De tre grundläggande elementen i vår nationella simuleringsmodell är (1) en tidigare utvecklad stokastisk agentbaserad modell för sjukdomsspridning på samhällsnivå; (2) detaljerad amerikansk folkräkningsdemografi och arbetsflödesdata för daglig pendlartrafik på korta avstånd, och Bureau of Transportation Statistics data för de mindre frekventa långdistansresebeteende; och (3) högpresterande parallell computing expertis i att modellera miljoner till miljarder partiklar på hundratals till tusentals processorer. Dessa tre komponenter, var och en av dem som vi beskriver härnäst i detalj, förs samman för att ge en unik förmåga till en detaljerad modellering av sjukdomsspridningen i USA:s befolkning. (1) Samhällsnivå stokastisk simuleringsmodell Som utgångspunkt för att bygga vår nationella simuleringsmodell använder vi en diskret tids- och stokastisk simuleringsmodell av sjukdomar som sprids inom en strukturerad 2000-tysk, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 2 av 37 2/26/06 persongemenskap. Liknande modeller har utvecklats och applicerats tidigare på både influensa (1-4) och smittkoppor (5). Modellpopulationen är stokastiskt genererad för att matcha folkräkningsbaserade rikstäckande fördelningar av ålder, hushållets storlek och anställningsstatus. Varje person i befolkningen tillhör en av fem åldersgrupper: förskolebarn (0-4 år), skolbarn (5-18 år), unga vuxna (19-29 år), vuxna (30-64 år) och äldre vuxna (64+ år). Hushållen består av en till sju personer, med antingen en eller två vuxna, och grupperas slumpmässigt i grupper om fyra hushåll vardera, och ytterligare grupperas i ett av fyra icke-överlappande bostadsområden, som vardera innehåller cirka 500 personer. Varje person tillhör också en uppsättning av nära och tillfällig kontakt (även kallad "mixing") grupper, allt från deras hushåll och hushåll kluster (högsta kontaktpriser), till skolor och arbetsplatser, ner till deras grannskap och hela samhället (med de lägsta kontaktfrekvenser, som representerar enstaka interaktioner i gallerior, stormarknader och kyrkor, till exempel). Alla barn i förskoleåldern är förordnade att antingen en stadsdel daghem, med 14 barn i genomsnitt, eller till en av flera mindre grannskapet lekgrupper, var och en med 4 barn. Beroende på ålder kan barn i skolåldern tillhöra en av två grundskolegrupper (var och en delas mellan två stadsdelar, med 79 elever vardera i genomsnitt), en samhällsomfattande medelskolegrupp (128 elever i genomsnitt) eller en samhällsomfattande gymnasiegrupp (i genomsnitt 155 elever). Dessa skolkontaktgrupper är i allmänhet inte verkliga skolor, utan snarare representativa för de typiska dagliga interaktioner en elev kan ha med klasskamrater och andra kamrater. Enligt uppgifter från USA:s folkräkning går 93 % av barnen 5–18 år i skolan, så vi tillåter att de återstående 7 % blandas i hushållet, hushållsklustret, grannskapet och samhället under dagtid. Arbetsföra vuxna (begränsat till dem som är 19 -64 år) tillhör en arbetsgrupp på cirka 20 personer. Även om många arbetsplatser i verkligheten är större än 20 personer, antar vi att arbetstagarna tar kontakt med tillräckligt lång varaktighet och/eller närhet för att överföra influensavirus med en undergrupp av hela arbetskraften på den platsen. Överföring inom varje kontaktgrupp beskrivs med en kontakt sannolikhet c i (Tabell 3), som kan bero på åldern för både smittsamma och mottagliga personer. Denna kontakt sannolikhet representerar sannolikheten (inom varje 12-timmarsperiod) att ha en kontakt med tillräcklig varaktighet och närhet för överföring av en smittsam dos av Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 3 av 37 2/26/06 influensavirus att vara möjligt mellan dessa två individer i denna sociala miljö. Sannolikheten för överföring givet sådan kontakt, P trans, är ett enda skalar tal som multiplicerar varje kontakt sannolikhet, vilket möjliggör en enkel variation i smittsamhet (typiskt representeras av det grundläggande reproduktiva antalet, R 0 ) utan att ändra de underliggande sociala interaktion nätverk parametrar. Vi tillåter inga säsongs- eller veckovariationer i kontaktfrekvenser eller överföringsannolikhet, och inga födslar eller icke-flurelaterade dödsfall ingår i vår modell. Varje dag beräknas sannolikheten för infektion för varje mottaglig individ baserat på sannolikheten för överföring för varje potentiell smittsam kontakt, p i = P trans × c i. Om den infektiösa kontakten får antiviral behandling, multipliceras denna överföringsannolikhet ytterligare med (1 - AVE i ), där AVE i är antiviral effekt för smittsamhet. På samma sätt, om de har vaccinerats, minskar vaccinets effekt på infektionsförmågan VE i överföringssannolikheten med (1-VE i ). Sannolikheten för överföring p i kan minskas ytterligare för asymtomatiska (ännu smittsamma) kontakter, som beskrivs i nästa avsnitt. Sannolikheten för att en mottaglig person blir smittad beräknas sedan som en produkt av alla möjliga smittsamma kontakter varje dag. Figur 3 illustrerar denna beräkning för en mottaglig vuxen (visas i blått) med ett smittsamt barn i hushållet (HH), en smittsam arbetsgrupp (WG) kontakt, och tre andra infektiösa personer i samhället i stort (Comm). Sannolikheten att denna mottagliga vuxen blir smittad är där c och en betecknar barn respektive vuxen. (Det är naturligtvis trivialt att generalisera detta till fallet där de två samhällsbarnen har olika nivåer av infektionsförmåga på grund av terapeutiska läkemedel eller olika svårighetsgrader, t.ex. ett symtomatiskt och det andra subkliniskt.) En Bernoulli-prövning utförs genom att generera ett enhetligt [0,1] slumpmässigt tal; om detta nummer är mindre än P, blir den mottagliga vuxna smittad och går in i infektionens latenta fas. Om så önskas, kan infektionskällan bestämmas genom provtagning från de relativa bidragen från varje smittsam kontakt till P (till exempel, i detta exempel en infektion är mest sannolikt att överföras från hushållets barn, men alla 5 smittsamma kontakter har en ändlig sannolikhet att identifieras som källan). Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 4 av 37 2/26/06 Vi använder samma influensa naturhistoria modell som tidigare (4), som för fullständighet är rekapitulerad i Bild. 3............................................................... De viktigaste punkterna är att latent, inkubation och smittsam period varar i varje prov från diskreta fördelningar, med genomsnittliga perioder på 1,2, 1,9 respektive 4,1 dagar. (Den smittsamma perioden inkluderar både den lilla skillnaden mellan latent och inkubationsperioder, samt den vanliga postinkubationsperioden när symptomen uppträder hos 67% av infekterade personer.) All smittsamhet som inte åtföljs av overt symtom (nämligen den post-latent delen av inkubationsperioden, om någon, och 33% av infekterade personer som aldrig utvecklar symptom) antas vara hälften så stor som infektionen hos symptomatiska individer, vilket minskar överföringsannolikheten p i med en faktor av två. Liksom tidigare (1-5) tillåter vi också personer som blir sjuka att dra sig tillbaka från alla kontaktgrupper utom sitt hushåll, med en åldersberoende abstinenssannolikhet och fördelning av antalet sjukdagar innan utsättande för influensa taget från Elveback et al (1). Den potentiella pandemiska influensastammen antogs ha ett åldersberoende anfallsmönster mellan de historiska 1957–8 "asiatiska" influensa A (H2N2) (6) och 1968–9 "Hong Kong" influensa A (H3N2) (7) pandemiska stammarna (se tabell 4). För passande ändamål beräknades anfallsfrekvensen som ett genomsnitt av sluttillståndet för 500 oberoende samhällen som till en början hade 12 slumpmässigt infekterade personer vardera (Fig. 4)................................................................. Som baslinje togs kontaktfrekvenserna i hushåll, små lekgrupper och stora daghem från (3) där en H2N2-stam modellerades. Men eftersom detta anfallsfrekvensmönster drabbar barn i skolåldern särskilt hårt (se tabell 4 ), måste dessa nivåer minskas med ungefär en faktor på 3 (detta är också tydligt i (4), där ett liknande anfallsfrekvensmönster var lämpligt till en modell specifik för Thailand). Resten av kontaktbidraget delades upp mellan de återstående fyra kontaktgrupperna (arbetsgrupper, hushållskluster, grannskap och gemenskap). Finjustering för att generera de kontaktsannolikheter som visas i tabell 3 gjordes genom att beräkna gradientvektorerna för de olika åldersberoende anfallsfrekvenserna med avseende på kontakthastighetsparametrarna, vilket ger en linjär approximation av anfallsfrekvensens beroende som en funktion av kontaktfrekvensen. Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 5 av 37 2/26/06 Även om monteringen endast gjordes för isolerade samhällen, vi finner att den nationella modellen har en mycket liknande attack hastighet mönster (se tabell 4). Den grundläggande geografiska enheten i vår modell är folkräkningen, som definieras som ett relativt stabilt geografiskt område med mellan 1.500 och 8.000 invånare, med en optimal storlek på 4.000 personer. I 2000, vilket är anledningen till att ett betydande antal människor (1,13 miljoner, eller 0,9% av den totala arbetskraften) rapporterades som arbetar på platser 100 miles eller mer från sin bostad. Vi antar att sådana resor inte sker dagligen, och istället placera dessa enligt åldersgruppsspecifika uppgifter i tabell 5. Den genomsnittliga resan varaktighet enligt dessa uppgifter är 4,3 nätter; vi väljer från en fördelning mellan 0 och 11 nätter enligt uppgifterna i tabell 5. För det nuvarande genomförandet, varje resa destination är ett slumpmässigt område inom en slumpmässig gemenskap (inklusive arbetsgrupp-endast samhällen), vilket resulterar i en enkel "gravitation" modell utan distansinformation.  Vi utgår från att den pandemiska influensastammen förs in i Förenta staterna via anländande internationella passagerare. Dessutom utgår vi ifrån att det vid tidpunkten för denna introduktion pågår en världsomfattande pandemi, så att det inte finns något särskilt land eller område som kan isoleras (t.ex. begränsa ankomsten av internationella flygningar från Sydostasien). Följaktligen anser vi att de 14 största internationella flygplatsportarna (14) i kontinentala USA (se tabell 6 ), och introducerar ett litet antal smittade individer varje dag. Vi gör det genom att välja en slumpmässig traktat och gemenskap inom varje län listas i tabell 6, och slumpmässigt infektera mellan 0 och N individer ( valda slumpmässigt från en enhetlig fördelning) i det samhället. Vi tar N i proportion till antalet internationella ankomster till varje flygplats, förutsatt att 1-10 potentiella smittade per 10 000 dagliga passagerare. Detta representerar en grupp individer, såsom en familj eller affärsresenärer, som flyger in i USA från den förmodade pandemin Germann, Kadau, Longini, och Macken Supporting Info: Page 8 av 37 2/26/06 som rasar över hela 180-dagars simuleringen. För de flesta simuleringar antar vi 2 infekterade personer per 10 000 dagliga internationella passagerare, men känsligheten för detta val och andra frågor som rör sådd av infekterade diskuteras nedan. Värdet på R 0 beräknades för olika sannolikheter för överföring med tre olika metoder, vilket ger de resultat som sammanfattas i tabell 7. Den första metoden var att i genomsnitt antalet sekundära infektioner (undvika eventuella tertiära infektioner) i 128.000 isolerade samhällen som var och en hade ett slumpmässigt index fall inom den 2000-personers gemenskapen befolkningen. (Med ett mindre antal insikter, upp till flera tusen, ledde till statistiska fel för stora för att bestämma R 0 inom önskad ±0.1 precision.) Ett exempel på denna beräknade fördelning och det resulterande medelvärdet R 0 visas för P trans = 0,12 i bild. 6 Och dessa resultat är betecknade "random index fall" i tabell 7. Den andra metoden var likartad, förutom att separata R 0 först beräknades för indexfall som tillhör var och en av de 5 åldersgrupperna (se tabell 7 ). Den totala R 0 beräknades sedan som ett genomsnitt av dessa åldersgruppsberoende R 0-värden, viktade med det åldersberoende anfallsfrekvenssmönstret för respektive överföringssannolikhet (kallas "attackfrekvensmönstret viktat indexfall" i tabell 7 ). Genom att göra detta, indexfallet är mer "typisk" av dem som drabbats hårdast av utbrottet, och som förväntat, denna metod ökar något värdet av R 0 (särskilt för låg R 0 ). Den sista metoden är en approximation baserad på lutningen av det kumulativa antalet fall (15) och möjliggör också ett tidsberoende av det reproduktiva antalet, där v är summan av latent och infektiösa perioder, som för vår modell är 1,2 + 4,1 = 5,3 dagar, f är den relativa varaktigheten av latent period (dvs., bild. 7 ) och 7 )............................................................................................................... Även om det finns stora svängningar tidigt på grund av de större statistiska felen (från färre fall), är det tydligt att R är störst i början, och sjunker senare. Detta beror på att skolbarn är särskilt viktiga spridare i de inledande stadierna av ett influensautbrott (se bild). 7 ) På grund av deras starka samverkan mellan hushåll och skolor, vilket sedan naturligt förbättrar R (se tabell Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 9 av 37 2/26/06 7). Efter cirka 30 dagar stabiliseras värdet för R; i tabell 7 rapporterar vi (som "slop av kumulativt antal fall") det genomsnittliga värdet mellan dag 30 och den tidpunkt då R börjar sjunka kraftigt eftersom stora delar av nationen redan är drabbade. Denna approximation är i god överensstämmelse med det värde som erhålls genom den andra metoden, som endast omfattar simuleringar på kort sikt med en enda gemenskap. Vi bör notera att de två tidigare metoderna endast kan ge ett genomsnittligt statiskt värde som estimat, medan den senare metoden kan ge information om tidsutvecklingen av R. Här visar tidiga variationer och förbättring av det reproduktiva antalet tydligt svårigheten att mäta denna mängd från tillgängliga data i en verklig epidemi. Dessutom, detta beteende är ännu mer komplicerat av spatiotemporal spridning av epidemin, vilket orsakar lokala variationer av R i tiden. Det bör inte vara alltför förvånande att det genomsnittliga statiska värdet av R 0 för samhället och nationella modeller är liknande, eftersom även om indexfallet kan interagera med mer än en gemenskap i den senare simuleringen, antalet effektiva interaktioner är samma, och i båda fallen populationerna är helt mottagliga. Vid aktivering av ett TAP-program behandlas symptomatiska individer och deras nära kontakter med antivirala läkemedel, tills ett eventuellt begränsat nationellt lager har uttömts. Vi antar att X% av symptomatiska fall kan identifieras, och att en dag efter sjukdomsdebut, den sjuke behandlas terapeutiskt och profylax erbjuds till sina nära kontakter. Av dessa antar vi att 100% av hushåll, hushållskluster, preshool och lekgruppskontakter identifieras och behandlas, och att Y% av arbetsgruppen och elementära, mellan- och gymnasiekontakter identifieras och behandlas. För detta arbete kommer vi att fokusera på två fall: X = Y = 60 % eller 80 %, och hänvisa till dessa som "60 % TAP" respektive "80 % TAP". Liksom i andra nya modeller av pandemisk influensa (4) använder vi rapporterade uppskattningar av den antivirala effekten för oseltamivir (16) (17) (18) (19) (20). Specifikt antar vi att antiviral effekt för känslighet AVE = 0. kuren blir sjuk, de fullföljer sin nuvarande kur vid den ökade dosen på 2 tabletter/dag. Vi antar att full antiviral effekt uppnås med den första tabletten, och att det inte finns någon kvarstående effekt när kuren är avslutad. Två stora osäkerheter vid modellering av vaccinationsprogram är hur effektivt vaccinet kommer att vara (som även för endemisk influensa, är det typiskt matchas mot en stam som är flera månader till ett år gamla), och hur snabbt det kan produceras, distribueras, och resultera i ett effektivt immunsvar. Hittills är vaccinationens effekt mot en humananpassad fågelstam okänd. Immunogeniciteten hos experimentella vacciner har mätts; det har konstaterats att en fyrfaldig ökning av antigeninnehållet utöver den för vacciner mot humana stammar och två vaccindoser krävs för en ökning av antikroppstiter som vanligtvis förknippas med skydd (21). Vi utgår från att effektivitet och immunogenicitet är linjärt relaterade i våra simuleringar. Den andra komplikationen är relaterad till timing. Tidsfördröjningen mellan vaccination och full effekt beror på det enskilda vaccinet; till exempel kan ett levande försvagat vaccin ge ett antikroppssvar inom 1 dag, medan ett avlivat vaccin kan ta två veckor. Om flera doser krävs kan tidsskalan vara betydligt längre; till exempel innebär två doser av ett avlivat vaccin som administreras med fyra veckors mellanrum att full effekt kanske inte uppnås förrän sex veckor efter den initiala dosen. I stället för att behandla detaljerna för ett visst vaccin (inklusive partiell effekt mellan administrering av den första och den andra dosen) kombinerar vi helt enkelt denna fördröjningstid med den för produktion och distribution, och hänvisar endast till det datum då vaccinationen blir effektiv, vilket kan vara antingen före eller efter utbrottet. ** Vi överväger två alternativa distributionsstrategier, antingen slumpmässigt i hela den berättigade populationen, eller företrädesvis till barn (med eventuellt kvarvarande vaccin som sedan distribueras bland vuxna). I båda fallen består den berättigade populationen av alla individer som inte har vaccinerats och som för närvarande inte är symptomatiska. För ** Detta leder till en mindre inkonsekvens, eftersom den berättigade populationen bestäms vid den tidpunkt då full effekt uppnås och inte vid det tidigare vaccinationsdatumet. Denna studie handlar dock om strategier för att minimera antalet smittade individer, i vilket fall antalet nya symptomatiska fall (som inte blir berättigade till vaccination) mellan dessa två datum är försumbart. Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sida 11 av 37 2/26/06 enkelhet, vi bara överväga två alternativa produktionsscenarier, antingen förutsatt tidig distribution av ett lågeffektivt (t.ex. ett dåligt matchat) vaccin eller försenad produktion av ett vaccin med högre effekt. Det välmatchade vaccinet antas kräva två doser och ha en vaccineffekt för känslighet VE s = 0,70 (med en reducerad VE s = 0,50 för äldre, 65+) och en vaccineffekt för infektionsförmåga VE i = 0,80. Det dåligt matchade vaccinet har endast VE s = 0,30 (för alla åldersgrupper) och VE i = 0,50, och antas kräva endast en engångsdos (vilket inte skulle vara fallet för ett aviärt H5N1-baserat vaccin, till exempel (21)). Det antas att tidig produktion av det dåligt matchade vaccinet möjliggör ett vaccinationsprogram före utbrottet, vilket resulterar i en tidigare täckning av en del av populationen (igen, antingen enhetligt eller företrädesvis för barn). För antingen vaccin antar vi en konstant produktions- och distributionshastighet på 4, 10 eller 20 miljoner doser per vecka i hela landet, antingen med början så snart som två månader före den första introduktionen, så sent som två månader efter den första introduktionen. Den totala produktionen antas också vara begränsad till 50, 100, 250 eller 400 miljoner doser. När man erkänner en pandemisk stam i USA, är en av de sannolika begränsningsstrategierna stängning av skolor (22). Vi antar att detta innebär en total landsomfattande stängning av alla skolrelaterade blandningsgrupper i vår modell, och att denna stängning fortsätter att gälla under pandemins varaktighet. De berörda blandningsgrupperna är de vanliga lekgrupperna i förskoleåldern, förskolorna och grundskolorna, mellan- och gymnasieskolorna. Alla andra kontaktfrekvenser förblir oförändrade. Som ett resultat av antingen ett formellt karantänprogram, eller frivilliga förändringar i socialt och hygieniskt beteende i händelse av en utbredd pandemi, är det troligt att normalt kontaktbeteende kommer att påverkas i kristider. Även om denna förändring är svår att förutsäga i förväg, kommer den nästan säkert att innebära en ökad tendens att stanna hemma snarare än på stora offentliga platser. För att approximera denna beteendeförändring antar vi att kontaktfrekvensen sänks till hälften för samhället, grannskapet, arbetsgruppen, skolan, förskolan och lekgruppen mixing grupper; hushållens kontaktfrekvens fördubblas; och hushållens klusterkontaktfrekvens förblir oförändrad. Som med de andra begränsning Germann, Kadau, Longini, och Macken Supporting Info: Sida 12 av 37 2/26/06 strategier, antas det att denna förändring i normalt beteende sker rikstäckande, och varar under resten av epidemin. Vi överväger minskningar av båda våra resekomponenter: den dagliga arbetsplatsen resor och oregelbundna långdistansresor. Den första kan begränsas genom frivilliga ökningar av telematik, eller i extrema fall genom en nationell arbetsstopp (med undantag för hälso- och sjukvård och akutpersonal, som beskrivs nedan). Minskningar av långväga resor kan också variera från en del av den naturliga sociala distanserande tendensen, till en påtvingad karantän eller reserestriktioner program. Vi antar att långdistansresor kan reduceras till så lite som 1% av det normala antalet resor. I detta avsnitt undersöker vi känsligheten för olika delar av modellen, inklusive hur epidemin införs, förseningar i genomförandet av interventionsstrategier och den förmodade effektiviteten (eller allmänhetens efterlevnad) vid varje ingripande. Även om var och en av dessa variationer naturligt leder till kvantitativa förändringar i de exakta kvantitativa resultaten, är de grundläggande slutsatserna i huvudtexten alla relativt okänsliga för någon av de variationer som vi har undersökt. Eftersom modellen till sin natur är stokastisk (inklusive den mock populationsgenerationen, införandet av nya infekterade, den dagliga sjukdomsöverföringen, och interventionsstrategin komponenter), i teorin måste vi köra flera insikter för varje scenario, var och en med en annan initial slumpmässig frö. (För parallella körningar använder varje processor olika frön för att undvika exakt identiska samhällen var som helst i simuleringen.) Vi har dock observerat att mellan den stora graden av rumslig i genomsnitt över de 180 000 samhällen som utgör den nationella modellen, och det dagliga införandet av nya smittade som kräver en kraftfull interventionsstrategi, så finns det nästan ingen variation i vare sig den landsomfattande epidemikurvan eller den slutliga attackfrekvensen, utan endast subtila skillnader i den specifika tidpunkten och de geografiska detaljerna för epidemins spridning. Till exempel jämförde vi åtta olika baslinje (ingen intervention) realisationer för R 0 = 1,6, som endast skiljer sig från de initiala slumptalsgeneratorfröna. Alla åtta simuleringar ger Germann, Kadau, Longini och Macken Supporting Info: Sidan 13 av 37 2/26/06 nästan identiska slutliga anfallsfrekvenser (fyra simuleringar ger 32,62%, tre ger 32,63%, och en 32,64%), med epidemin toppar mellan 115 och 120 dagar efter den första amerikanska introduktionen i alla insikter. (2) Utsäde av epidemin För att undersöka känsligheten mot olika introduktioner av infekterade individer (storlek och rumslig fördelning av dessa individer, liksom dynamisk vs. statisk sådd), olika mängd resor, samt olika slumpmässiga frön (dvs.. stokastiskt beteende), en serie körningar utan intervention presenteras för R 0 = 1,9 (liknande resultat erhölls för andra val av R 0 ). Figur 8 visar känsligheten för den dynamiska såddhastigheten, från 1 till 4 smittade per 10 000 internationella passagerare varje dag vid de viktigaste 14 amerikanska internationella flygnaverna, samt en statisk sådd av 8 smittade per 10 000 internationella passagerare endast i början av simuleringen (motsvarande 76 smittade personer som infördes dag 0). Man kan tydligt se att utsädets storlek och effekten av statisk vs dynamisk sådd endast ändrar epidemikurvorna, utan att påverka formen eller den totala anfallsfrekvensen (43,53 % i samtliga fall).
I många scenarier är det fördelaktigt att spåra dynamiken på ett mer finkornigt sätt, särskilt under de inledande eller sista stadierna av ett utbrott, när person-till-person överföringsprocesser dominerar REF.
Mitigation strategies for pandemic influenza in the United
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}