Guimerà och Amaral finner att låggradiga metaboliter som ansluter olika moduler är mer bevarade än nav vars länkar är mestadels inom en enda modul. Om man skall kunna hämta den viktiga informationen från topologin i ett stort komplext nätverk, är kunskapen om varje nods roll av avgörande betydelse. En kartografisk analogi är till hjälp för att belysa detta. Tänk på det nätverk som bildas av alla städer och städer i ett land-noder-och alla vägar som ansluter dem-länkarna. Det är uppenbart att en karta där varje stad och stad representeras av en cirkel av fast storlek och varje väg representeras av en linje med fast bredd knappast är användbar. I stället betonar verkliga kartor huvudstäder och viktiga kommunikationslinjer så att man kan få skalspecifik information med en blick. På samma sätt är det svårt, om inte omöjligt, att få information från ett nätverk med hundratals eller tusentals noder och länkar, om inte informationen om noder och länkar är bekvämt sammanfattad. Detta gäller särskilt biologiska nätverk. Här föreslår vi en metod, som bygger på anslutning av noderna, som ger en "kartografisk representation" av ett komplext nätverk. Det första steget i vår metod är att identifiera de funktionella modulerna 4,5 i nätverket. I den kartografiska bilden är modulerna jämförbara med länder eller regioner och möjliggör en grovkornig, och därmed förenklad, beskrivning av nätverket. Sedan klassificerar vi noderna i nätverket i ett litet antal systemoberoende "universella roller". Moduler. Det är en fråga om gemensam erfarenhet att sociala nätverk har samhällen med starkt sammankopplade noder som är mindre anslutna till noder i andra samhällen. Sådana modulära strukturer har rapporterats inte bara i sociala nätverk 5, 10, 11, 12, men också i livsmedelsnät 13 och biokemiska nätverk 4, 14, 15, 16. Det anses allmänt att den modulära strukturen av komplexa nätverk spelar en avgörande roll i deras funktionalitet 4, 14, 16. Det finns därför ett tydligt behov av att utveckla algoritmer för att identifiera moduler exakt 5, 11, 17,18, 19, 20. Vi identifierar moduler genom att maximera nätverkets modularitet 11,18,21 med hjälp av simulerad glödgning 22 (se Metoder). Simulerad glödgning gör det möjligt för oss att utföra en omfattande sökning och minimera problemet med att hitta suboptimala partitioner. Det är värt att notera att i vår metod, Letter to Nature Guimerà och Amaral man inte behöver ange ett priori antalet moduler; snarare, detta nummer är ett resultat av algoritmen. Vår algoritm, som avsevärt överträffar den bästa algoritmen i litteraturen, kan på ett tillförlitligt sätt identifiera moduler i ett nätverk vars noder har så många som 50% av sina anslutningar utanför sin egen modul (Fig. 1).................................................................. Roller i modulära nätverk. Det är rimligt att anta att noderna i ett nätverk är anslutna enligt den roll de fyller. Detta faktum har länge erkänts i analysen av sociala nätverk 23. Till exempel, i en klassisk hierarkisk organisation, är VD inte direkt kopplad till anläggningsanställda utan är ansluten till styrelseledamöterna. Viktigt, ett sådant uttalande innehar för praktiskt taget alla organisationer, det vill säga, rollen som VD definieras oavsett vilken organisation man anser. Vi föreslår en ny metod för att avgöra vilken roll en nod spelar i ett komplext nätverk. Vår strategi bygger på tanken att noder med samma roll ska ha liknande topologiska egenskaper 24 (se Kompletterande information för en diskussion om hur vår strategi förhåller sig till tidigare arbete). Vi antar att rollen av en nod kan bestämmas, i stor utsträckning, av dess inommodul grad och dess deltagarkoefficient, som definierar hur noden är placerad i sin egen modul och med avseende på andra moduler 25, 26 (se Metoder). Dessa två egenskaper är lätt att beräkna när modulerna i ett nätverk är kända. Den inommodul grad z i mäter hur "väl ansluten" nod i är till andra noder i modulen. Höga värden av z i indikerar hög inom modul grader och vice versa. Deltagarkoefficienten P i mäter hur "väldistribuerade" länkarna till node i är bland olika moduler. Deltagarkoefficienten P i är nära en om dess länkar är jämnt fördelade mellan alla moduler och noll om alla länkar är inom sin egen modul. Vi definierar heuritiskt sju olika "universella roller", var och en definierad av en annan region i zP-parametrarna-rymden (Fig. 2).................................................................. Enligt inommodul grad, vi klassificera noder med z ≥ 2.5 som modul nav och noder z < 2.5 som icke-hubs. Både nav och icke-hub noder kännetecknas då mer fint genom att använda värdena för deltagarkoefficienten (se Kompletterande information för en detaljerad motivering av detta klassificeringssystem, och för en 3 Letter to Nature Guimerà och Amaral diskussion om möjliga alternativ). Vi finner att icke-hub noder kan naturligt delas in i fyra olika roller: (R1) ultraperifera noder, d.v.s. noder med alla dess länkar inom sin modul (P ≤ 0,05); (R2) perifera noder, dvs. noder med de flesta länkar inom sin modul (0,05 < P ≤ 0,62); (R3) icke-hub koppling noder, dvs. noder med många länkar till andra moduler (0,62 < P ≤ 0,80); och (R4) icke-hub kinless noder, dvs. noder med länkar homogent fördelade bland alla moduler (P > 0,80). Vi finner att navnoder naturligt kan delas in i tre olika roller: (R5) provinsnav. d.v.s. navnoder med de allra flesta länkar inom sin modul (P ≤ 0,30); (R6) anslutningsnav, dvs. nav med många länkar till de flesta av de andra modulerna (0,30 < P ≤ 0,75); och (R7) kinlessnav, dvs. nav med länkar homogent fördelade mellan alla moduler (P > 0,75). För att testa tillämpligheten av vårt förhållningssätt till komplexa biologiska nätverk, anser vi det metaboliska nätverket 6,7, 14, 8,9 av tolv organismer: Därefter identifierar vi vilken roll varje metabolit har. På bild. 2b visar vi de roller som identifierats i det metaboliska nätverket av E. coli. Anmärkningsvärt nog uppvisar andra organismer en liknande fördelning av noderna i de olika rollerna, även om de motsvarar organismer som är mycket avlägsna från en evolutionär ståndpunkt (se Kompletterande Information). Roll R1, som innehåller ultraperifera metaboliter med liten grad och inga mellanmodulerade länkar, omfattar 76–86 % av alla metaboliter i nätverken. Detta förenklar avsevärt den grovkorniga representationen av nätverket eftersom dessa noder inte behöver identifieras separat. Observera att enbart detta resultat utgör ett viktigt steg mot målet att ta fram skalspecifik information från komplexa nätverk. Informationen om moduler och roller gör det möjligt för oss att bygga en "kartografisk representation" av det metaboliska nätverket av exempelvis E. coli (Fig. 3)............................................................... Denna representation gör det möjligt för oss att få tillbaka relevant biologisk information. Till exempel, vi finner att ämnesomsättningen är mestadels organiseras runt modulen som innehåller pyru- Letter to Nature Guimerà och Amaral vade, som i sin tur är starkt ansluten till modulen vars nav är acetyl-CoA. Dessa två molekyler är nyckeln till att ansluta metabolismen av kolhydrater, aminosyror och lipider till den TCA cykel från vilken ATP erhålls. Dessa två moduler är kopplade till mer perifera av viktiga metaboliter såsom D-glyceraldehyd 3-fosfat och D-fruktos 6-fosfat (som ansluter till glukos- och galaktosmetabolismen), D-ribos 5-fosfat (som ansluter till metabolismen av vissa nukleotider) och glyceronfosfat (som ansluter till metabolismen av vissa lipider). Viktigt är att vår analys också avslöjar noder med viktiga kontaktroller som endast deltar i en liten men grundläggande uppsättning reaktioner. Till exempel deltar N-karbamoyl-L-aspartat endast i tre reaktioner, men det är viktigt eftersom det kopplar pyrimidinmetabolismen, vars nav är uracil, till kärnan i metabolismen genom alanin- och aspartatmetabolismen. Den potentiella betydelsen av sådana icke-skrovkopplingar pekar på ett annat övervägande. Det är en rimlig hypotes att noder med olika roller befinner sig under olika evolutionära begränsningar och påfrestningar. I synnerhet förväntar man sig att noder med strukturellt relevanta roller är mer nödvändiga och därför mer bevarade över olika arter. För att kvantifiera relationen mellan roller och bevarande definierar vi förlusthastigheten p förlorade (R) (se Metoder). Strukturellt relevanta roller förväntas ha låga värden av p förlorade (R) och vice versa. Anmärkningsvärt nog finner vi att de olika rollerna faktiskt har olika förlustnivåer (Fig. 4)................................................................. Som förväntat har ultraperifera noder (roll R1) den högsta förlusthastigheten medan anslutningsnav (roll R6) är de mest bevarade över alla berörda arter. Resultaten för jämförelsen av p förlorade (R) för ultra-perifera noder och anslutningsnav är belysande, men knappast förvånande. Jämförelsen av p förlorade (R) för icke-hub kontakter (roll R3) och provinsiella nav (roll R5), dock ger ett överraskande och anmärkningsvärt resultat. Metaboliterna i den provinsiella nav klass har många inom modul anslutningar, ibland så mycket som fem standardavvikelser fler anslutningar än den genomsnittliga noden i modulen. Omvänt, icke-hub kontaktmetaboliter har få kopplingar i förhållande till andra noder i sina moduler-och färre totala anslutningar än metaboliterna i roll R5 (se Kompletterande figurer. S12b,c). 6 Letter to Nature Guimerà och Amaral länkar av icke-hub anslutningar, dock, är fördelade på flera olika moduler, medan länkarna till provinsiella nav är främst inom sina moduler. Vi finner att icke-hub kontakter är systematiskt och betydligt mer bevarade än provinsiella nav metaboliter (Fig. 4)................................................................. En möjlig förklaring till den höga graden av bevarande av icke-hub kontakter är följande. Anslutningsnoder är ansvariga för inter-modulflöden. Dessa moduler är, annars, dåligt anslutna eller inte alls anslutna till varandra, så elimineringen av kontaktmetaboliter kommer sannolikt att ha en stor inverkan på den globala strukturen av flöden i nätverket. Tvärtom kan de vägar där provinsiella nav är inblandade backas upp inom modulen, på ett sådant sätt att eliminering av dessa metaboliter kan ha en jämförelsevis mindre inverkan, som dessutom sannolikt skulle begränsas till modulen som innehåller provinsnav. Våra resultat pekar därför på behovet av att betrakta varje komplext biologiskt nätverk som helhet, istället för att fokusera på lokala fastigheter. I proteinnätverk, till exempel, har det rapporterats att nav är viktigare än non-hubs 30. Trots relevansen av en sådan upptäckt, våra resultat tyder på att den globala roll noderna i nätverket kan vara en bättre indikator på deras betydelse än grad 26. Vår "kartografi" ger en skalspecifik metod för att bearbeta informationen i komplexa nätverk och för att ta fram kunskap om den funktion som nätverket och dess komponenter utför. En öppen fråga är hur man anpassar nuvarande moduldetekteringsalgoritmer till nätverk med hierarkisk struktur. För metaboliska nätverk, ett jämförelsevis väl studerat och väl förstått fall, vår metod gör att vi kan återhämta fast etablerade biologiska fakta, och att avslöja viktiga nya resultat, såsom betydande bevarande av icke-hub kontaktmetaboliter. Liknande resultat kan förväntas när vår metod tillämpas på andra komplexa nätverk som inte är lika väl studerade som metaboliska nätverk. Bland dessa kan proteininteraktion och genreglering nätverk vara den mest betydande. Letter to Nature Guimerà and Amaral Methods För en given partition av noderna i ett nätverk till moduler, modularity M av denna partition är 11, 18, 21 där N M är antalet moduler, L är antalet länkar i nätverket, l s är antalet länkar mellan noder i modul s, och d s är summan av grader av noderna i modul s. Motiveringen för denna definition av moduläritet är följande. En bra delning av ett nätverk till moduler måste omfatta många inom modullänkar och så få som möjligt mellan modullänkar. Men om man bara försöker minimera antalet mellan-modul länkar (eller, motsvarande, maximera antalet inom-modul länkar) den optimala partitionen består av en enda modul och inga mellan-modul länkar. Ekvation (1) behandlar denna svårighet genom att införa att M = 0 om noder placeras slumpmässigt i moduler eller om alla noder är i samma kluster 11, 18, 21. Målet med en modulidentifieringsalgoritm är att hitta partitionen med största moduläritet, och flera metoder har föreslagits för att uppnå ett sådant mål. De flesta av dem förlitar sig på heuristiska förfaranden och använder M-eller en liknande åtgärd endast för att bedöma deras prestanda. Däremot använder vi simulerad glödgning 22 för att hitta partitionen med den största moduläriteten. Simulerad glödgning 22 är en stokastisk optimeringsteknik som gör det möjligt att hitta "låg kostnad" konfigurationer utan att fastna i "högkostnads" lokala minima. Detta uppnås genom att införa en beräkningstemperatur T. När T är hög, systemet kan utforska konfigurationer av hög kostnad medan vid låg T systemet bara utforskar låg kostnad regioner. Genom att börja vid hög T och långsamt minska T, sänker systemet gradvis mot djupa minima, så småningom övervinna små kostnadsbarriärer. Brev till naturen När moduler identifieras är målet att maximera modulariteten och därmed är kostnaden C = – M, där M är modulariteten enligt definitionen i Eq. 1 )............................................................................................................... Vid varje temperatur utför vi ett antal slumpmässiga uppdateringar och accepterar dem med sannolikhet där C f är kostnaden efter uppdateringen och C i är kostnaden innan uppdateringen. Särskilt vid varje T föreslår vi n i = f S 2 individuella nodrörelser från en modul till en annan, där S är antalet noder i nätverket. Vi föreslår också n c = f S kollektiva rörelser, som antingen innebär sammanslagning två moduler eller dela en modul. För f brukar vi välja f = 1. Efter rörelserna utvärderas vid en viss T, Systemet kyls ner till T ′ = cT, med c = 0,995. Varje modul kan organiseras på mycket olika sätt, allt från helt centraliserad-med en eller några noder anslutna till alla andra-till helt decentraliserade-med alla noder har liknande anslutningar. Noder med liknande roller förväntas ha liknande relativa inom modulanslutning. Om i är antalet länkar av node i till andra noder i dess modul s i, σ s i är genomsnittet av σ över alla noder i s i, och σ σs i är standardavvikelsen av σ in s i, sedan är den så kallade z-poäng. Den inommodul grad z-score mäter hur "väl ansluten" nod i är till andra noder i modulen. Olika roller kan också uppstå på grund av kopplingar av en nod till andra moduler än sin egen. Till exempel, två noder med samma z-poäng spelar olika roller om en av dem är ansluten till flera noder i andra moduler medan den andra inte. Vi definierar deltagarkoefficienten P i node i som brev till naturen där δ är antalet länkar av nod i till noder i modul s, och k i är den totala graden av nod i. Deltagandekoefficienten för en nod är därför nära en om dess länkar är jämnt fördelade mellan alla moduler och noll om alla dess länkar är inom sin egen modul. För att kvantifiera relationen mellan roller och bevarande beräknar vi i vilken utsträckning metaboliter bevaras i de olika arterna beroende på vilken roll de spelar. Särskilt för ett par arter, A och B, definierar vi förlustfrekvensen som sannolikheten för att en metabolit inte finns i en av arterna (R A = 0) med tanke på att den spelar roll R i den andra arten (R B = R). Strukturellt relevanta roller förväntas ha låga värden av p förlorade (R) och vice versa.
När det gäller core node upptäckt, Roger Guimera och Luis A.Nunes Amaral föreslå en metod som klassificerar noder i universella roller enligt deras mönster av intra-och inter-modul anslutningar REF.
Functional cartography of complex metabolic networks
{'venue': 'Nature 433, 895-900 (2005)', 'journal': None, 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Physics', 'Medicine']}