Tolkning av data från storskaliga proteininteraktionsexperiment har varit en utmanande uppgift på grund av den utbredda förekomsten av slumpmässiga falska positiva. Här presenterar vi en nätverksbaserad statistisk algoritm som övervinner denna svårighet och tillåter oss att härleda funktioner av oannoterade proteiner från storskaliga interaktionsdata. Vår algoritm använder insikten att om två proteiner delar betydligt större antal gemensamma interaktionspartners än slumpmässiga, har de nära funktionella associationer. Analys av offentligt tillgängliga data från Saccharomyces cerevisiae avslöjar > 2 800 tillförlitliga funktionella föreningar, varav 29 % omfattar minst ett oannoterat protein. Genom att ytterligare analysera dessa associationer får vi trevande funktioner för 81 oannoterade proteiner med hög säkerhet. Vår metod är inte alltför känslig för de falska positiva effekter som finns i uppgifterna. Även efter att ha lagt till 50% slumpmässigt genererade interaktioner till den uppmätta datamängden, kan vi återställa nästan alla (-89%) av de ursprungliga associationerna. Ett stort antal gener som upptäcks i sekvenseringsprojekt förblir funktionellt oannoterade och motiverar betydande forskning inom postgenomisk biologi. Högt genomflöde experiment liksom genomomfattande övervakning av mRNA uttryck och protein-protein interaktion nätverk förväntas vara bördiga källor till information för att härleda deras funktioner (1-7). Men en hög frekvens av falska positiva (8, 9) och den rena volymen av data gör det svårt att tolka dessa experiment på ett tillförlitligt sätt. I detta arbete kan vi övervinna dessa svårigheter genom att använda en nätverksbaserad statistisk metod som bildar tillförlitliga funktionella associationer mellan proteiner. Vår metod rankar den statistiska betydelsen av att bilda delade partnerskap för alla proteinpar i interaktionsnätverket och visar att om två proteiner delar betydligt större antal gemensamma partners än slumpmässiga, har de nära funktionella associationer. Vi härleder 2 800 par högkvalitativa föreningar för Saccharomyces cerevisiae som involverar 852 proteiner i stödtext, som publiceras som stödjande information på PNAS webbplats, www.pnas.org. Metoden är inte alltför känslig för de falska positiva effekter som allmänt förekommer i tvåhybriddata. Även efter att ha lagt till 50% slumpmässigt genererade interaktioner till den uppmätta datamängden, kan vi återställa nästan alla (-89%) av de ursprungliga associationerna. Sammanslagningen av dessa föreningar avslöjar interaktionsnätets modulära karaktär (10). Från de härledda modulerna kan vi förutsäga funktioner för 81 oannoterade proteiner med hög säkerhet. Det har varit ett uppmuntrande tecken på att funktioner av vissa av dessa proteiner nyligen kommenterades av Saccharomyces Genome Databas (11) från andra källor efter slutförandet av vårt arbete, och alla utom en (22 av 23) av våra förutsägelser visade sig vara korrekta. Vår strategi att tilldela statistisk signifikans är att jämföra det uppmätta proteininteraktionsnätverket med ett slumpmässigt nätverk av samma storlek (12-14). Det uppmätta nätets avvikelse från slumpmässigheten antas återspegla dess biologiska signifikans. Det storskaliga nätverket för proteininteraktion har diskuterats i tidigare arbete (12, 14, 15). I ett exempel, Det observerades att sambanden mellan proteiner i de uppmätta interaktionsnätverken noga följde en power-law distribution i stället för den exponentiella distributionen förväntas från slumpmässiga nätverk (9, 12, 14, 15). Användbar biologisk förutsägelse om dödligheten hos de nullmutanter som saknar dessa starkt sammankopplade proteiner kunde göras från sådan nonrandom beteende (12). Vi hypothesize att om två proteiner har betydligt större antal gemensamma interaktionspartners i den uppmätta datamängden än vad som förväntas från ett slumpmässigt nätverk, skulle det föreslå nära funktionella länkar mellan dem. För att bekräfta denna hypotes rankar vi alla möjliga proteinpar i storleksordningen av deras sannolikheter för att ha det experimentellt uppmätta antalet gemensamma interaktionspartners genom att använda sannolikhetsuttrycket här nedan. Om den beräknade sannolikheten är extremt liten, betyder det att det valda proteinparet har ett ovanligt stort antal gemensamma partners. Sådana par övervägs för ytterligare analys, som vi diskuterar. Matematiska uttryck för sannolikhet. För att beräkna P-värdet räknar vi antalet olika sätt på vilka två proteiner med n 1 och n 2 interaktionspartner har m gemensamt. Vi delar upp hela uppsättningen av partners av de två proteinerna i tre icke-överlappande grupper: (i) m gemensamma proteinpartners som interagerar med både protein 1 och 2; (ii) n 1  på m partners som interagerar endast med protein 1; och (iii) n 2 m partners som interagerar endast med protein Detta papper lämnades in direkt (Track II) till PNAS kontoret. *Till vem korrespondens bör riktas. E-post: Shoudan.Liang@nasa.gov. Bilda. 1................................................................ I vår klusteralgoritm börjar vi med en matris med P-värden för alla par. Om elementet (m, n) har det minsta P-värdet, bildas en kluster med proteiner m och n. Därför sammansmältes raderna m och n med det nya P-värdet för den sammanslagna raden med kolumn som geometriskt medelvärde av de separata P-värdena för motsvarande element.
REF hävdar att två proteiner har liknande funktionalitet om de interagerar med en liknande uppsättning proteiner, och jämför gemensamma interaktionspartners av två proteiner.
Predicting protein functions from redundancies in large-scale protein interaction networks
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}