Vnt signaling spelar en viktig roll för både onkogenes och utveckling. Aktivering av Wnt vägen resulterar i stabilisering av transkriptionella coactivator b-katenin. Nyligen genomförda studier har visat att axin, som samordnar nedbrytningen av b-katenin, i sig självt bryts ned. Även om de nyckelmolekyler som krävs för att överföra en Wnt-signal har identifierats, har en kvantitativ förståelse av denna väg saknats. Vi har utvecklat en matematisk modell för den kanoniska Wnt-vägen som beskriver samspelet mellan kärnkomponenterna: Wnt, Frizzled, Dishevelled, GSK3b, APC, axin, b-catenin och TCF. Med hjälp av ett system av differentialekvationer innehåller modellen kinetiken för protein-proteininteraktioner, proteinsyntes/nedbrytning och fosforylering/defosforylering. Vi definierade inledningsvis ett referenstillstånd av kinetiska, termodynamiska och flödesdata från experiment med Xenopus-extrakt. Förutsägelser baserade på analysen av referenstillståndet användes iterativt för att utveckla en mer förfinad modell från vilken vi analyserade effekterna av förlängd och övergående Wnt-stimulering på b-katenin och axinomsättning. Vi förutspår flera ovanliga drag av Wnt vägen, några av vilka vi testade experimentellt. En insikt från vår modell, som vi bekräftade experimentellt, är att de två ställningsproteinerna axin och APC främjar bildandet av nedbrytningskomplex på mycket olika sätt. Vi kan också förklara betydelsen av axinnedbrytning vid förstärkning och skärpning av Wnt-signalen, och vi visar att beroendet av axinnedbrytning på APC är en väsentlig del av en ouppskattad regleringsslinga som förhindrar ansamling av b-katenin vid minskade APC-koncentrationer. Genom att tillämpa kontrollanalys på vår matematiska modell demonstrerar vi den modulära designen, känsligheten och robustheten hos Wnt-vägen och härleder ett uttryckligt uttryck för tumörsuppression och onkogenitet.
Referensmodellen för vägen Wnt/b-catenin, Leemodellen, är baserad på vanliga differentialekvationer (ODES) REF.
The Roles of APC and Axin Derived from Experimental and Theoretical Analysis of the Wnt Pathway
{'venue': 'PLoS Biology', 'journal': 'PLoS Biology', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}