Varón de 41 años, sin reacciones adversas a medicamentos conocidas, fumador de 6 cigarros diarios, niega otros tóxicos. Como antecedentes personales destacan una depresión tras el fallecimiento de sus padres, y disfunción eréctil sin causa orgánica. Ha sido intervenido de fístula perianal y de osteosíntesis de tobillo por accidente. No realiza tratamiento de forma habitual. Procedente de una zona rural, en contacto con ganado, perros y gatos. Niega consumo de productos no pasteurizados, así como viajes recientes, picaduras y contactos sexuales de riesgo. Antecedentes familiares: padre fallecido a consecuencia de cáncer de colon. El paciente acude a Urgencias por fiebre de hasta 40oC, cefalea e intensa astenia, de cinco días de evolución, sin otra sintomatología acompañante. A la exploración, hemodinámicamente estable, taquicárdico y presenta hepatomegalia dolorosa. No afectación cutánea ni articular. En el control analítico se evidencia pancitopenia: Hemoglobina (Hb) 12.8 mg/dl, leucocitos 3.910/mm3, plaquetas 43.000/mm3 (Normal: 150.000-450.000), aumento de transaminasas: aspartato aminotransferasa -AST- 297 U/L (N:0-37), alanina aminotransferasa -ALT- 354 U/L (N: 0-40), lactacto deshidrogenasa (LDH) 1536 U/L (N: < 460) y proteína C reactiva (PCR) 220 mg/L (N: 1-4). Función renal e iones con valores dentro de la normalidad. Se extraen hemocultivos seriados, urocultivos, y serologías. La radiografía de tórax sin imágenes de condensaciones. La ecografía abdominal muestra el bazo en el límite superior de la normalidad (12.7 cm).
Ante la sospecha de zoonosis habida cuenta de los antecedentes recogidos en la historia clínica, se inicia tratamiento con doxiciclina. Durante el ingreso la fiebre fue bien tolerada, disminuyendo progresivamente, hasta presentar únicamente un episodio diario, sin sudoración. No se produjeron episodios de sangrado ni se evidenciaron hematomas. Los hemocultivos fueron repetidamente negativos, también resultó negativo el urocultivo. En las serologías, se constata una infección pasada por citomegalovirus (CMV) y por virus de Epstein-Barr (VEB), virus hepatotropos negativos. Coxiella burnetii, Bartonella quintana y B. henselae, Leptospira spp., Rickettsia spp., Brucella sp., Toxoplasma gondii negativos y pendientes parvovirus B19, y también 2a serología. Antígeno palúdico y tinción Giemsa negativos.
Se solicitó serología frente a Leishmania spp, pero ante la falta de disponibilidad en el laboratorio de Microbiología ésta no llegó a realizarse. Para el diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se realizó tanto serología como determinación cuantitativa de la carga viral, y ambos resultaron negativos. Se solicitan Mantoux e interferón gamma (IFN-gamma), que resultaron negativos. En el estudio microscópico de muestras teñidas con los colorantes de Ziehl-Neelsen no se evidenciaron bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), y el cultivo de micobacterias obtenido en este momento fue también negativo tras el periodo de estudio de 46 días. En el siguiente control analítico, se evidencia mejoría tanto de las transaminasas como de los parámetros inflamatorios. Los reticulocitos fueron de 3.04% (N: 0.5-1.5), lo que orienta hacia un origen periférico de la anemia. El test de Coombs directo fue positivo, lo que sugiere anemia hemolítica. En el frotis de sangre periférica, no se observan alteraciones morfológicas que orientasen hacia el origen de la pancitopenia, por lo que se contacta con Hematología. Se realiza tanto aspirado como biopsia de médula ósea, se solicitó estudio directo citohistoquímico, junto con tinciones y cultivo para descartar infección por micobacterias, leishmaniasis y Brucella; no informándose la presencia de anormalidades en la tinción ni en la citometría. Durante el tiempo de ingreso el paciente permanece asintomático, salvo por la presencia de episodios aislados bien tolerados de fiebre sin sudoración que ceden con antitérmicos, y se encuentra hemodinámicamente estable. Se consensua con el paciente continuar el estudio de modo ambulatorio.

Sin embargo, el paciente reingresa pasados 3 días por persistencia de la fiebre a pesar de tratamiento antipirético, el síndrome febril que empieza a ser mal tolerado. La exploración física fue anodina, y en el control analítico persiste la pancitopenia. En el TAC de tórax y abdomen realizado se evidencian pequeñas adenopatías mediastínicas de carácter inespecífico, esplenomegalia ligera (13.6 cm) y adenopatías retrocrurales y periaórticas. Se repite la biopsia de médula ósea, en la que se aprecia una escasa representación de la serie mieloide y megacariocitos displásicos, con fibrosis leve. La citología descarta infiltración linfomatosa. Se solicita estudio autoinmune, inicialmente los anticuerpos anti músculo liso y los anticuerpos antinucleares (ANA) fueron positivos (patrón nucleolar 1/160), posteriormente se fueron normalizando. El proteinograma y los marcadores tumorales fueron normales. Se constata elevación tanto de los triglicéridos (TG) 211 mg/dl (N<150) como de la ferritina, 4190 ng/ml (N 12-300 en varones). El paciente desarrolla un cuadro de ictericia, presentando empeoramiento de la función hepática: GOT y GPT>1000 U/l, Bilirrubina total 8-16 mg/dl (N: 0.0-1.0) a expensas de la fracción directa, lactato deshidrogenasa (LDH), fosfatasa alcalina (FA) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT) elevadas.

Se realiza biopsia hepática transyugular, donde se evidencia necrosis submasiva de origen probable tóxico, además de abundante pigmento férrico en las células de Kupffer. En este contexto se solicita resonancia magnética hepática, donde se aprecia moderada sobrecarga de hierro, sin imágenes de masas. La muestra hepática se tiñe con tinción de Rojo Congo, que fue negativa.

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial que se plantea ante un varón joven con fiebre elevada de origen comunitario, pancitopenia y alteraciones hepáticas, debe incluir fundamentalmente patología de causa infecciosa como la que se detalla, y máxime en nuestro medio: bacterianas: zoonosis, infecciones por micobacterias tuberculosas y no tuberculosas; parásitos (malaria y leishmaniasis), virales (VIH, virus hepatotropos, parvovirus B19). Por otro lado, enfermedades hematológicas con invasión maligna de MO (mielofibrosis, leucemia, linfoma) o síndromes mielodisplásicos. También entraría en el diagnóstico diferencial el síndrome hemofagocítico, además de otras hepatopatías y enfermedades autoinmunes. Siempre se debe incluir en el diagnóstico diferencial posibles efectos tóxicos farmacológicos o de agentes químicos (citotóxicos, benzeno, antiepilépticos...). Se plantean además enfermedades infiltrativas, como la enfermedad de Gaucher, hemocromatosis o amiloidosis, como causas potenciales de esplenomegalia.

Evolución
Se repitieron las serologías, que resultaron positivas para IgG e IgM de parvovirus B19, resto negativas. Dada la persistencia de la pancitopenia, se repite el estudio de médula ósea, donde se aprecia hemofagocitosis: proliferación de histiocitos de morfología normal con intensa actividad fagocítica de células hemopoyéticas. No se evidencian parásitos.
Se confirma el diagnóstico de síndrome hemofagocítico, atendiendo a los siguientes criterios: fiebre, citología compatible, esplenomegalia y citopenias en las tres series. En el estudio de médula ósea no se aprecia la presencia de parásitos ni otros microorganismos. Se postula en este momento como posible causante, la reactivación de una infección por parvovirus B19 evidenciada en la serología.

Dada la mala evolución clínica del paciente, con empeoramiento de la función hepática, se acepta por el Servicio de Hematología, iniciándose tratamiento quimioterápico para el SHF con Etopósido y Dexametasona, según esquema de Protocolo HLH-94. Tras primer ciclo de quimioterapia se produce una mejoría de los parámetros hepáticos, hasta llegar a una normalización completa, por lo que no fue necesario añadir ciclosporina.

Dos meses más tarde, el paciente recibe el alta de Hematología, para seguimiento en consultas externas. Sin embargo, dada la persistencia de fiebre y pancitopenia, y a pesar de no estar incluido dentro del protocolo de actuación ante un síndrome hemofagocítico, se repite estudio de médula ósea, y en la citología se aprecian amastigotes de Leishmania spp., con ausencia de hemofagocitosis. Ante esta circunstancia, y para datar la cronología de la leishmaniasis, se utiliza una muestra del paciente de la seroteca del laboratorio de Microbiología, correspondiente al primer ingreso, y dado que ya está disponible la técnica, se solicita serología frente a Leishmania spp. Ésta resultó ser positiva, lo que nos indica que el paciente ya estaba infectado por Leishmania spp. al comienzo del cuadro, a pesar de no haberse documentado en los repetidos estudios de médula ósea.

Diagnóstico final
El diagnóstico final es de síndrome hemofagocítico secundario a leishmaniasis visceral (LV) en un paciente inmunocompetente, que secundariamente desarrolla una hepatitis aguda con necrosis submasiva e insuficiencia hepática aguda.
Varón de 41 años , sin reacciones adversas a medicamentos conocidas , fumador de 6 cigarros diarios , niega otros tóxicos . Como antecedentes personales destacan una depresión tras el fallecimiento de sus padres , y disfunción eréctil sin causa orgánica . Ha sido intervenido de fístula perianal y de osteosíntesis de tobillo por accidente . No realiza tratamiento de forma habitual . Procedente de una zona rural , en contacto con ganado , perros y gatos . Niega consumo de productos no pasteurizados , así como viajes recientes , picaduras y contactos sexuales de riesgo . Antecedentes familiares : padre fallecido a consecuencia de cáncer de colon . El paciente acude a Urgencias por fiebre de hasta 40oC , cefalea e intensa astenia , de cinco días de evolución , sin otra sintomatología acompañante . A la exploración , hemodinámicamente estable , taquicárdico y presenta hepatomegalia dolorosa . No afectación cutánea ni articular . En el control analítico se evidencia pancitopenia : Hemoglobina ( Hb ) 12.8 mg / dl , leucocitos 3.910 / mm3 , plaquetas 43.000 / mm3 ( Normal : 150.000-450.000 ) , aumento de transaminasas : aspartato aminotransferasa -AST- 297 U / L ( N:0-37 ) , alanina aminotransferasa -ALT- 354 U / L ( N : 0-40 ) , lactacto deshidrogenasa ( LDH ) 1536 U / L ( N : < 460 ) y proteína C reactiva ( PCR ) 220 mg / L ( N : 1-4 ) . Función renal e iones con valores dentro de la normalidad . Se extraen hemocultivos seriados , urocultivos , y serologías . La radiografía de tórax sin imágenes de condensaciones . La ecografía abdominal muestra el bazo en el límite superior de la normalidad ( 12.7 cm ) . Ante la sospecha de zoonosis habida cuenta de los antecedentes recogidos en la historia clínica , se inicia tratamiento con doxiciclina . Durante el ingreso la fiebre fue bien tolerada , disminuyendo progresivamente , hasta presentar únicamente un episodio diario , sin sudoración . No se produjeron episodios de sangrado ni se evidenciaron hematomas . Los hemocultivos fueron repetidamente negativos , también resultó negativo el urocultivo . En las serologías , se constata una infección pasada por citomegalovirus ( CMV ) y por virus de Epstein-Barr ( VEB ) , virus hepatotropos negativos . Coxiella burnetii , Bartonella quintana y B. henselae , Leptospira spp . , Rickettsia spp . , Brucella sp . , Toxoplasma gondii negativos y pendientes parvovirus B19 , y también 2a serología . Antígeno palúdico y tinción Giemsa negativos . Se solicitó serología frente a Leishmania spp , pero ante la falta de disponibilidad en el laboratorio de Microbiología ésta no llegó a realizarse . Para el diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) se realizó tanto serología como determinación cuantitativa de la carga viral , y ambos resultaron negativos . Se solicitan Mantoux e interferón gamma ( IFN-gamma ) , que resultaron negativos . En el estudio microscópico de muestras teñidas con los colorantes de Ziehl-Neelsen no se evidenciaron bacilos ácido-alcohol resistentes ( BAAR ) , y el cultivo de micobacterias obtenido en este momento fue también negativo tras el periodo de estudio de 46 días . En el siguiente control analítico , se evidencia mejoría tanto de las transaminasas como de los parámetros inflamatorios . Los reticulocitos fueron de 3.04% ( N : 0.5-1.5 ) , lo que orienta hacia un origen periférico de la anemia . El test de Coombs directo fue positivo , lo que sugiere anemia hemolítica . En el frotis de sangre periférica , no se observan alteraciones morfológicas que orientasen hacia el origen de la pancitopenia , por lo que se contacta con Hematología . Se realiza tanto aspirado como biopsia de médula ósea , se solicitó estudio directo citohistoquímico , junto con tinciones y cultivo para descartar infección por micobacterias , leishmaniasis y Brucella ; no informándose la presencia de anormalidades en la tinción ni en la citometría . Durante el tiempo de ingreso el paciente permanece asintomático , salvo por la presencia de episodios aislados bien tolerados de fiebre sin sudoración que ceden con antitérmicos , y se encuentra hemodinámicamente estable . Se consensua con el paciente continuar el estudio de modo ambulatorio . Sin embargo , el paciente reingresa pasados 3 días por persistencia de la fiebre a pesar de tratamiento antipirético , el síndrome febril que empieza a ser mal tolerado . La exploración física fue anodina , y en el control analítico persiste la pancitopenia . En el TAC de tórax y abdomen realizado se evidencian pequeñas adenopatías mediastínicas de carácter inespecífico , esplenomegalia ligera ( 13.6 cm ) y adenopatías retrocrurales y periaórticas . Se repite la biopsia de médula ósea , en la que se aprecia una escasa representación de la serie mieloide y megacariocitos displásicos , con fibrosis leve . La citología descarta infiltración linfomatosa . Se solicita estudio autoinmune , inicialmente los anticuerpos anti músculo liso y los anticuerpos antinucleares ( ANA ) fueron positivos ( patrón nucleolar 1/160 ) , posteriormente se fueron normalizando . El proteinograma y los marcadores tumorales fueron normales . Se constata elevación tanto de los triglicéridos ( TG ) 211 mg / dl ( N<150 ) como de la ferritina , 4190 ng / ml ( N 12-300 en varones ) . El paciente desarrolla un cuadro de ictericia , presentando empeoramiento de la función hepática : GOT y GPT>1000 U / l , Bilirrubina total 8-16 mg / dl ( N : 0.0-1.0 ) a expensas de la fracción directa , lactato deshidrogenasa ( LDH ) , fosfatasa alcalina ( FA ) y gamma glutamil transpeptidasa ( GGT ) elevadas . Se realiza biopsia hepática transyugular , donde se evidencia necrosis submasiva de origen probable tóxico , además de abundante pigmento férrico en las células de Kupffer . En este contexto se solicita resonancia magnética hepática , donde se aprecia moderada sobrecarga de hierro , sin imágenes de masas . La muestra hepática se tiñe con tinción de Rojo Congo , que fue negativa . Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial que se plantea ante un varón joven con fiebre elevada de origen comunitario , pancitopenia y alteraciones hepáticas , debe incluir fundamentalmente patología de causa infecciosa como la que se detalla , y máxime en nuestro medio : bacterianas : zoonosis , infecciones por micobacterias tuberculosas y no tuberculosas ; parásitos ( malaria y leishmaniasis ) , virales ( VIH , virus hepatotropos , parvovirus B19 ) . Por otro lado , enfermedades hematológicas con invasión maligna de MO ( mielofibrosis , leucemia , linfoma ) o síndromes mielodisplásicos . También entraría en el diagnóstico diferencial el síndrome hemofagocítico , además de otras hepatopatías y enfermedades autoinmunes . Siempre se debe incluir en el diagnóstico diferencial posibles efectos tóxicos farmacológicos o de agentes químicos ( citotóxicos , benzeno , antiepilépticos ... ) . Se plantean además enfermedades infiltrativas , como la enfermedad de Gaucher , hemocromatosis o amiloidosis , como causas potenciales de esplenomegalia . Evolución Se repitieron las serologías , que resultaron positivas para IgG e IgM de parvovirus B19 , resto negativas . Dada la persistencia de la pancitopenia , se repite el estudio de médula ósea , donde se aprecia hemofagocitosis : proliferación de histiocitos de morfología normal con intensa actividad fagocítica de células hemopoyéticas . No se evidencian parásitos . Se confirma el diagnóstico de síndrome hemofagocítico , atendiendo a los siguientes criterios : fiebre , citología compatible , esplenomegalia y citopenias en las tres series . En el estudio de médula ósea no se aprecia la presencia de parásitos ni otros microorganismos . Se postula en este momento como posible causante , la reactivación de una infección por parvovirus B19 evidenciada en la serología . Dada la mala evolución clínica del paciente , con empeoramiento de la función hepática , se acepta por el Servicio de Hematología , iniciándose tratamiento quimioterápico para el SHF con Etopósido y Dexametasona , según esquema de Protocolo HLH-94 . Tras primer ciclo de quimioterapia se produce una mejoría de los parámetros hepáticos , hasta llegar a una normalización completa , por lo que no fue necesario añadir ciclosporina . Dos meses más tarde , el paciente recibe el alta de Hematología , para seguimiento en consultas externas . Sin embargo , dada la persistencia de fiebre y pancitopenia , y a pesar de no estar incluido dentro del protocolo de actuación ante un síndrome hemofagocítico , se repite estudio de médula ósea , y en la citología se aprecian amastigotes de Leishmania spp . , con ausencia de hemofagocitosis . Ante esta circunstancia , y para datar la cronología de la leishmaniasis , se utiliza una muestra del paciente de la seroteca del laboratorio de Microbiología , correspondiente al primer ingreso , y dado que ya está disponible la técnica , se solicita serología frente a Leishmania spp . Ésta resultó ser positiva , lo que nos indica que el paciente ya estaba infectado por Leishmania spp . al comienzo del cuadro , a pesar de no haberse documentado en los repetidos estudios de médula ósea . Diagnóstico final El diagnóstico final es de síndrome hemofagocítico secundario a leishmaniasis visceral ( LV ) en un paciente inmunocompetente , que secundariamente desarrolla una hepatitis aguda con necrosis submasiva e insuficiencia hepática aguda .