Vi implementerar en strategi för att anpassa två protein-protein interaktionsnätverk som kombinerar interaktion topologi och proteinsekvens likhet för att identifiera bevarade interaktionsvägar och komplex. Med hjälp av detta tillvägagångssätt visar vi att protein-protein interaktion nätverk av två avlägset besläktade arter, Saccharomyces cerevisiae och Helicobacter pylori, hyser ett stort komplement av evolutionärt bevarade vägar, och att ett stort antal vägar verkar ha duplicerat och specialiserat sig inom jäst. Analys av dessa fynd avslöjar många väl karakteriserade interaktionsvägar samt många oförutsedda vägar, vars betydelse förstärks av deras närvaro i nätverken av båda arterna. E volueringen drivs av biologisk variation på många nivåer. Mutationer och omorganiseringar i genomiskt DNA leder till förändringar i proteinstrukturer, överflöd och modifieringstillstånd. Variationer på proteinnivån påverkar i sin tur hur proteiner interagerar med varandra, med DNA och med små molekyler för att bilda signalerande, regulatoriska och metaboliska nätverk. Förändringar i nätverksorganisation har svepande konsekvenser för cellulär funktion, vävnadsnivå svar, och beteende och morfologi av hela organismer. Gen- och proteinsekvenser har länge fått mest uppmärksamhet som mått för evolutionär förändring, både för att de representerar en grundläggande nivå av biologisk variation och för att de är lätt tillgängliga genom automatiserad sekvensteknik. Den senaste tidens tekniska framsteg gör det emellertid också möjligt för oss att karakterisera nätverk av proteininteraktioner. Proteininteraktioner är avgörande för cellulär funktion både vid sammansättning av proteinkomplex och i signaltransduktionskaskader. Bland de mest direkta och systematiska metoderna för att mäta proteininteraktioner är koimmunoprecipitation (1) och tvåhybridsystemet (2), som har definierat stora protein-proteininteraktionsnätverk för organismer inklusive Saccharomyces cerevisiae (3-5), Helicobacter pylori (6) och Caenorhabditis elegans (7). Även om kvaliteten på data från dessa experiment har blandats, har sammanslagning av flera studier och integration med andra datatyper såsom genuttryck använts för att minska antalet falskt positiva interaktioner (8). Den snabba tillväxten av proteinnätverksinformation väcker en mängd nya frågor inom evolutions- och komparativ biologi. Med tanke på att proteinsekvenser och strukturer bevaras i och bland arter, bevaras också nätverk av proteininteraktioner? Finns det några minimala uppsättningar av interaktionsvägar som krävs för alla arter? Kan vi mäta evolutionärt avstånd på nivån för nätverksanslutning snarare än på nivån för DNA eller proteinsekvens? Montering bevis tyder på att bevarad protein interaktion vägar verkligen finns och kan vara allmänt förekommande: Till exempel, proteiner i samma väg är typiskt närvarande eller saknas i ett genom som en grupp (9), och flera hundra protein-protein interaktioner i jästnätverket har också identifierats för motsvarande protein ortologs i maskar (10). För att utforska bevarande av interartella vägar i global skala, gjorde vi en serie av hela nätverk jämförelser med hjälp av protein-protein interaktion nätverk av den spirande jästen S. cerevisiae och den bakteriella patogenen H. pylori. Jämförande nätverksanalys har visat sig vara kraftfull inom ett antal relaterade områden, bland annat metabolisk väganalys (11–14), motivfynd (15) och korrelation av biologiska nätverk med genuttryck (16). Här söker vi systematiskt efter och prioriterar bevarade interaktionsvägar i jäst vs bakterier, jäst vs jäst, och jäst vs. specifika "queries" formulerade för att avslöja homologa mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) signalerande och ubiquitin ligering maskiner. Metoder Vi utvecklade en effektiv beräkningsprocedur för att anpassa två proteininteraktionsnätverk för att identifiera deras bevarade interaktionsvägar. § Detta förfarande, som vi namngav PATHBLAST på grund av dess begreppsmässiga likhet med sekvensjustering algoritmer såsom BLAST (17), söker efter high-scoring väg anpassningar som omfattar två vägar, en från varje nätverk, i vilka proteiner av den första vägen A, B, C, D,. .  och är ihopkopplade med putativa homologer som förekommer i samma ordning i den andra vägen  tilla, b, c, d,. .  på (Fig.... ). (Fig.......................... (Fig........................................ (Fig................................ 1a).............................................................................................. Evolutionära variationer och experimentella fel i vägstrukturen tillgodoses genom att tillåta ''gaps'' och ''missmatchningar'' (se även ref. 14), särskilt artikel 2.1 a, b, c, d, d, d, e, f, e, f, f, e, f, f, f, e, f, f, f, e, f, f, f, e, f, f, e, f, f, f, e, f, f, f, f, f, e, f, f, f, e, f, f, f, f, e, f, e, f, f, f, e, f, f, f, e, f, f, e, f, f, e, f, f, f, f, e, f, f, f, f, e, f, f, f, e, f, f, e, f, f, e, f, f, f, e, f, f, f, f, f, f, u, f, u, u, f, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u, u. Ett gap uppstår när en proteininteraktion i den ena banan hoppar över ett protein i den andra, medan en missmatchning uppstår när likriktning proteiner inte delar sekvenslikhet. På grund av utrymmesbegränsningar ges endast förkortade metoder i följande avsnitt; fullständiga beskrivningar finns i stödjande material och metoder och figurer. 5 och 6, som publiceras som stödjande information på PNAS webbplats, www.pnas.org. ¶ Global anpassning och poängsättning. För att utföra anpassningen kombineras de två nätverken till en global inställningskurva (Fig. 1b) där varje vertex representerar ett par proteiner (ett från varje nätverk) som har minst svag sekvenslikhet (BLAST E-värde 10 ) och varje kant representerar en bevarad interaktion, gap, eller missmatchning. En väg genom den här grafen representerar en vägjustering mellan de två nätverken. Vi formulerar en log sannolikhet poäng S(P) som bryts ner över hörnen v och kanter e av en väg P genom den globala anpassning grafen Förkortning: MAPK, mitogen-aktiverat proteinkinas. Till vem korrespondens bör skickas på den nuvarande adressen: University of California i San Diego, Institutionen för bioteknik, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093. E-post: trey@bioeng.ucsd.edu. § Termen ''patway'' har i stort sett använts inom olika molekylära biologiska sammanhang för att hänvisa till biokemiska reaktionskedjor, signaltransduktionskaskader, genreglerande system eller andra sekvenser av biomolekylära händelser. Här en väg hänvisar till en sekvens av protein-protein växelverkan bildar en ansluten väg i nätverket. ¶ Vi har också undersökt metoder för att identifiera bevarade undernätverk i motsats till linjära vägar (se bild. 7, som publiceras som stödjande information på PNAS webbplats); att välja vilket tillvägagångssätt som är mest önskvärt förblir ett öppet problem och beror på frågor om beräkningseffektivitet och om proteinkomplex eller sekventiella vägar såsom signalöverföring eller regulatoriska kaskader är av högsta intresse.
När PPI-data är bullriga, kan det tillåta luckor och missmatchningar för att hantera variationer REF.
Conserved pathways within bacteria and yeast as revealed by global protein network alignment
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}