Diabetes är en kronisk och komplex multifaktoriell sjukdom som orsakas av ihållande hyperglykemi och för vilken underliggande patogenes är ännu inte helt klarlagt. Den matematiska modellering av glukos homeostas, diabetiker tillstånd, och dess tillhörande komplikationer växer snabbt och ger nya insikter i de underliggande mekanismerna inblandade. Här diskuterar vi bidrag till diabetesmodelleringsområdet under de senaste fem decennierna och lyfter fram de områden där mer fokuserad forskning krävs. CPT: Farmakologi och systemfarmakologi (2013) utvecklar glukoskontroller, förstår sjukdomsprogression och förutser risker för komplikationer. Icke-kliniska/kunskapsbaserade modeller är mer komplexa till sin natur och förklarar den mekanistiska beskrivningen av de biologiska systemen, som så småningom syftar till att användas för kliniska ändamål. Inom kliniska och icke-kliniska kategorier kan modellerna vidareklassificeras utifrån de biologiska processer och syften för vilka de föreslås. Figur 3 ger en fullständig bild av modeller och deras förhållande till varandra (se figurlegenden för detaljer) för varje underklassificering. Klassificering av modeller som beskriver systemiska sjukdomar kan inte vara definitiv på grund av deras komplexa karaktär, och därför passar vissa modeller in i flera klasser. Dessutom, eftersom vissa underklasser omfattar en uppsjö av modeller, presenteras endast representativa modeller här. Ett brett spektrum av kliniska diabetesmodeller med fokus på att förutsäga och förstå olika stadier av sjukdomen, såsom diagnostik, kontroll, progression och komplikation utvecklas. Dessa modeller diskuteras i detta avsnitt. Figur 1 Allmän översikt över glukoshomeostasmekanismen under normalt och diabetiskt tillstånd. Plasmaglukosnivån hålls inom ett smalt intervall genom den kombinerade antagonistiska effekten av två pankreashormoner: insulin och glukagon. a) Hos normala individer inducerar höga plasmaglukosnivåer frisättning av insulin från pankreas- β- celler, vilket gör det möjligt för muskeln och andra celler att ta upp glukos för energi eller att förvara det som glykogen i levern. Vid låg glukosnivå i plasma frisätts glukagon från α- celler som motreglerar glukosnivån genom att glykogen bryts ned i glukos. b) Hos individer med diabetes störs den synkroniserade mekanismen mellan insulin och glukagonutsöndring. Otillräcklig eller brist på insulinproduktion genom β- celler, eller insulinkänslighet i muskler och andra celler, leder till ihållande hög plasmaglukosnivå (hyperglykemi). Detta tillstånd åtföljs ofta av absolut eller relativ överskottsnivå av glukagon, vilket orsakar en högre grad av glukosproduktion i levern än användning, gynnar hyperglykemi (S123-S125). En annan defekt som ses hos patienter med diabetes är det nedsatta sekretionssvaret hos α- celler för att frisätta glukagon när plasmaglukosnivån sjunker, vilket leder till risk för episoder av allvarlig hypoglykemi (S126). Detta inträffar ofta på grund av exponering för överskott av insulin under behandlingen eller för extrema fysiska aktiviteter som utförs som en del av självhanteringen, tillsammans med nedsatt glukosmotreglering (se Kompletterande data på nätet, för mer information).  För att utvärdera det diabetiska och prediabetiska tillståndet hos en individ har olika glukostoleranstester gjorts, såsom intravenöst glukostoleranstest (IVGTT), oralt glukostoleranstest (OGTT) och måltidsglukostoleranstest. Syftet med dessa tester är att få en uppskattning av insulinkänslighet (S I), glukoseffektivitet (S G), insulinsekretion och β- cellfunktion. Insulinkänslighet (S I) och glukoseffekt (S G ). Tidigare modeller för insulin-glukossystem är främst inriktade på att utvärdera olika diagnostiska tester. Efter den banbrytande modellen av Bolie utvecklades 2 en serie matematiska modeller som illustrerar insulin-glukosdynamiken (S6-S9). Ett stort genombrott i diabetesmodellering inträffade dock i och med utvecklingen av den fysiologiska modell 3 för glukosförlust efter IVGTT. Eftersom denna modell är parsimonisk och enkel, är den allmänt känd som den "minimala modellen". Denna klassiska modell utvecklades som två delar, nämligen den minimala glukosmodellen 4 och den minimala insulinmodellen (S10), som svarar för glukosupptaget respektive insulinfrisättningen. Jämförelsen mellan bedömningen av S I med hjälp av glukosklämman (S11) och minimala modeller diskuteras av Bergman et al. 5 Den strukturella enkelheten och förmågan att utvärdera betydande fysiologiska parametrar har lett till mer än 1000 publikationer relaterade till minimal modell. 6 Trots deras omfattande användning finns det flera begränsningar i användningen av minimala modeller inklusive överskattning av S G och underskattning av S I (S12, S13). För att övervinna dessa begränsningar införlivades ytterligare ett utrymme för glukoskinetik i modellen tillsammans med märkta IVGTT-experiment (S14-S18). Även om dessa tvåkompartment modeller tillåter exakt uppskattning av S I och S G, den extra kostnad och teknik som ingår i användningen av märkta IVGTT gör det opraktiskt att tillämpas på den allmänna befolkningen. För att övervinna detta, Bayesian metoder användes i bikompartmental modell (S19 Silber et al. 8 föreslog en integrerad modell för insulin-glukos för att beskriva IVGTT-data från såväl friska som diabetiker med hjälp av en dubbelriktad återkopplingsmekanism för insulin-glukos. Eftersom OGTT liknar det fysiologiska tillståndet, utvidgades denna modell ytterligare genom att beskrivningen för glukosabsorption och inkretineffekter efter en måltid (S21) inkluderades. Ytterligare utvidgningar gjordes till (S21) genom att data från friska individer (S22) inkluderades. Därefter, Jauslin m.fl. (S23) utvecklade en modell som beskriver heldags insulin-glukosprofilerna efter flera måltidstester. Till skillnad från IVGTT står OGTT för långsamma glykemiska förändringar som motsvarar glukosutseendet i systemcirkulationen. För att få en mer realistisk bild av glukosdynamiken utvidgades blandade måltidsmodeller och minimala modeller av oralt glukos på IVGTT-minimimodeller genom att man parametriskt definierade hastigheten av glukosutseendet i plasma (S24-S26). Det orala glukostestet och måltidstestet används i allt högre grad för deras experimentella enkelhet och för att generera det explicita måttet på S I under fysiologiska förhållanden (S26-S28). Därefter föreslogs en minimal modell för märkning av MOGTT (S29). För att införliva olika fysiologiska processer i samband med insulin-glukosdynamiken har olika variationer och förlängningar av den klassiska minimala modellen utvecklats. 9,10 Förutom dessa finns det flera fysiologibaserade paradigmmodeller tillgängliga för diagnos, såsom HOMA, 11 CIGMA (S30), MATSUDA (S31) och QUICKI (S32). Insulinsekretion och β- cellfunktion. Eftersom levern bryts ned mer än hälften av det utsöndrade insulinet innan det används av andra kroppsvävnader, är noggrann uppskattning av prehepatisk insulinsekretion, leverinsulinextraktion och clearance avgörande för att utvärdera insulinsekretion och β- cellfunktion under normala och sjukdomstillstånd. Plasma C-peptid, en del av preproinsulinpeptiden och utsöndras därför i ekvimolära mängder som insulin med β- cell, fungerar som en indikator för insulinsekretion. Dock har perifer C-peptid en längre halveringstid och kan begränsa den exakta uppskattningen av insulinsekretionen. För att ta itu med detta problem föreslås och ses över flera matematiska modeller och modellbaserade metoder. De vanligaste metoderna/modellerna för att uppskatta hastigheten av insulinsekretionen inkluderar dekonvolutionsmetoden 13 (S33) och kombinerade modeller som antar enkel-(S34) och dubbel-(S35) compartmental försvinnande kinetik av båda peptiderna. Dessutom, för att kvantifiera β-cellsaktivitet under olika patologiska förhållanden, Thomseth et al. (S36) utvecklade en modell för att bestämma de perifera koncentrationerna av insulin, C-peptid och isen amyloidpolypeptid under OGTT. Senare, Hovorka et al. (S37) formulerade en beräkningsmetod, nämligen Insulin SECretion, genom att införa en begränsad legaliseringsmetod för dekonvolution. Dessutom tillämpades Van Cauter algoritmen i Insulin Figur 2 Modellering tillvägagångssätt vs. antalet modeller i förhållande till diabetes och tillhörande komplikationer, under de senaste fem decennierna. Det har skett en betydande ökning av antalet modeller, liksom av mångfalden av modelleringsmetoder som tillämpas för att ta itu med diabetes. ANN:er, artificiella neurala nätverk; DDE:er, fördröja differentialekvationer; IDE:er, integrodifferentialekvationer; ODE:er, vanliga differentialekvationer; PDE:er, partiella differentialekvationer; SDE:er, stokastiska differentialekvationer. 1961 -1970 1971 -1980 1981 -1990 Decennier 1991 2001 -2010 /2013 CPT: Farmakologi och systemfarmakologi Förstå diabetes via matematisk modellering Ajmera et al.
Det finns flera modeller som produceras av akademi och industrier som införlivar olika fysiologiska processer i samband med insulinglukosdynamik och olika variationer REF.
The impact of mathematical modeling on the understanding of diabetes and related complications
{'venue': 'CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology', 'journal': 'CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology', 'mag_field_of_study': ['Medicine']}