Höjdpunkter d SpliceAI, ett 32-lagers djupt neuralt nätverk, förutsäger skarvning från en pre-mRNA-sekvens d 75% av förutsagda kryptiska sclice-varianter validera på RNA-seq d Kryptic sclicing kan ge 10% av patogena varianter i neuroutvecklingsstörningar d Kryptic sclice varianter ger ofta upphov till alternativ sclicing Ett djupt neuralt nätverk exakt modellerar mRNA sclicing från en genomic sekvens och exakt förutsäger icke-kodande kryptisk sclice mutationer hos patienter med sällsynta genetiska sjukdomar. Skarpningen av pre-mRNAs till mogna transkript är anmärkningsvärd för dess precision, men de mekanismer genom vilka det cellulära maskineriet uppnår sådan specificitet är ofullständigt förstådda. Här beskriver vi ett djupt neuralt nätverk som exakt förutsäger skarvar korsningar från en godtycklig pre-mRNA transkript sekvens, möjliggör exakt förutsägelse av icke-kodande genetiska varianter som orsakar kryptisk skarvning. Synonyma och introniska mutationer med förutsagd splice-förändrande konsekvens validerar i hög grad på RNA-seq och är starkt skadliga i den mänskliga populationen. De novo-mutationer med förutsagd split-förändrande följd är signifikant berikade hos patienter med autism och intellektuell funktionsnedsättning jämfört med friska kontroller och validera mot RNA-seq hos 21 av 28 av dessa patienter. Vi uppskattar att 9%-11% av patogena mutationer hos patienter med sällsynta genetiska sjukdomar orsakas av denna tidigare underskattade klass av sjukdomsvariationer. (legend fortsatte på nästa sida) (F) Förhållandet mellan exon-intron längd och styrkan hos angränsande splitter platser, som förutspås av ScliceAI-80 nt (lokala motiv score) och ScliceAI-10k. Den genom- breda fördelningen av exon längd (gul) och intron längd (rosa) visas i bakgrunden. X-axeln är i loggskala. (G) Ett par sclice acceptor och donatormotiv, placerade 150 nt isär, går längs HMGCR-genen. Visas är, vid varje position, K562 nukleosome signal och sannolikheten för att paret bildar en exon på den positionen, som förutspås av ScliceAI-10k. Den genomomfattande Spearman korrelationen mellan de två spåren visas. (H) Genomsnittlig K562 och GM12878-nukleosomsignal nära privata mutationer som förutspås av ScliceAI-10k-modellen för att skapa nya exoner i GTEx-kohorten.
Nyligen, djupa neurala nätverk har använts för att förutsäga splitter platser från godtycklig pre-mRNA transkript sekvenser REF.
Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning
{'venue': 'Cell', 'journal': 'Cell', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}