Att upptäcka meningsfull struktur i neural aktivitet och konnektivitet data är utmanande i närvaro av dolda icke-linjäriteter, där traditionella eigen valuebaserade metoder kan vara vilseledande. Vi introducerar en ny metod för matrisanalys, kallad klique topologi, som extraherar funktioner av data invariant under icke-linjära monoton transformationer. Dessa funktioner kan användas för att upptäcka både slumpmässig och geometrisk struktur, och beror endast på den relativa beställningen av matrisposter. Vi analyserade sedan aktiviteten hos pyramidala neuroner i råtta hippocampus, inspelade medan djuret utforskade en tvådimensionell miljö, och bekräftade att vår metod kan detektera geometrisk organisation med endast det inneboende mönstret av neurala korrelationer. Märkligt nog fann vi liknande resultat under icke-spatiala beteenden som hjullöpning och REM-sömn. Detta tyder på att korrelationernas geometriska struktur formas av de underliggande hippocampala kretsarna och inte bara är en följd av positionskodning. Vi föreslår att kliquetopologi är ett kraftfullt nytt verktyg för matrisanalys i biologiska miljöer, där förhållandet mellan observerade mängder och mer meningsfulla variabler ofta är icke-linjärt och okänt. Neural aktivitet och konnektivitet data presenteras ofta i form av en matris vars poster, C ij, indikerar styrkan i korrelation eller konnektivitet mellan par av neuroner, celltyper, eller avbilda voxels. Upptäcka struktur i en sådan matris är ett kritiskt steg mot att förstå organisationen och funktionen av de underliggande neurala kretsarna. Denna struktur kan återspegla nervcellernas kodningsegenskaper snarare än deras fysiska placeringar i hjärnan. Till exempel har pyramidala neuroner i gnagare hippocampus en geometrisk organisation på grund av sin roll i positionskodning. Var och en av dessa neuroner, som kallas platsceller, fungerar som en positionssensor och uppvisar en hög bränningshastighet när djurets position ligger inuti neuronens platsfält, dess föredragna region i den rumsliga miljön (1). På grund av denna organisation, de parvisa korrelationerna C ij mellan platsceller minskar som en funktion av avstånden mellan plats fältcentra (2) och matrisen av korrelationer därmed ärver en geometrisk struktur. Alternativt kan en korrelations- eller konnektivitetsmatris vara verkligt ostrukturerad, t.ex. konnektivitetsmönstret i flugolfaktorsystemet som observerats i (3), vilket indikerar slumpmässig nätverksorganisation. Kan vi upptäcka närvaron av struktur -eller slumpmässighet - rent från de inneboende funktionerna i en matris C ij? Det vanligaste tillvägagångssättet är att använda standardverktyg från matrisanalys som är beroende av mängder, såsom eigenvärden, som är invarianta under linjär förändring av basen. Denna strategi är naturlig inom fysiken, där meningsfulla mängder bör bevaras genom linjära koordinatomvandlingar. I kontrast, struktur i neurala data bör vara invariant under matris transformationer av formen där f är en monotont ökande funktion ( Figur 1a ). Detta beror på att det är vanligt att observerade mängder i neurovetenskap är relaterade till mer meningsfulla variabler genom en monoton icke-linjäritet, såsom förhållandet mellan styrkan hos en bildsignal och den underliggande neurala aktiviteten (4), eller förhållandet mellan neural aktivitet och representerade stimuli. Till exempel, i fallet med hippocampal plats celler, parvis korrelationer minskar med avståndet mellan plats fältcentra på ett icke-linjärt sätt. I mindre studerade sammanhang, relationen av neurala korrelationer till den representerade stimuli kan vara helt okänd. Olyckligtvis är eigenvärden inte invarianta under omvandlingar av formen (1) (t.ex. Kompletterande figur 1). Även om stora slumpmässiga matriser har ett tillförlitligt eigen value-spektrum (t.ex. Wigners halvcirkellag (5)), är det möjligt att en slumpmässig matris med i.i.d. poster kan misstas som strukturerad, endast som en artefakt av en monoton icke-linjäritet (figur 1b). 1 Resultatet av eigen value-baserade analyser kan därför vara svårt att tolka, och potentiellt vilseledande. Här introducerar vi ett nytt verktyg för att på ett tillförlitligt sätt upptäcka signaturer av struktur och slumpmässighet som är invarianta under omvandlingar av formen (1). Den enda egenskapen hos en matris som bevaras under sådana omvandlingar är den relativa beställningen av dess poster, som C ij < C k 1 Observera att matrisen C = f (A) i figur 1b också är en slumpmässig matris, med i.i.d. poster som hämtats från den omvandlade distributionen. Även om eigen value spektrum fortfarande konvergerar till Wigner semicircle fördelning i gränsen för stora N (6), graden av konvergens beror på den icke-linjäritet f, möjliggör stora avvikelser från semicircle fördelning jämfört med en normalt distribuerad slumpmässig matris med samma N. Röda kurvor visar Wigners semicircle fördelning med matchande medelvärde och varians. (c) (Top) Orderkomplexet av A representeras som en sekvens av binära adjacency matriser, indexerad av densiteten ρ av icke-noll poster. (Bottom) Diagram som motsvarar adjacensmatriserna. Minimala exempel på en 1-cykel (gul kvadrat), en 2-cykel (röd oktahedron) och en 3-cykel (blå ortoplex) visas vid ρ = 0,1, 0,25 respektive 0,45. (d) Vid kanten densitet ρ 0, Det finns inga cykler. Kluster av storlek 3 och 4 avbildas med ljus och mörkgrå skuggning. När kanttätheten ökar, skapas en ny 1-cykel (gul), kvarstår, och förstörs så småningom vid densiteter ρ 1, ρ 2, och ρ 3, respektive. e) För en fördelning av 1000 slumpmässiga N × N symmetriska matriser (N = 88) visas genomsnittliga Batti-kurvorna β 1 (ρ), β 2 (ρ) och β 3 (ρ) (gula, röda och blå streckade kurvor), tillsammans med 95 % konfidensintervall (skärmade områden). när A ij < A k (se kompletterande text). Vi hänvisar till denna kombinatoriska information som orderkomplexet, ord(C). Det är bekvämt att representera ordningen komplexet som en bonad sekvens av grafer, där varje efterföljande graf innehåller en ytterligare kant (ij) som motsvarar den näst största matrisen post C ij (Figur 1c ). Varje kvantitet som beräknas från orderkomplexet är automatiskt invariant under omvandlingarna (1) sedan ord(A) = ord(C). Kanske överraskande, arrangemanget av kliquer (allt-till-alla anslutna subgrafer) i ordningen komplex av en matris kan användas i stället för eigenvärden för att upptäcka slumpmässiga eller geometriska struktur. Clique topologi mäter hur kliquer passar ihop och överlappar varandra. Detta kan kvantifieras genom att räkna icke-avtalbara cykler, eller "hål", som återstår efter alla klichéer i en graf har "fylls i" (Figur 1c ). När kanten densitet ρ ökar, skapas nya cykler, modifieras, och slutligen förstörs ( Figur 1d ). Man kan spåra dessa förändringar genom att beräkna en uppsättning Batti nummer (7, 8), β m, som räknar de oberoende m-cykler. Batti nummer över alla grafer i en ordning komplex avkastning Batti kurvor, β m (ρ) (se Metoder och Kompletterande Text). Även om detaljerna i enskilda grafer i orderkomplexet kan vara känsliga för buller i matrisposter, fann vi att klique topologi ger robusta signaturer av slumpmässighet. I fråga om en slumpmässig symmetrisk matris med i.i.d. poster, motsvarande orderkomplex är en sekvens av Erdos-Renyi slumpmässiga grafer. Vi fann att Batti kurvorna β m (ρ) är anmärkningsvärt tillförlitliga för sådana matriser (figur 1e ), och visar en karakteristisk enmodal form med toppvärden som ökar med m (m N ). Denna tillförlitlighet har teoretiskt förutsetts (9, 10), och gör det möjligt att på ett robust sätt skilja slumpmässigt från icke-slumpmässig struktur i närvaro av en entonig icke-linjäritet (1). Förvånansvärt nog visar korrelationsmatriser som erhållits från finita prover av N oberoende slumpvariabler samma karakteristiska Bonti-kurvor som slumpmässiga symmetriska N × N-matriser (kompletterande figur 2). Observera att beräkning lågdimensionella (m ≤ 3) Batti kurvor för matriser av storlek N-100 är numeriskt dragbar på grund av nyligen gjorda framsteg i beräkningstopologi (8, 11, 12). Om en korrelations- eller konnektivitetsmatris inte är slumpmässig, finns det någon specifik struktur man kan upptäcka? Otäckande geometrisk organisation är särskilt viktig i samband med neurovetenskap. Neuroner som är anpassade till funktioner som ligger i ett kontinuerligt kodningsutrymme, såsom orienteringsjusterade neuroner (13) eller hippocampala platsceller (1), har korrelationer som minskar med avstånd. Kodningsutrymmets geometri kan därför vara detekterbar i mönstret för parvisa korrelationer, även om det ickelinjära förhållandet mellan avstånd och korrelationer är okänt. Lyckligtvis, beställning av matrisposter kodar geometriska funktioner, såsom dimension (Figur 2a). För större matriser kan den exakta dimensionen vara svår att urskilja i närvaro av buller. Inte desto mindre bär organisationen av kliquer i ordningen komplexa signaturer av en underliggande Euclidean geometri, oavsett dimension. Till exempel, triangeln ojämlikhet, x − z ≤ x − y + y − z, innebär att om två kanter av en triangel är närvarande vid någon kant densitet ρ, det finns en högre sannolikhet för den tredje kanten också är närvarande. Intuitivt, Detta innebär att kliquer i ordningen komplex kommer att vara mer framträdande för geometriska jämfört med slumpmässiga matriser, och cykler (figur 1c, d) kommer att jämförelsevis kortlivade, som kliquer orsakar hål att lättare fyllas (14 ). För att se om kliquetopologi kan ge tillförlitliga signaturer av geometrisk organisation, beräknade vi Batti kurvor för fördelning av geometriska matriser (N = 88), genererade från slumpmässiga punkter jämnt provtagna från enhet kuber av dimensionerna d = 5, 10, 16, 24 och 88, och med poster som minskar med avstånd (se Metoder). Vi beräknade sedan genomsnittliga Batti kurvor β 1 (ρ), β 2 (ρ), och β 3 (ρ) för varje d, och fann att de stratifieras av dimension men behålla karakteristiska egenskaper som är oberoende av dimension (d ≤ N ). I synnerhet, toppvärdena för geometriska Batti kurvor är betydligt mindre än de för slumpmässiga symmetriska matriser med matchande parametrar (p < 0,001), och minska med ökande m (Figur 2b). Vi drar slutsatsen att Batti-kurvor i princip kan användas för att skilja geometrisk från slumpmässig struktur. Kan klique topologi användas för att upptäcka geometrisk organisation från parvisa korrelationer i bullriga neurala data? För att besvara denna fråga undersökte vi korrelationer mellan hippocampala platsceller hos gnagare under rumslig navigering i en tvådimensionell öppen fältmiljö. I detta sammanhang förväntas geometrisk struktur på grund av förekomsten av rumsligt lokaliserade mottagliga fält (platsfält 1)), men har inte tidigare upptäckts i sig med endast mönstret av korrelationer. Vi beräknade korrelationer från spetståg av samtidigt registrerade neuroner i område CA1 av dorsal hippocampus (se Kompletterande metoder). Varje parvis korrelation, C ij, erhölls från medelvärdet av ett korskorrelogram på en tidsskala av τ max = 1s (se Metoder; se även Kompletterande Figur 3 ). Den resulterande matrisen analyserades sedan med hjälp av klique topologi (figur 3a). Som förväntat, Betti kurvor från plats cell data var i nära 5 överens med dem av geometriska matriser (figur 3b, topp), upp till en liten högerförskjutning som är sannolikt på grund av buller (kompletterande figur 4). ) ....................................... u. a (i t t e B d e t a r g e t n i Vi jämförde också data Betti kurvor till blandade kontroller, erhålls genom slumpmässigt permutation av matrisen poster (kompletterande figur 5a,b). Shuffling helt förstör någon struktur i ordningen komplex, vilket ger fördelningar av Batti kurvor identiska med dem av slumpmässiga matriser (Figur 1e ). Vi fann att Betti kurvor från platscell data var en storleksordning mindre än den genomsnittliga Betti kurvor av de blandade matriser, och långt utanför 95% konfidensintervall (Figur 3b, botten). För att kvantifiera betydelsen av icke-slumpmässig struktur använde vi integrerade Batti-värdenaβ och verifierade att de var betydligt mindre än de som erhållits från 1000 studier av de blandade kontrollerna (p < 0,001), men väl inom konfidensintervallen för geometriska kontroller (figur 3c ). För att testa om den observerade geometriska organisationen var konsekvent mellan djur och inspelningssessioner, upprepade vi dessa analyser för 8 ytterligare datamängder från tre olika djur under rumslig navigering (kompletterande figur 6). Alla utom en av de 9 datamängderna var förenliga med motsvarande geometriska kontroller, vilket tyder på att geometrisk struktur av korrelationer är ett robust fenomen under rumslig navigering. Vi upprepade också analyserna för olika val av korrelation tidsskala, τ max, från 10 ms till 2 s, och observerade liknande resultat (Figur 3d). Som ytterligare ett test av geometrisk organisation, beräknade vi fördelningen av persistenslivslängder från orderkomplexet i det öppna fältet korrelationsmatris (se Kompletterande text). Livslängden mäter hur länge ett hål består när det utvecklas från en graf till nästa i orderkomplexet (figur 1d). Återigen, data visade topologiska signaturer som var långt ifrån slumpmässiga, men överensstämmer med geometrisk organisation (kompletterande figur 7). För att säkerställa att den observerade korrelationsstrukturen inte kunde förklaras av skillnaderna i växelverkan mellan enskilda neuroner och nätverkets "medelfältsaktivitet", utförde vi ytterligare en slumpmässig kontroll som bevarar rad- och kolumnsummor av parvisa korrelationsmatriser. Specifikt, vi beräknade Batti kurvor för matriser dras från en viktad maximal entropi (WME) distribution, med förbehåll för den begränsning som förväntade rad summor matchar den ursprungliga parvis korrelationsmatris (kompletterande figur 5c,d). Betti-kurvorna och persistenslivslängderna för WME-kontrollerna liknade dem för slumpmässiga symmetriska matriser (kompletterande figur 8), vilket visar att den icke-slumpmässiga strukturen i data inte uppstår från det faktum att vissa neuroner har högre korrelationsnivåer med populationen som helhet. Är platscellernas rumsliga kodningsegenskaper tillräckliga för att redogöra för den observerade geometriska organisationen av korrelationer under rumslig navigering? Eller är det alternativt så att denna struktur återspeglar finare drag i sambanden, utöver vad som förväntas enbart från platsfält? För att ta itu med denna fråga beräknade vi platsfält F i (x) för varje platscell från samma data som används i figur 3a, tillsammans med djurets tvådimensionella rumsliga bana x(t) (se Kompletterande metoder). Vi genererade sedan syntetiska spik tåg för varje neuron som inhomogen 7 Poisson processer, med hastighetsfunktioner r i (t) ges av den enkla plats fältmodellen där x(t) är djurets faktiska bana (se figur 3e). Genom konstruktionen bevarade de syntetiska spiktåg påverkan av platsfält, men kastade alla andra funktioner i data, inklusive exakt spik timing och eventuella icke-spatiala korreler. Kanske föga förvånande, Batti kurvor härledd från platsen fältmodellen reproducerade alla signaturer av geometrisk organisation (Figur 3e ; se även Kompletterande Figur 9b, c), vilket indikerar att plats fält ensam kunde redogöra för de resultat som observerats i öppna fält data. Vi frågade därefter om geometrin för platsfält var nödvändig, eller om Batti-kurvorna under rumslig navigering kunde tillskrivas en ännu mer grundläggande egenskap hos data, vilket är att varje neuron drivs av samma globala signal, x(t), filtreras av en cellspecifik funktion F i (x). För att besvara denna fråga förvrängde vi varje platsfält genom att permutera värdena för F i (x) inuti "pixlar" i ett 100 × 100 rutnät, vilket skapar icke-geometriska mottagliga fält F i (x) (kompletterande figur 9d; en 10 × 10 scrambling visas i figur 3f för tydlighet). Vi genererade sedan spiktåg från den faktiska banan, som i ekvation (2), men med hjälp av de förvrängda platsfälten F i (x). För denna modell fann vi att de andra och tredje Batti-kurvorna låg långt utanför det geometriska systemet, medan den första Batti-kurvan β 1 (ρ) var otillräcklig för att utesluta geometrisk organisation (figur 3f; se även Kompletterande figur 9e-h). Vi fick liknande resultat efter scrambling på en 10 × 10 rutnät (kompletterande figur 10). Vi drar slutsatsen att de geometriska signaturer som observerats under rumslig navigering återspeglar geometrin hos platsfält, och inte bara är en konsekvens av att neuroner drivs av samma globala signal, x(t). Icke desto mindre var var och en av Betti-kurvorna för den förvrängda platsfältsmodellen betydligt mindre än de för slumpmässiga kontroller (figur 3f; p < 0.001), vilket tyder på att neuroner som styrs av en global signal via icke-geometriska mottagliga fält uppvisar icke-slumpmässig struktur i sina parvisa korrelationer. Ovanstående resultat tyder på att geometrisk struktur på plats cell korrelationer är en följd av positionskodning, och är inte nödvändigtvis förväntas under icke-spatiala beteenden. För att se om detta är sant upprepade vi våra analyser av neural aktivitet som registrerats under två icke-spatiala förhållanden: hjullöpning och REM-sömn. Förvånansvärt nog fann vi att Betti kurvor var återigen mycket non-slump (Supplementary Figur 11), och överensstämmer med geometrisk organisation över alla 5 hjul löpande inspelningar och 3 av 4 sömn inspelningar (Figur 4 ). Dessa resultat tyder på att geometrisk organisation på en tidsskala av τ max 1s är en egenskap hos det underliggande hippocampal nätet, och inte bara en biprodukt av rumsligt strukturerade ingångar. På mycket finare tidsskala, dock, geometriska funktioner verkar försämras i både REM sömn och hjul-löpning förhållanden (kompletterande figur 12), i motsats till öppna fält data (kompletterande figur 13). Diskussion. Vi har utvecklat ett nytt verktyg för att upptäcka strukturella egenskaper hos symmetriska matriser som är invarianta under icke-linjära monotona transformationer. Vi har visat att denna metod på ett tillförlitligt sätt kan upptäcka både geometrisk och slumpmässig struktur i närvaro av en okänd icke-linjäritet. Vår strategi utnyttjar det föga kända faktum att beställning av matrisposter, oavsett deras faktiska värden, bär betydande information om den underliggande matrisorganisationen. Till skillnad från eigenvärden, som kan vara svårt förvrängda av monotona ickelinjäriteter, är den information som kodas i ordningskomplexet invariant. Tillämpa tekniker från beräkningstopologi, relevanta funktioner kan extraheras från orderkomplexet som möjliggör robust detektion av geometrisk (eller slumpmässig) struktur. Till skillnad från tidigare fall av topologisk dataanalys (15-20) bygger vår metod på de statistiska egenskaperna hos cykler, som fångas av Batti kurvor och persistens livstid distributioner, och används som ett generiskt verktyg för matrisanalys, snarare än analys av punktmolnsdata. Vi fann att den geometriska organisationen av hippocampal place cell aktivitet - en förutsättning för existensen av rumsliga mottagliga fält - kan upptäckas enbart från parvisa korrelationer, utan någon förkunskaper om arten av mottagliga fält. Med hjälp av simulerade data från en modell, bekräftade vi att en sådan geometrisk struktur skulle observeras som ett resultat av realistiska platsfält, men skulle inte uppstå från icke-geometrisk ("scrambled") platsfält. Överraskande nog fann vi också geometrisk organisation i samband med hjullöpning och REM-sömn. Vi föreslår att klique topologi är ett kraftfullt nytt verktyg för matrisanalys, och ett som är särskilt användbart i biologiska miljöer, för att upptäcka relevant struktur i närvaro av okända icke-linjäriteter. 9 Beställ komplex. För varje N × N symmetrisk matris A med distinkta poster, orderkomplexet ord(A) är en sekvens av grafer G 0  på G 1 · · · på G p, där G 0 är grafen med N hörn och inga kanter, G 1 har en enda kant (ij) som motsvarar det högsta off-diagonala matrisvärdet A ij, och varje efterföljande graf har en ytterligare kant för nästa högsta off-diagonal matris post. Graferna {G k } kan också indexeras av kanttätheten, ρ = k/ N 2  och [0, 1], där k är antalet kanter i grafen G k. Batti- kurvor. En klick i en graf G är en all-till-all ansluten uppsättning hörn i G. För varje graf G i ordningen komplexa ord(A) beräknar vi simplicial homologi grupper H m (X(G), Z 2 ) för m = 1, 2 och 3, där X(G) är klick komplexet av grafen G. Vi hänvisar till denna topologiska information som klique topologi av G, för att skilja den från den vanliga graf topologin. Dimensioner av homologi grupper ger Batti nummer, β m = dim H m (X(G), Z 2 ). Indexera graferna vid kanttäthet ρ, organiserar vi Batti talen över alla grafer i ordningen komplexet i Batti kurvorna β 1 (ρ), β 2 (ρ), och β 3 (ρ). Betti-kurvorna ger en sammanfattning av de topologiska egenskaperna hos matris A. Slumpmässiga och geometriska matriser. Random/shuffled matriser skapades genom att slumpmässigt permutera N 2 off-diagonala element av C. Detta är likvärdigt med att överväga slumpmässiga symmetriska matriser med i.i.d. poster, vars motsvarande orderkomplex är en sekvens av inbäddade ErdosRenyi slumpmässiga diagram. Geometriska matriser erhölls genom provtagning av en uppsättning N i.i.d. poäng jämnt fördelade i den d-dimensionella enhet kuben [0, 1] d R d, för d ≤ N. Matrisen poster gavs sedan av C ij = − tillp i − p j  på, där minustecknet säkerställer att de monotont minska med avstånd, som förväntat för geometriskt organiserade korrelationer. Beräkning av parvisa korrelationsmatriser. Eftersom en uppsättning av samtidigt inspelade spik tåg från N neurons, vi beräknade korskorrelogram ccg ij (τ) för varje par av neurons i, j. Dessa funktioner normaliserades sedan av den genomsnittliga bränningshastigheten hos neuronerna, och integrerades över en tidsskala τ max för att erhålla en N × N matris av parvis korrelationer C ij. Se kompletterande metoder och kompletterande figur 3 för mer information.
Giusti, Pastalkova, Curto och Itskov REF visade nyligen hur ihållande homologi kan hjälpa till att avgöra om den information som kodas i neuronernas spetståg kodar för något geometriskt, eller bara är slumpmässig, och därmed besvara vår fråga Q1.
Clique topology reveals intrinsic geometric structure in neural correlations
{'venue': 'PNAS, vol. 112 no. 44, pp. 13455-13460, 2015', 'journal': None, 'mag_field_of_study': ['Mathematics', 'Biology', 'Medicine']}