En beräkningsbar strategi har utvecklats för att re®ne protein-protein-gränssnitt som modellerar effekterna av sidokedjekonformationell förändring, solvation och begränsad stel kroppsrörelse av subenheterna. Proteinerna beskrivs på atomnivå genom en multipel kopia representation av sidokedjor modelleras enligt ett rotamer bibliotek på en ®xed peptid ryggrad. Den omgivande lösningsmedelsmiljön beskrivs bl.a. "sfär Langevin dipoler för vatten som interagerar med proteinet via elektrostatiska, van der Waals och ®eld-beroende hydrofobiska termer. Energire®nement är baserat på en tvåstegsprocess där (1) en sannolikhetsbaserad konformationsmatris av proteinets sidokedjor re®nedsätts iterativt med en genomsnittlig ®eld metod. En sidokedja interagerar med proteinstommen och det sannolikhetsvägda medelvärdet av de omgivande proteinsidekedjorna och lösningsmedelsmolekylerna. De resulterande proteinkonformationerna genomgår sedan (2) stel-kropps energiminimering för att slappna av proteingränssnittet. Stegen 1 och 2 upprepas tills interaktionsenergin konvergerar. Den pågående re®nement på sidokedjekonformation från obundna konformationer fann förbättring i RMSD av sidokedjor i gränssnittet av proteas-hämmare komplex, och visar att metoden leder till en förbättring av gränssnittet geometri. När det gäller att skilja mellan dockade strukturer, applicerades re®nementet på två klasser av protein-proteinkomplex: ®ve proteas-protein-hämmare och fyra antikropp-antigenkomplex. Ett stort antal putativt dockade komplex har redan genererats för testsystemen med hjälp av vårt rigid-body dockningsprogram, FTDOCK. De omfattar geometrier som liknar kristallkomplexet och fungerar därför som ett test för re®nement-förfarandet. I proteas-hämmare rankas geometrier som liknar kristallkomplexet i de fyra bästa lösningarna för fyra av ®ve-system när solvation ingår i energifunktionen, mot en bakgrund av mellan 26 och 364 komplex i datamängden. Resultaten för antikroppsantigenkomplexen är inte lika uppmuntrande, med endast två av de fyra systemen som visar diskriminering. Det förefaller som om dessa resultat återspeglar den något annorlunda bindningsmekanismen som dominerar i de två typerna av proteinproteinkomplex. Bindningen i proteashämmarna tycks vara "lock och nyckel" till sin natur. Den ®xed ryggraden och den mobila sidokedje representationen ger en bra modell för bindning. Rörelser i ryggraden geometri antigener på bindning representerar en `framkallad-®t'" och ger mer av en utmaning för modellen. Med tanke på begränsningarna i konformationsprovtagningen är energifunktionens förmåga att diskriminera mellan inhemska och icke-inhemska stater uppmuntrande. Utvecklingen av metoden för att inkludera större konformationsprovtagning skulle kunna leda till en mer allmän lösning på problemet med proteindockning.
Algoritmen i REF använder sidokedjeröt och stel kroppsminimering för att slappna av gränssnitten för dockningsresultat.
Rapid Refinement of Protein Interfaces Incorporating Solvation: Application to the Docking Problem
{'venue': 'J. Mol. Biol', 'journal': None, 'mag_field_of_study': ['Chemistry', 'Medicine']}