natur neurOSCIenCe a rt I C l e S Komplexa mänskliga sjukdomar såsom autism drivs av en mängd genetiska varianter över genomet som manifesteras som en rad utvecklings- och funktionella störningar, ofta i specifika vävnader och celltyper 1,2. Sequencing-baserade upptäckt insatser 3-8 har producerat värdefulla kataloger av genetiska varianter som pekar mot potentiella kausala autismgener. I synnerhet, nyligen stora exome sequencing studier av autism simplex familjer samt fallkontroll kohorter har kombinerat bevis från både de novo och överförd förlust av funktionsmutationer för att inblanda omkring 65 gener i autism risk 9. Detta representerar dock endast en bråkdel av de uppskattningsvis 400-1 000 gener som sannolikt är involverade i autismkänslighet 10, 11. För att upplösa en mer omfattande genetisk grund för autism och identifiera de dysreglerade cell- och utvecklingsfunktionerna i hjärnan som ligger bakom sjukdomen, behöver vi strategier som utnyttjar tidigare invecklade gener i samband med hjärnspecifik biologi för att upptäcka det fullständiga komplementet av autismriskgener. Molekylära interaktionsnätverk är effektiva sammanfattningar av cellulära processer och därmed kraftfulla beräkningsverktyg för att undersöka sjukdomsgener som kompletterar genetiska studier. Tidigare nätverksbaserade analyser som fokuserade på autism 12-20 visar löftet om funktionella genomik metoder. Dessa metoder begränsas dock av de underliggande nätverken, som bygger antingen på genkompression i ett enda utvecklingssammanhang eller på protein fysiska interaktioner som saknar vävnadsspecifikitet och förblir ofullständigt kända hos människor. Vidare har tidigare studier fokuserat på kända riskgener eller gener med starka tidigare genetiska belägg för ASD-bindning, vilket begränsar möjligheterna att upptäcka hela spektrumet av sjukdomsgener. Vi tog itu med dessa utmaningar genom att utveckla en evidensvägd maskininlärningsstrategi som använder ett hjärnspecifikt funktionellt interaktionsnätverk. Det hjärnspecifika nätverket integrerar tusentals genomiska experiment för att skapa en genom-omfattande probabilistisk graf som representerar hur gener fungerar tillsammans i banor i hjärnan, eller, konceptuellt, en funktionell karta över hjärnan 21 på molekylär nivå. Den evidens-viktade sjukdom-gen klassificerare som beskrivs här lär sig anslutningsmönster av kända ASD-associerade gener i detta hjärnnätverk och använder sedan dessa data-drivna mönster specifika för ASD-associerade gener för att förutsäga nivån av potentiella ASD association för varje gen i genomet. Med hjälp av detta tillvägagångssätt, vi gav förutsägelser av ASD riskgener, inklusive kandidatgener som har minimal eller inga tidigare genetiska bevis. Sedan de första förutsägelserna gjordes har många av dessa kandidatgener validerats genom sekvensering av studier som äkta ASD-associerade gener. Genom integrerad analys av nätverket och våra bästa förutsägelser identifierade vi utvecklingsstadier inblandade i ASD, karakteriserade frekventa autism-associerade kopior-antal varianter (CNVs) och fann funktionella moduler potentiellt dysreglerade i hjärnor hos personer med autism. Det genomomfattande komplementet av autismkandidatgener som produceras i denna studie kan användas för att systematiskt prioritera gener för omsekvensering, för att vägleda analysen av hela genomsekvenseringsresultat och för att påskynda upptäckten av det fullständiga genetiska spektrum som ligger bakom ASD, vilket behövs för att förfina genetisk diagnos och utveckla behandlingar. Vi använde ett nyligen utvecklat 21 mänskliga hjärnspecifika funktionellt interaktionsnätverk för att förutsäga ASD-kandidatgener över genomet Autism spektrumoordning (ASD) är en komplex neuroutvecklingsstörning med en stark genetisk bas. Ändå är endast en liten bråkdel av potentiellt orsaksgener-ca 65 gener av en uppskattad flera hundra-är kända med starka genetiska bevis från sekvensering studier. Vi utvecklade en kompletterande maskininlärningsmetod baserad på ett mänskligt hjärnspecifikt gennätverk för att presentera en genomomfattande förutsägelse av autismriskgener, inklusive hundratals kandidater för vilka det finns minimala eller inga tidigare genetiska bevis. Vårt tillvägagångssätt validerades i en stor oberoende fallkontrollstudie. Genom att utnyttja dessa genomomfattande förutsägelser och det hjärnspecifika nätverket visade vi att den stora uppsättningen ASD-gener konvergerar på ett mindre antal viktiga vägar och utvecklingsstadier i hjärnan. Slutligen identifierade vi sannolika patogena gener inom frekventa autismassocierade kopior-antal varianter och föreslagna gener och vägar som sannolikt är medlare av ASD över flera kopior-antal varianter. Alla förutsägelser och funktionella insikter finns tillgängliga på http://asd.princeton.edu.
Tidigare undersökningar föreslog en kompletterande maskininlärning metod med hjälp av Support Vector Machine (SVM) baserat på en mänsklig hjärna-specifika gennätverk REF, det konstruerade en gen-interaktion nätverksmodell som innehåller förutsagda funktionella relationer för alla par inom 25.825 gener i det mänskliga genomet i hjärnan.
Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder
{'venue': 'Nature Neuroscience', 'journal': 'Nature Neuroscience', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}