De flesta metoder för att förutsäga proteinfunktion från proteinproteininteraktionsdata utnyttjar observationen att ett protein ofta delar funktioner med proteiner som interagerar med det (dess nivå-1 grannar). Men proteiner som interagerar med samma proteiner (dvs. Nivå 2-grannar) kan också ha större sannolikhet att dela med sig av liknande fysiska eller biokemiska egenskaper. Vi spekulerar i att två separata former av funktionell association står för ett sådant fenomen, och ett protein kommer sannolikt att dela funktioner med sina nivå-1 och/eller nivå-2 grannar. Vi är intresserade av att ta reda på hur viktigt det är funktionellt samband mellan nivå 2-grannar och hur de kan utnyttjas för att förutsäga proteinfunktion. Vi har gjort en statistisk studie av aktuella interaktionsdata och observerat att funktionellt samband mellan nivå 2-grannar är tydligt observerbart. Ett betydande antal proteiner observeras dela funktioner med nivå 2-grannar men inte med nivå-1-grannar. Vi utvecklar en algoritm som förutsäger ett proteins funktioner i två steg: (1) tillskriva var och en av dess nivå-1 och nivå-2 grannar genom att uppskatta dess funktionella likhet med proteinet med hjälp av den lokala topologin av interaktionsnätverket samt tillförlitligheten av experimentella källor; (2) poäng varje funktion baserat på dess viktade frekvens i dessa grannar. Med hjälp av permission-one-out korsvalidering jämför vi vår metods prestanda med flera andra befintliga metoder och visar att vår metod fungerar bra.
Indirekt grannar metod REF antar att proteiner interagerar med samma proteiner kan också ha några liknande funktioner, Det utnyttjar både indirekta och omedelbara grannar att ranka varje kandidat funktion.