Vi föreslår ett system för att reversera gennätverk i en genomomfattande skala med hjälp av en relativt liten mängd genuttrycksdata från mikroarrayexperiment. Vår metod bygger på den empiriska iakttagelsen att sådana nätverk är typiskt stora och glesa. Den använder singular value sönderdelning för att konstruera en familj av kandidatlösningar och sedan använder robust regression för att identifiera lösningen med det minsta antalet anslutningar som den mest sannolika lösningen. Vår algoritm har O(log N) provtagning komplexitet och O(N 4) beräkning komplexitet. Vi testar och validerar vårt tillvägagångssätt i en serie i numero-experiment på modellgennätverk. W ith senaste framsteg i cDNA och oligonukleotid microarray teknologier (1) det har blivit möjligt att mäta mRNA uttrycksnivåer på en genom-bred skala. Data som sålunda samlats in ger värdefulla beskrivningar av genaktiviteter under olika biokemiska (2) och fysiologiska (3) omständigheter och gör det möjligt att vända gennätverken, d.v.s. att härleda de underliggande nätverksstrukturerna från experimentella mätningar. Men naturligt förekommande genreglerande nätverk är inbäddade i genom som vanligtvis består av tusentals gener. Att extrahera topologin för sådana nätverk och därmed isolera de funktionella undernätverken representerar en beräkningsmässigt skrämmande uppgift; det kräver också en mycket stor mängd experimentella data, som är dyra att få. För att kringgå detta problem med databrist har många pågående forskningsinsatser inriktats på klusterbildning, dvs. att gruppera gener till hierarkiska funktionella enheter baserade på korrelationer i uttrycksmönster (3) (4) (5) (6) (7) (8). Detta hierarkiska tillvägagångssätt har varit fruktbart när det gäller att identifiera samreglerade gener i vissa funktionella enheter (3-6). Den har också generaliserats till självorganiserande kartor (7) och övervakade utbildningsprogram (8) för att hantera känsligheten för buller och andra brister som är inneboende i hierarkisk klusterbildning (9), till priset av ökade beräkningskostnader. En grundläggande brist i sådana klustersystem är dock att de bygger på antagandet att i) genreglerande nätverk är hierarkiska i struktur (3-6) och ii) gener som utför relaterade biologiska funktioner uppvisar liknande uttrycksmönster (och vice versa). Dessa antaganden är kanske inte alltid giltiga. På strukturell nivå finns det uppgifter som tyder på att genreglerande nätverk inte är strikt hierarkiska till sin natur; snarare är de sammanvävda som en väv (10), som i fallet med metaboliska (11) och proteinnätverk (12), med flera vägar för liknande funktioner för att ge redundans för att skydda mot mutationer och andra skadliga effekter (13). På en dynamisk nivå kan mRNA- och proteinuttrycksnivåer för vissa gener inte korreleras (14), vilket tyder på en liknande brist på strikt korrelation mellan genuttryck och funktion. Även om klusterbildning är användbar på lokal nivå för att identifiera isolerade samuttryckande enheter är den därför inte lämplig för storskalig omvänd teknik. Nyligen har det gjorts försök att rekonstruera modeller för genreglerande nätverk på en global, genomomfattande skala med hjälp av idéer från systemidentifiering (15), såsom genetiska algoritmer (16), neurala nätverk (17) och Bayesianska modeller (18). Även om dessa metoder är användbara i specifika sammanhang, är de av begränsad omfattning, eftersom de vanligtvis kräver en stor mängd data och beräkningar för att generera konnektivitetskartor för stora nät, t.ex. genomiska skalor. För att lösa dessa problem med databrist och dataineffektivitet har flera forskare (19-22) antagit en linjär modell och använt sig av singular value decomposition (SVD) (23) för att reversera nätverksarkitekturen. Som vi kommer att förklara mer i detalj nedan, även om SVD ger en användbar och kondenserad beskrivning av data, det ensam kan inte korrekt identifiera konnektivitetsmatrisen och därför kanske inte exakt förutsäga beteendet hos gennätverken som svar på nya stimuli. Metoden för SVD måste kompletteras med extra villkor, baserade på biologisk kunskap, för att återställa nätverket topologi korrekt. Här föreslår vi ett sådant system för att identifiera hela nätverksstrukturen i genreglerande nätverk i en genomomfattande skala. Vår strategi bygger på tidigare arbete med SVD (19) (20) (21) (22) och bygger på en insikt som tillhandahålls av tidigare studier om genregulatoriska nätverk (24, 25) och bioinformatiska databaser (11, 12), nämligen att gennätverk i de flesta biologiska system är glesa. Därför använder vi SVD först för att bygga en familj av kandidatnätverk, alla är förenliga med experimentella data, och sedan använder robust regression (26) för att identifiera det glesaste nätverket i denna familj som den mest sannolika lösningen. Som sådan, vårt system har O(log N) provtagning komplexitet och O(N 4 ) beräknings komplexitet. Mycket i systembiologins anda (27) är vårt mål att utvinna genregulatoriska nätverk i global skala och att göra det effektivt, för att identifiera enskilda subnätverk i ett första utkast till topologin för hela nätverket, som ytterligare, mer lokala, analyser kan baseras på. Den metod vi föreslår för att vända gennätverk består av två steg. Vi använder SVD först för att konstruera en uppsättning genomförbara lösningar som överensstämmer med uppmätta data och sedan använder vi robust regression för att välja den glesaste som lösning. För enkelhetens skull kommer vi endast att överväga system som fungerar nära ett stabilt tillstånd, så att dynamiken kan approximeras genom ett linjärt system med vanliga differentialekvationer:
I REF användes Singular Value Decomposition för att få en familj av kandidatnätverk.
Reverse engineering gene networks using singular value decomposition and robust regression
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Computer Science']}