; webbplats: http://www.BioSimGrid.org/ BioSimGrid är en databas för biomolekylära simuleringar, eller en "Protein Data Bank förlängd i tid" för molekylära dynamiska banor. Vi beskriver genomförandedetaljerna: arkitektur, dataschema, deposition och analysmoduler. Vi uppmuntrar simuleringsgemenskapen att utforska BioSimGrid och arbeta mot en gemensam bana utbytesformat. Jämförande analys av multimolekylär dynamik (MD) simuleringar av biomolekyler [1, 2] bör göra det möjligt för oss att utforska funktionella mönster av konformationsdynamik [3, 4, 5], som kompletterar experimentella metoder. Avsaknaden av en tillgänglig databas för simuleringar utesluter dock denna och tillhörande analyser; situationen förvärras av Protein Data Banks (PDB) policy att inte inkludera "teoretiska" strukturer. Syftet med BioSimGrid [6] är att tillhandahålla en sådan databas. Konceptuellt är en bana en tidsserie av molekylära konformationer, dvs. den består av en uppsättning systemkoordinater för varje tidspunkt, plus tillhörande metadata som beskriver simuleringen. Resultaten från Monte Carlo simuleringar (en beställd serie av molekylära konformationer) kan också lagras i BioSimGrid, och vi planerar förlängning för att även möjliggöra lagring av data från QM/MM (kvantmekanik/molekylmekanik) simuleringar. I praktiken är det inte trefaldigt att bygga och analysera en sådan databas på grund av det stora kravet på processkraft och lagringskapacitet. Här beskriver vi vårt genomförande och erbjuder det till samhället för utvärdering. En detaljerad beskrivning av projektets nuvarande status, inklusive en handledningshandbok, finns på http://www.BioSimGrid.org/. 1 BioSimGrid använder en multi-tier klient-server arkitektur [7]. Utformningsbesluten, som drivs av kraven i den beräkningskemiska gemenskapen, beskrivs på annat håll [8]. De ingående komponenterna visas i bild. 1................................................................ På toppen är två typer av användarklienter möjliga i användargränssnittsskiktet. Alla datorer som kan köra en webbläsare kan komma åt databasen genom att interagera med BioSimGrids webbmiljö genom hypertextöverföringsprotokollet (HTTP). För anpassade beräkningar med hjälp av data i BioSimGrid kan en hyfsat kraftfull arbetsstation med Python [9] interagera med BioSimGrid-miljön genom att anropa funktioner i programgränssnittet BioSimGrid. Applikationsskiktet ansvarar för att uppfylla de förfrågningar som kommer från webbmiljön och Python-miljön. Det tillhandahåller datadepositions-, hämtnings- och efterbehandlingstjänster. Detta lager ger en abstraktion för åtkomst till datalagringslagret på botten, vilket gör att det senare kan vara heterogent. Databaslagringslagret ansvarar för lagring och lagring av data och uppfyller grundläggande databasfrågor. Detta skikt är heterogent för att minimera rymdbehovet och maximera prestanda och effektivitet: det är en relationsdatabas [10] plus strukturerade flat-file delsystem; de bevis som stöder denna design presenteras på annat håll [8]. Alla datum här lagras i distribuerad duplikat (dvs. lagras på minst 2 platser) för motståndskraft. Vi planerar att möjliggöra förhör och datainsamling från ytterligare webbplatser, med hjälp av distribuerad databasåtkomst. En ytterligare fördel med denna distribuerade arkitektur är möjligheten att "in-house-webbplatser" inrättas av parter för vilka dataintegritet är nödvändig. De kan ställa in behörigheter för att ge allmänheten tillgång till endast de banor de vill dela, samtidigt som alla andra banor hålls privata. Dataschemat ( Bild. 2 ; full version på webbplatsen) abstracts strukturen av data: detta konceptuella verktyg befriar oss från att alltid ha att överväga heterogen fysisk lagring aspekt: relationsdatabasen och den strukturerade flat-fil lagring. De flesta uppgifterna (data 'i' banorna) lagras i tabellerna 'trajectory', 'frame', 'koordinat' och 'hastighet'. Topologin för det biomolekylära systemet finns i tabellerna 'kedja','rest' och 'atom'; detta speglar den konventionella PDB-hierarkin. Resten av metadata (data "om" banor) finns i de andra tabellerna, med stödjande lexikon tabeller. I tabellen "Trajectory" samlas data och metadata. En post i denna tabell (en bana) kan äga ett visst antal ramar. Varje ram kan äga ett visst antal koordinater. "rambordet" lagrar också egenskaper med en tidsserie natur, såsom volym, tryck och temperatur. Varje koordinatingång lagrar en atoms 3-dimensionella position i en ram. I praktiken är tabellerna med flest poster, nämligen "koordinat" och "hastighet", i plattformat (i distribuerad duplikat för motståndskraft). Övriga tabeller kopieras på alla platser i samband med databasfall. Vi har utvecklat moduler för att halvautomatisera deponering av banfiler från Gromacs [11], AM-BER [12], CHARMM [13] och NAMD [14]; dessa moduler kan anpassas för andra MD-paket [8]. I stället för en helt automatiserad process krävs en del (idealt minimala) ingrepp av en human curator 2 som agerar för BioSimGrid för att säkerställa integriteten hos data; detta förfarande speglar som används av PDB [15]. I praktiken deponerar användaren eller intendenten en bana genom att tillhandahålla filerna som innehåller parametrarna, topologin och koordinaterna som beskriver banans innehåll. Till exempel, för att sätta in en Gromacs bana, behövs Python-skriptet helt enkelt: från bioSim.Inställningar import AnvändareInställningar från bioSim.Deposit.GromacsInsättningsimport GromacsInsättningsfiler = { 'parametrar': 'exempel.mdp', 'topologi': 'exempel.pdb', 'koordinater': ["exempel1.xtc", 'exempel2.xtc'] } myInställningar = UserSettings.UserInställningar('guest") GromacsDeposit.GromacsDeposit(myInställningar, filer) Flera långa trajectories [16, 17] har hittills deponerats. Vi räknar med en betydande expansion inom en snar framtid då banor från BioSimGrid-konsortiets medlemmar och andra kollegor deponeras. En barriär mot nedfall av banor är variationen av bana format och, ännu viktigare, problemen med att fånga kompletta uppsättningar av metadata. Detta tyder på ett behov av ett enhetligt format för utbyte av simuleringsdata, jämförbart med mmCIF [18]. Det finns olika sätt att utföra en analys av banorna för användare med specifika behov. Att bläddra i databasen är möjligt via webbmiljön eller Python-miljön. Webbmiljön tillhandahåller funktioner som link-out till PDB, interatomisk distans tomt för utvalda atomer, export till PDB-fil, eller export av animering för rendering i VMD [19] eller andra molekylära tittare. Här är ett grafiskt sätt att välja olika analysmetoder som ska utföras på data som gör det möjligt för forskare med begränsad beräkningserfarenhet att få tillgång till resultat som redan har beräknats. Expertanvändare har tillgång till databasen och analysmetoderna med hjälp av Python-tolken och programmeringsspråket. Detta gör det möjligt för mer erfarna forskare att ändra standardanalys av BioSimGrid för sina specifika forskningsbehov. BioSimGrid-gränssnittet gör det också möjligt att skapa helt nya verktyg för nya analyser.Författarna kan senare donera de nya modulerna till gemenskapen om de så önskar. Eftersom alla koordinater lagras är det möjligt att analysera lösningsmedels- och jonrörelser [20] utöver de i lösningsmedlet. Vidare, starta om data kan hämtas, så bana kan förlängas när mer datorresurser blir tillgängliga. Språket för valet att skriva analysverktyg är Python, eftersom detta för närvarande används i biosimulation gemenskapen och det ger en kraftfull objektorienterad skriptspråk som är relativt lätt att lära. BioSimGrid-gränssnittet i Python-miljön ger de grundläggande analysverktygen inklusive rotmedel kvadratavstånd och fluktuationer, genomsnittlig struktur, inre vinklar, interatomiska avstånd, molekylvolymer och yta och andra geometriska egenskaper. Dessa gör det möjligt för användare att utföra olika studier på banorna. Resultaten från dessa verktyg kan lagras i BioSimGrid-miljön. Här är ett kort exempel analysskript, efter att ha laddat nödvändiga BioSimGrid moduler och inställningar: toAnalyse = FCSettings.FCSettings(mySettings, '2,11-15') 3 myFrames = FrameCollection.FrameCollection(toAnalyse) myRMSD = RMSD.RMSD(myFrames) myRMSD.createPNG() Detta beräknar rotmedel kvadratavvikelse (RMSD) och ritar den i det bärbara nätverksgrafik (PNG) format; det är också möjligt att exportera till mellanformat för efterföljande databehandling. En viktig fråga för alla biologiska databaser är att mäta och visa för användaren kvaliteten på uppgifterna. Om man tar hänsyn till PDB, visas kvaliteten på en röntgenstruktur genom upplösningen av data och R-fritt värde till följd av förfining. På samma sätt ger för en NMR-struktur antalet experimentella begränsningar per resthalt en kvalitetsindikator. För biomolekylära simuleringsdata är det en icke-trivial fråga att bedöma en simulerings kvalitet. I viss utsträckning kommer fastställandet av en uppsättning kvalitetsindikatorer att kräva input och konsensus från simuleringsgemenskapen, och därför kommer sådana standarder att utvecklas parallellt med tillväxten av en simuleringsdatabas. Det är dock möjligt att fastställa ett antal preliminära kriterier enligt vilka en simuleringskvalitet kan bedömas, bland annat: • "Raw" simuleringsmetadata, såsom potentiell energi och temperatur kontra tid. • C α RMSD kontra tid, vilket ger ett mått på konformationsstabilitet eller drift (whilst med hänsyn till olika nivåer av konformationsdrift beroende på typ av startstruktur, t.ex. NMR eller röntgendiffraktion [21]); • Jämförelse av experimentella och simuleringsframställda kristallografiska B-faktorer för varje rest; • Analys av totala genomsnittliga kvadratiska fluktuationer som en funktion av varaktigheten av den tidsrymd under vilken de var genomsnittliga [22]; och • Radius av gyration av ett protein kontra tid. Det bör naturligtvis noteras att lämpliga åtgärder för simuleringskvalitet kommer att bero på vilken typ av simulering det är fråga om. Till exempel, en simulering som syftar till att utforska banor av proteinutveckling skulle förväntas ha en mycket annorlunda RMSD kontra tid profil från en simulering som syftar till att reproducera dynamiken i ett protein inom en kristall lattice. I likhet med experimentella proteinstrukturer tillhandahålls dessutom ett betydande mått på simuleringskvalitet genom publicering i en sakkunniggranskad tidskrift. Därför kommer simuleringsmetadata att innehålla bibliografiska detaljer. Vi beskriver två exempel där BioSimGrid är ett nödvändigt verktyg: Den första är en konformationell jämförelse av olika banor som produceras över en rad temperaturer med olika metoder. Escherichia coli protein, dihydrofolat reduktas, har simulerats via en standard MD-teknik över en rad temperaturer för att observera hur simuleringen utvecklas när temperaturen förändras. Rörelsen i en av proteinets slingor är viktig för enzymernas katalytiska cykel. Liknande banor producerades med RDFMD (reversibel digitalfiltrerad molekylär 4-dynamik) metod [23] och även med en parallell härdningsteknik [24]. Vi vill observera arten av eventuella skillnader mellan de banor som produceras av dessa olika metoder, eftersom förståelse för proteinflexibilitet är ett viktigt sätt att designa inhibitorer. Den andra är jämförelsen av två enzymsimuleringar (Fig. 3) : i) acetylkolinesteras [16], ett nyckelenzym i nervsystemet; och ii) bakteriellt yttre membranfosfolipas [17], ett bakteriellt enzym som är involverat i patogenesen. Strukturella data visar att dessa två enzymer har liknande aktiva platser (en triad av aminosyra sidokedjor som är involverade i deras katalytiska mekanismer). Strukturerna av de två proteinerna är annars orelaterade. Vi analyserar simuleringar för att jämföra mönster av katalytisk sidokedjedynamik i dessa två avlägset besläktade enzymer, för att förstå sambandet mellan sidkedjerörlighet och katalytisk mekanism (Tai et al., manuskript i förberedelse).
Ett lagringssystem utformat för tillämpningsområdet för molekylär dynamik är BioSimGrid REF.
BioSimGrid: towards a worldwide repository for biomolecular simulations
{'venue': 'Organic & biomolecular chemistry', 'journal': 'Organic & biomolecular chemistry', 'mag_field_of_study': ['Chemistry', 'Medicine']}