Studiet av nätverksstruktur har avslöjat signaturer av organisationen av komplexa system. Men det finns också ett behov av att förstå hur man kontrollerar dem; till exempel identifiera strategier för att återställa en sjuk cell till ett friskt tillstånd, eller en mogen cell till ett pluripotent tillstånd. Två nya metoder tyder på att kontrollbarheten hos komplexa system kan förutsägas enbart från grafen över interaktioner mellan variabler, utan att beakta deras dynamik: strukturell kontrollbarhet och minimala dominerande uppsättningar. Vi visar att sådana struktur-endast metoder misslyckas med att karakterisera kontrollbarhet när dynamik införs. Vi studerar Booleska nätverksensembler av nätverksmotiv samt tre modeller av biokemisk reglering: segmentet polaritetsnätverket i Drosophila melanogaster, cellcykeln av spirande jäst Saccharomyces cerevisiae, och blomsterorgan arrangemang i Arabidopsis thaliana. Vi visar att struktur-bara metoder både underskrider och överskrider antalet och vilka uppsättningar av kritiska variabler som bäst styr dynamiken i dessa modeller, vilket belyser betydelsen av den faktiska systemdynamiken för att bestämma kontrollen. Vår analys visar vidare att logiken i automatiska övergångsfunktioner, nämligen hur kanaliserande de är, spelar en viktig roll i i vilken utsträckning strukturen förutsäger dynamik. Komplexa system förstås normalt som stora ickelinjära system. Deras organisation och beteende kan modelleras av representationer såsom grafer och samlingar av automata. Grafer är användbara för att fånga strukturen av interaktioner mellan variabler: den statiska organisationen av komplexa system. Noder som representerar variabler i grafer saknar dock inneboende dynamik. Det enklaste sättet att studera icke-linjär dynamik är att tillåta nätverksnoder att ha diskreta tillstånd och uppdatera dem med automata; till exempel, Booleska nätverk (BNs) är kanoniska modeller av komplexa system som uppvisar ett brett utbud av intressanta beteenden 1. Studiet av nätverksstrukturen har avslöjat flera organisationsprinciper för komplexa system - såsom skalfria nätverk och samhällsstruktur - och hur de begränsar systemets beteende, utan uttryckliga dynamiska regler för nodvariabler 2. Det finns dock ett behov av att kontrollera komplexa system, förutom att karakterisera deras organisation. Detta gäller särskilt systembiologi och medicin, där allt mer exakta modeller för biokemisk reglering har producerats [3] [4] [5] [6]. Mer än att förstå organisationen av biokemisk reglering, Vi måste härleda kontrollstrategier som tillåter oss, till exempel att återställa en mutant cell till en vild-typ tillstånd 7, eller en mogen cell till en pluripotent tillstånd 8. Även om identifieringen av sådana kontrollstrategier sker för en viss modell, inte för det verkliga systemet, kan förutsägelser från kontrollteorin användas för modellverifiering och därmed också underlätta den separata frågan om modellens exakthet när det gäller att förutsäga det verkliga systemet. Nätverksstruktur har rapporterats för att förutsäga egenskaper dynamik, såsom synkronisering av anslutna gränscykel oscillatorer 9, eller sannolikheten för robusta attraherare 10. Å andra sidan finns det viktiga systemattribut som beror på dynamiska egenskaper hos variabler och deras interaktioner, t.ex. Den kritiska övergången mellan ordnad och kaotisk dynamik i BN beror både på strukturella (genomsnittlig konnektivitet) och dynamiska egenskaper hos noder (bias och kanalisering) [11] [12] [13] [14]. Vi vet redan att sådana dynamiska egenskaper i hög grad påverkar stabiliteten, robustheten och kontrollen hos befintliga modeller för genreglering och biokemisk signalering i ett antal organismer 7, [15] [16] [17] [18]. Därför återstår en fråga av central betydelse: Hur väl förutsäger nätverksstrukturen dynamiken i det underliggande komplexa systemet, särskilt ur kontrollsynpunkt? Nyligen, två relaterade metoder användes för att förutsäga kontrollbarheten av komplexa nät baserade enbart på nätstruktur utan hänsyn till dynamiska egenskaper hos variabler: strukturell kontroll (SC) 19, 20 och minimum dominerande uppsättning (MDS) 21, 22. Båda teknikerna reducerar dynamiska system till grafer där kanterna betecknar en interaktion mellan ett par variabler. Med hjälp av endast grafanslutning, är målet att identifiera en minimal uppsättning förarvariabler (alias. drivrutin noder) som kan helt styra systemet dynamik 23. SC antar att, i avsaknad av cykler, en variabel kan styra som mest en av sina grannar i den strukturella interaktionen diagram 19, 20. Inverkan från en intervention på en nod sprids sedan längs en ryggrad av riktade vägar, där antalet nödvändiga vägar för att täcka nätverket dikterar den minsta uppsättningen förarvariabler (se Kompletterande material, SM). Cykler anses vara självreglerande och kräver ingen extern kontrollsignal. SC har blivit en inflytelserik metod, som har använts för att antyda att biologiska system är svårare att kontrollera och har märkbart olika kontrollprofiler än sociala eller tekniska system 24, 25. Metoden har också använts för att identifiera viktiga banker i interbankutlåning nätverk 26, och för att relatera cirkulära nätverksmotiv till kontroll i transkription regulatoriska nätverk 27. Trots dess framgångsrika karakterisering av observerbarheten (ett dubbelt begrepp för kontrollbarhet) i flera icke-linjära dynamiska system 28 har SC:s tillämpning på modeller av biologiska och sociala system starkt kritiserats på grund av dess strikta antaganden [29] [30] [31]. MDS utgår från det olika antagandet att varje nod kan påverka alla sina grannar samtidigt, men denna signal kan inte sprida sig vidare. Driver variabler identifieras sedan av den minimala uppsättningen sådan att varje variabel separeras av högst en interaktion 21, 22. Det har använts för att identifiera kontrollvariabler i proteininteraktion nätverk 32 och karakterisera hur sjukdomsgener perturb den mänskliga regulatoriska nätverket 33. Eftersom både MDS och SC endast använder interaktionsdiagram över komplexa system, om inte annat anges, använder vi strukturell kontroll för att hänvisa till båda metoderna. Eftersom dessa metoder i allt högre grad används inom en rad olika vetenskapliga områden är det viktigt att studera hur mycket nätverksstruktur som förutser styrbarheten hos realistiska, icke-linjära dynamiska system. Här utforskar vi detta problem med hjälp av BN:s ensembler. Dessa kanoniska modeller av komplexa system definieras av ett nätverk av sammankopplade automata (strukturen), och uppvisar ett brett utbud av dynamiska beteenden 1. De har använts för att modellera biokemisk reglering i organismer, där dynamiska attraherare representerar celltyper, sjukdom och friska tillstånd 6, 34. Det är väl känt att när uppsättningen av systemvariabler är stor, uppräkning av tillståndsrymder av BNs blir svårt, vilket gör kontroll problemet för allmänna deterministiska BNs beräkningsbart intractable (NP-hård) 35. För små system kan vi dock helt räkna upp tillståndsrymden och beräkna den faktiska kontrollen (mätt med tre föreslagna åtgärder för kontrollbarhet) för parameteriserade ensembler av BNs. Vår analys är inte avsedd att införa alternativa tekniker för att avslöja kontrollvariabler i BNs, eftersom metoder baserade på systemdynamik redan existerar 7, 8, [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42]. Målet är att kvantifiera skillnaden mellan kontroll som avslöjas genom ungefärliga metoder som använder struktur ensam, från hur den faktiska kontrollen utvecklas i BNs. Dessutom karakteriserar vi kritiska variabler för kontroll av tre modeller av biokemisk reglering: det encelliga polaritetsnätverket i Drosophila melanogaster, den eukaryotiska cellcykeln av spirande jäst Saccharomyces cerevisiae, och den blommiga organarrangemang i den blommande växten Arabidopsis thaliana. Våra resultat visar att nätstrukturen inte är tillräcklig för att karakterisera kontrollen av komplexa system; förutsägelser baserade på strukturell kontroll kan både under- och överskatta antalet och uppsättningen nödvändiga förarvariabler. Därför erbjuder tidigare påståenden om kontrollbarheten hos biokemiska system som erhållits från analyser baserade på strukturella kontrollmetoder inte en realistisk beskrivning av kontroll 24, 25.
Gates m.fl. REF visade att ett sådant tillvägagångssätt är oundvikligt för identifieringen av de rätta parametrarna och kontrollstrategierna, genom att enbart fokusera på en enda egenskap (antingen strukturell eller dynamisk) kan leda till både överskattning eller underskattning.
Control of complex networks requires both structure and dynamics