrækkelig grad beskytte mod forringelse eller kontaminering af det virksomme stof fra det øjeblik, det virksomme stof emballeres, til det anvendes i fremstillingen af lægemidler.
2. Opbevaring, påtryk og anvendelse af etiketter på virksomme stoffers emballage skal kontrolleres. Etiketter skal indeholde de oplysninger, der er nødvendige for at sikre det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 11
Markedsføring
Et virksomt stof må ikke markedsføres, før kvalitetsenheden har frigivet det til salg.
Artikel 12
Laboratoriekontrol
1. Fremstilleren fastsætter specifikationer for kvaliteten og renheden af det virksomme stof, der fremstilles, og for de råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof, der anvendes i processen.
2. Der gennemføres laboratorietest for at verificere overensstemmelsen med de i stk. 1 nævnte specifikationer.
Fremstilleren udsteder analysecertifikater for hver batch af virksomme stoffer på anmodning af:
a)
en medlemsstats kompetente myndigheder
b)
fremstillere af virksomme stoffer, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof med henblik på yderligere forarbejdning, emballering, omemballering, etikettering eller ometikettering af det virksomme stof
c)
distributører og formidlere af virksomme stoffer
d)
fremstillere af lægemidler, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof.
3. Fremstilleren overvåger ved hjælp af stabilitetsundersøgelser det virksomme stofs stabilitet. Udløbsdatoen eller datoen for fornyet test af virksomme stoffer fastsættes på grundlag af en evaluering af dataene fra stabilitetsundersøgelserne. Passende identificerede prøver af det virksomme stof opbevares i overensstemmelse med en prøveudtagningsplan, der er fastlagt på grundlag af det virksomme stofs holdbarhed.
Artikel 13
Validering
Fremstilleren etablerer og gennemfører en valideringspolitik for de processer og procedurer, som er afgørende for sikring af, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Artikel 14
Kontrol af ændringer
1. Inden fremstilleren indfører ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke produktionen af og kontrollen med det virksomme stof, skal vedkommende evaluere disse ændringers potentielle indvirkning på det virksomme stofs kvalitet.
2. Der må ikke gennemføres ændringer i fremstillingsprocessen, som indvirker negativt på det virksomme stofs kvalitet.
3. Fremstilleren af et virksomt stof underretter straks fremstillerne af lægemidler, som vedkommende leverer det virksomme stof til, om alle ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 15
Afvisning og returneringer
1. Batcher af virksomme stoffer og mellemprodukter til et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1, skal afvises, mærkes som afviste og holdes i karantæne.
2. Fremstillere, som oparbejder eller omarbejder afviste batcher af et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med specifikationerne, eller som genindvinder råvarer og opløsningsmidler med henblik på genanvendelse i fremstillingsprocessen, skal følge de procedurer, der er fastlagt i overensstemmelse med artikel 7, stk. 1, og gennemføre passende kontrol for at sikre, at:
a)
det oparbejdede eller omarbejdede virksomme stof opfylder de kvalitetsspecifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1
b)
de genindvundne råvarer og opløsningsmidler er egnede til den påtænkte anvendelse i fremstillingsprocessen
3. Returnerede virksomme stoffer skal identificeres som sådanne og holdes i karantæne.
Artikel 16
Klager og tilbagekaldelser
1. Fremstilleren registrerer og undersøger alle kvalitetsrelaterede klager.
2. Fremstilleren etablerer procedurer for tilbagekaldelse af virksomme stoffer fra markedet.
3. Hvis det tilbagetrukne virksomme stof udgør en alvorlig risiko for folkesundheden, underretter fremstilleren straks de kompetente myndigheder.
Artikel 17
Kontraktfremstilling
1. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som udføres på vegne af fremstilleren af det virksomme stof af en anden part (»kontraktfremstilleren«), skal være omfattet af en skriftlig kontrakt.
Kontraktfremstillerens ansvar med hensyn til god fremstillingspraksis skal klart fremgå af kontrakten.
2. Fremstilleren af det virksomme stof kontrollerer, om de aktiviteter, som en kontraktfremstiller udfører, er i overensstemmelse med god fremstillingspraksis.
3. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som er overdraget til en kontraktfremstiller, må ikke gives i underentreprise til en tredjepart uden skriftligt samtykke fra fremstilleren af det virksomme stof.
Artikel 18
Omemballering
Hvis en fremstiller omemballerer det virksomme stof i en beholder, som adskiller sig fra den oprindelige beholder med hensyn til volumen, det materiale, som den er fremstillet af, eller lystæthed, skal vedkommende gennemføre stabilitetsundersøgelser af det virksomme stof og angive en udløbsdato eller en dato for fornyet test af stoffet på basis af disse undersøgelser.
Artikel 19
Ikrafttrædelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 25. maj 2015.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 28. maj 2014.
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 1252/2014 DELLA COMMISSIONE
del 28 maggio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, per quanto concerne i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dei medicinali per uso umano
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 47, terzo comma,
considerando quanto segue:
(1)
Tutte le sostanze attive fabbricate nell'Unione, comprese quelle destinate all'esportazione, dovrebbero essere fabbricate in conformità ai principi e agli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive, attualmente contenuti negli orientamenti tecnici sulla fabbricazione di sostanze attive pubblicati dalla Commissione. È necessario che i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive siano stabiliti in un atto giuridicamente vincolante.
(2)
Al fine di promuovere l'uso di norme armonizzate a livello mondiale, è opportuno che i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive siano stabiliti in linea con gli orientamenti sulle sostanze attive definiti dalla conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali per uso umano.
(3)
I principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dovrebbero essere definiti per quanto riguarda ogni aspetto, operazione e processo che risulti fondamentale ai fini della determinazione della qualità delle sostanze attive, ad esempio in materia di gestione della qualità, personale, locali e attrezzature, documentazione, gestione dei materiali, produzione, controlli di qualità nel corso della fabbricazione, imballaggio, etichettatura, controlli di laboratorio, resi, reclami e richiami, subappalto e riconfezionamento. Per garantire il rispetto di tali principi e orientamenti, i fabbricanti di sostanze attive dovrebbero essere tenuti a istituire e ad attuare un sistema efficace di gestione della qualità di tali sostanze.
(4)
Personale operante in condizioni insalubri, che indossi abbigliamento inidoneo o che svolga attività potenzialmente contaminanti nell'area di fabbricazione può compromettere la qualità della sostanza attiva. Ciò andrebbe evitato mediante pratiche igienico-sanitarie consone alle operazioni di fabbricazione svolte. Queste pratiche dovrebbero essere previste nel sistema di gestione della qualità istituito dal fabbricante della sostanza attiva.
(5)
Per garantire una qualità adeguata della sostanza attiva, è necessario ridurre al minimo la potenziale contaminazione e la contaminazione incrociata imponendo l'uso di impianti, processi di produzione e contenitori appositamente progettati e prescrivendo inoltre adeguati controlli della contaminazione.
(6)
È particolarmente importante prevenire la contaminazione incrociata nella produzione di sostanze attive nocive per la salute umana. La contaminazione di altri prodotti dovuta a sostanze attive altamente sensibilizzanti potrebbe costituire una grave minaccia per la salute pubblica in quanto molto spesso l'esposizione a tali sostanze determina lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità e allergiche. Per questo motivo, la fabbricazione di tali sostanze attive dovrebbe essere consentita unicamente in aree di produzione separate. L'impiego di aree di produzione separate può essere necessario anche per la produzione di sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana a causa della loro potenza o della loro natura infettiva o tossica. Nel caso di tali sostanze il fabbricante dovrebbe effettuare una valutazione dei rischi per la salute umana e della necessità di aree di produzione separate.
(7)
Per agevolare la tracciabilità, l'individuazione e la risoluzione dei potenziali problemi di qualità e per verificare la conformità alle buone prassi di fabbricazione, il fabbricante dovrebbe conservare le registrazioni scritte dettagliate di tutti i processi di fabbricazione delle sostanze attive da lui eseguiti, compresi gli scostamenti da tali processi.
(8)
Per garantire livelli di qualità, sicurezza ed efficacia adeguati dei medicinali e per tutelare la salute pubblica, i fabbricanti di una sostanza attiva dovrebbero comunicare senza indugio ai fabbricanti di medicinali che impiegano tale sostanza attiva ogni eventuale modifica suscettibile di incidere sulla qualità di tale sostanza.
(9)
È necessario disporre di procedure adeguate che consentano di registrare e di esaminare i reclami attinenti alla qualità e di effettuare i richiami di prodotti in modo da affrontare con rapidità problemi inerenti alla qualità e da eliminare dal mercato le sostanze attive che non soddisfano i requisiti di qualità o costituiscono una grave minaccia per la salute pubblica.
(10)
Nel caso in cui il fabbricante della sostanza attiva affidi una parte qualsiasi della fabbricazione a un altro soggetto, è importante chiarire per iscritto le responsabilità di tale altro soggetto relativamente al rispetto delle buone prassi di fabbricazione e delle misure di qualità.
(11)
È necessario applicare buone prassi di fabbricazione al processo di riconfezionamento e rietichettatura per evitare l'errata etichettatura o la contaminazione delle sostanze attive nel corso del processo,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
Campo di applicazione
Il presente regolamento stabilisce i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dei medicinali per uso umano, comprese le sostanze attive destinate all'esportazione.
Articolo 2
Definizioni
Ai fini del presente regolamento si intende per:
1) «fabbricazione»: qualsiasi operazione completa o parziale di ricevimento dei materiali, produzione, imballaggio, riconfezionamento, etichettatura, rietichettatura, controllo di qualità o rilascio di sostanze attive, nonché i relativi controlli;
2) «materiale di partenza per sostanze attive»: ogni sostanza a partire dalla quale viene fabbricata o estratta una sostanza attiva;
3) «intermedio di sostanze attive»: sostanza ottenuta durante la produzione di una sostanza attiva e destinata ad ulteriore trasformazione;
4) «materia prima»: tutte le sostanze, tutti i reagenti o tutti i solventi destinati a essere impiegati nella produzione di una sostanza attiva e a partire dai quali la sostanza attiva non è direttamente fabbricata o estratta.
Articolo 3
Gestione della qualità
1. Il fabbricante di sostanze attive («il fabbricante») definisce, documenta e attua un sistema efficace per gestire la qualità di tali sostanze durante le operazioni di fabbricazione che il fabbricante medesimo effettua («il processo di fabbricazione»). Il sistema prevede la partecipazione attiva dei dirigenti e del personale addetto alla fabbricazione.
Il sistema garantisce la conformità delle sostanze attive alle rispettive specifiche di qualità e purezza stabilite conformemente all'articolo 12, paragrafo 1.
Il sistema comprende la gestione dei rischi per la qualità.
2. Il fabbricante designa un'unità qualità, indipendente dall'unità di produzione: essa è responsabile dell'assicurazione della qualità e del controllo di qualità.
3. Il fabbricante effettua periodicamente audit interni e dà seguito ai relativi risultati.
Articolo 4
Personale
1. Il fabbricante garantisce l'adeguatezza numerica dell'organico in possesso delle qualifiche necessarie, acquisite attraverso l'istruzione, la formazione o l'esperienza, per l'esecuzione e il controllo della fabbricazione delle sostanze attive.
2. Il personale segue buone norme igienico-sanitarie nell'area di fabbricazione. Il personale non ha accesso all'area di fabbricazione se:
a)
è affetto da una malattia infettiva o presenta lesioni o altre condizioni dermatologiche in sedi esposte che potrebbero incidere negativamente sulla qualità e sulla purezza della sostanza attiva;
b)
indossa indumenti che sono visibilmente sporchi o non proteggono la sostanza attiva dalla potenziale contaminazione derivante dal personale o non proteggono il personale dall'esposizione a sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana;
c)
al momento dell'ingresso nell'area di fabbricazione sta svolgendo attività che potrebbero contaminare o comunque compromettere la qualità della sostanza attiva.
Articolo 5
Edifici e impianti
1. L'ubicazione, la progettazione e la costruzione degli edifici e degli impianti utilizzati nella fabbricazione di sostanze attive è adeguata alle operazioni previste e facilita la pulizia e la manutenzione tenuto conto del tipo e della fase di fabbricazione per cui e durante cui gli edifici e gli impianti sono utilizzati.
Gli impianti e il flusso di personale e materiali all'interno degli impianti sono concepiti in modo da garantire che le diverse sostanze e i diversi materiali vengano tenuti separati e non si contaminino reciprocamente.
2. Gli edifici sono sottoposti a una corretta manutenzione e riparazione e mantenuti in buono stato di pulizia.
3. Le sostanze attive altamente sensibilizzanti sono prodotte in aree di produzione separate.
Nello svolgimento delle operazioni di produzione il fabbricante valuta la necessità di aree di produzione separate per altre sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana a causa della loro potenza o della loro natura infettiva o tossica. La valutazione riguarda il rischio che tali sostanze attive rappresentano per la salute umana tenendo conto della potenza, tossicità, infettività della sostanza attiva e delle procedure di riduzione del rischio in essere. La valutazione è documentata per iscritto.
Qualora la valutazione dimostri l'esistenza di un rischio di effetti nocivi per la salute umana, la sostanza attiva è prodotta in aree di produzione separate.
Articolo 6
Attrezzature
1. La progettazione, le dimensioni e l'ubicazione delle attrezzature utilizzate nella fabbricazione di sostanze attive sono adeguate rispetto all'impiego previsto, alla pulizia, alla manutenzione e, se del caso, all'igienizzazione.
Per costruzione e funzionamento le attrezzature sono tali che le superfici che vengono a contatto con materie prime, con materiali di partenza per sostanze attive, con intermedi di sostanze attive o con sostanze attive non alterano la qualità delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive o delle sostanze attive tanto da renderli non più conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1.
2. Il fabbricante stabilisce per iscritto le procedure per la pulizia delle attrezzature e la successiva verifica della loro idoneità a essere utilizzate nel processo di fabbricazione.
3. Le attrezzature di controllo, pesatura, misura, monitoraggio e prova fondamentali per garantire la qualità della sostanza attiva sono tarate secondo procedure scritte e un calendario stabilito.
Articolo 7
Documentazione e registrazioni
1. Il fabbricante istituisce e aggiorna un sistema di documentazione e procedure scritte relative al processo di fabbricazione.
Tutti i documenti riguardanti il processo di fabbricazione sono preparati, rivisti, approvati e distribuiti conformemente a procedure scritte.
Il fabbricante conserva le registrazioni riguardanti almeno i seguenti elementi del processo di fabbricazione:
1)
pulizia e uso delle attrezzature;
2)
origine delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
3)
controlli delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
4)
impiego delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
5)
etichettatura delle sostanze attive e dei materiali di imballaggio;
6)
istruzioni generali di produzione;
7)
produzione in lotti e controllo;
8)
controlli di laboratorio.
La pubblicazione, la revisione, la sostituzione e la revoca dei documenti relativi al processo di fabbricazione sono soggette a controllo e viene tenuta traccia della loro revisione, sostituzione e revoca.
2. Tutte le attività attinenti alla qualità, svolte nel corso del processo di produzione, sono registrate all'atto del loro espletamento. Eventuali scostamenti dalle procedure scritte di cui all'articolo 7, paragrafo 1, sono documentati e spiegati. Gli scostamenti che incidono sulla qualità della sostanza attiva o che impediscono alla sostanza attiva di soddisfare le specifiche di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono oggetto di indagine; l'indagine e le relative conclusioni sono documentate.
3. Al termine delle operazioni di produzione e di controllo il fabbricante conserva tutte le registrazioni relative alla produzione e ai controlli per almeno un anno dalla data di scadenza del lotto. Nel caso di una sostanza attiva con date di re-test, il fabbricante conserva le registrazioni per almeno tre anni dall'avvenuta immissione in commercio dell'intero lotto.
Articolo 8
Gestione dei materiali
1. Il fabbricante dispone di procedure scritte atte a garantire la qualità dei materiali in entrata. Esse riguardano i seguenti elementi:
1)
ricezione;
2)
identificazione;
3)
quarantena;
4)
conservazione;
5)
manipolazione;
6)
campionamento;
7)
prove;
8)
approvazione;
9)
respingimento.
2. Il fabbricante dispone di un sistema atto a valutare i fornitori di materiali critici.
Articolo 9
Produzione e controllo in fase di fabbricazione
1. Le operazioni di produzione sono soggette a controlli per monitorare e adattare il processo di produzione o per verificare la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità e purezza di cui all'articolo 12, paragrafo 1. Le operazioni di produzione fondamentali per garantire la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono eseguite sotto la sorveglianza visiva di personale qualificato o sono oggetto di un controllo equivalente.
2. La pesatura e la misurazione delle materie prime e dei materiali di partenza per sostanze attive sono accurate e sono effettuate in modo da non incidere sulla loro idoneità all'uso.
3. Le operazioni di produzione, compresa ogni operazione successiva alla purificazione degli intermedi di sostanze attive o della sostanza attiva, sono condotte in modo da prevenire la contaminazione, a opera di altri materiali, delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive e delle sostanze attive.
Articolo 10
Imballaggio ed etichettatura
1. I contenitori forniscono una protezione adeguata dal deterioramento o dalla contaminazione della sostanza attiva dal momento in cui la sostanza attiva è imballata fino al momento in cui viene utilizzata per la fabbricazione di medicinali.
2. La conservazione, la stampa e l'utilizzo di etichette sull'imballaggio delle sostanze attive sono sottoposti a controllo. Le etichette contengono le informazioni necessarie a garantire la qualità della sostanza attiva.
Articolo 11
Immissione in commercio
Una sostanza attiva può essere immessa in commercio solo una volta che sia stata destinata alla vendita dall'unità qualità.
Articolo 12
Controlli di laboratorio
1. Il fabbricante stabilisce le specifiche di qualità e purezza per le sostanze attive che fabbrica e per le materie prime, i materiali di partenza per sostanze attive e gli intermedi di sostanze attive utilizzati in tale processo.
2. Per la verifica della conformità alle specifiche di cui al paragrafo 1 sono effettuate prove di laboratorio.
Per ciascun lotto di sostanza attiva il fabbricante rilascia certificati di analisi su richiesta:
a)
delle autorità competenti di uno Stato membro;
b)
dei fabbricanti di sostanze attive che vengono riforniti direttamente o indirettamente della sostanza attiva in vista di un'ulteriore trasformazione, dell'imballaggio, del riconfezionamento, dell'etichettatura o rietichettatura della sostanza attiva;
c)
dei distributori e degli intermediari di sostanze attive;
d)
dei fabbricanti di medicinali che vengono riforniti direttamente o indirettamente della sostanza attiva.
3. Il fabbricante effettua il monitoraggio della stabilità della sostanza attiva attraverso studi di stabilità. Le date di scadenza o di re-test delle sostanze attive sono stabilite sulla base di una valutazione dei dati desunti dagli studi di stabilità. Campioni opportunamente identificati della sostanza attiva sono conservati secondo un piano di campionamento elaborato sulla base del periodo di stabilità della sostanza attiva.
Articolo 13
Convalida
Il fabbricante istituisce e attua una politica di convalida dei processi e delle procedure fondamentali a garantire che la sostanza attiva soddisfi le specifiche di qualità e di purezza stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1.
Articolo 14
Controllo delle modifiche
1. Prima di introdurre modifiche del processo di fabbricazione suscettibili di incidere sulla produzione e sul controllo della sostanza attiva il fabbricante ne valuta il potenziale impatto sulla qualità della sostanza attiva stessa.
2. Non vengono introdotte modifiche del processo di fabbricazione che incidono negativamente sulla qualità della sostanza attiva.
3. Il fabbricante di una sostanza attiva notifica senza indugio ogni modifica del processo di fabbricazione suscettibile di incidere sulla qualità della sostanza attiva ai fabbricanti di medicinali cui fornisce la sostanza attiva.
Articolo 15
Respinti e resi
1. I lotti delle sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive non conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1 sono respinti, etichettati come tali e posti in quarantena.
2. Il fabbricante che ricondiziona o rilavora i lotti respinti di una sostanza attiva non conformi alle specifiche o che recupera le materie prime e i solventi per un reimpiego nel processo di fabbricazione segue le procedure stabilite a norma dell'articolo 7, paragrafo 1, ed effettua gli opportuni controlli per garantire che:
a)
la sostanza attiva ricondizionata o rilavorata soddisfi le specifiche di qualità stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1;
b)
le materie prime e i solventi recuperati siano adeguati all'uso previsto nel processo di fabbricazione.
3. Le sostanze attive rese sono identificate come tali e poste in quarantena.
Articolo 16
Reclami e richiami
1. Il fabbricante registra ed esamina tutti i reclami attinenti alla qualità.
2. Il fabbricante stabilisce procedure per il richiamo di sostanze attive dal mercato.
3. Nel caso in cui la sostanza attiva richiamata costituisca una grave minaccia per la salute pubblica, il fabbricante informa senza indugio le autorità competenti.
Articolo 17
Produzione a contratto
1. Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, destinata a essere eseguita da un altro soggetto («il produttore a contratto») per conto del fabbricante della sostanza attiva, è oggetto di un contratto scritto.
Il contratto definisce chiaramente le responsabilità del produttore a contratto per quanto concerne le buone prassi di fabbricazione.
2. Il fabbricante della sostanza attiva controlla che le operazioni eseguite dal produttore a contratto siano conformi alle buone prassi di fabbricazione.
3. Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, affidata a un produttore a contratto, non può essere subappaltata a terzi senza il consenso scritto del fabbricante della sostanza attiva.
Articolo 18
Riconfezionamento
Il fabbricante, qualora riconfezioni la sostanza attiva in un contenitore che differisce da quello originario per quanto riguarda il volume, il materiale di cui è fatto o l'opacità alla luce, conduce studi di stabilità della sostanza attiva e sulla base di tali studi stabilisce una data di scadenza o di re-test per tale sostanza.
Articolo 19
Entrata in vigore
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Esso si applica a decorrere dal 25 maggio 2015.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 28 maggio 2014