Den senaste tidens terapeutiska framgångar har förnyat intresset för läkemedelskombinationer, men experimentella screeningmetoder är kostsamma och identifierar ofta endast ett litet antal synergistiska kombinationer. DREAM-konsortiet lanserade en öppen utmaning för att främja utvecklingen av i silico metoder för att beräkna rangordna 91 sammansatta par, från de mest synergistiska till de mest antagonistiska, baserat på genuttryck profiler av mänskliga B-celler som behandlats med enskilda föreningar vid flera tidpunkter och koncentrationer. Med hjälp av mätvärden baserade på experimentella dos-responskurvor bedömde vi 32 metoder (31 samhällsgenererade metoder och SynGen), varav fyra utfördes betydligt bättre än slumpmässiga gissningar. Vi lyfter fram likheter mellan metoderna. Även om exaktheten av förutsägelser var inte optimal, vi finner att beräkningsförutsägelse av compound-par aktivitet är möjligt, och att samhällsutmaningar kan vara användbara för att främja området i silico sammansättning-synergi förutsägelse. Nyligen genomförd studie av synergistiska kombinationer, såsom användning av CHK1-hämmare i kombination med flera DNA-skadliga medel 1 eller av PARP-hämmaren olaparib i kombination med PI3K-hämmaren BKM120 (ref. 2) har genererat ett betydande intresse för systematisk screening av sammansatta par för att identifiera synergistiska par för kombinationsbehandling. Sammansatt synergi kan mätas med flera endpoints, inklusive att minska eller fördröja utvecklingen av resistens mot behandling 3 (till exempel genom att upphäva uppkomsten av resistenta kloner 4-6 ), förbättra total överlevnad 7, 8 eller minska toxicitet genom att minska individuell sammansatt dos 9. På samma sätt, på molekylär nivå, kan synergistiska interaktioner genomföras av flera olika mekanismer. Till exempel, en förening kan sensibilisera celler till en annan förening genom att reglera dess absorption och distribution, modulera cellens tillväxtegenskaper 10, hämma sammansatt nedbrytning 11, hämma vägar som inducerar resistens 6 eller minska den andra substansens toxicitet 12. Vid användning i kombination kan två föreningar framkalla ett av tre olika svar: i) tillsats, när den kombinerade effekten är likvärdig med summan av de oberoende effekterna; ii) synergistik, när den kombinerade effekten är större än tillsats; och iii) antagonistisk, när den kombinerade effekten är mindre än tillsats. Målet med kombinationsbehandling är alltså att uppnå en synergistisk eller åtminstone en additiv men ändå kompletterande effekt. De flesta metoder för att identifiera synergistiska sammansättning par är fortfarande undersökande 13, 14. I cancerforskningen utförs vanligtvis synergianalyser genom att celllinjer in vitro behandlas med alla möjliga sammansatta kombinationer från olika bibliotek eller med kandidatkombinationer valda på grundval av mekanistiska principer. Tyvärr sätter sådana experimentella skärmar stränga gränser för den praktiska storleken på sammansatta mångfaldsbibliotek. Beräkningsmetoder för att förutsäga sammansatt synergi kan potentiellt komplettera höggenomströmningssynergiskärmar, men de få som har publicerats saknar rigorös experimentell validering eller är lämpliga endast för föreningar som modulerar välstuderade molekylära vägar 15 eller som är likvärdiga med tidigare etablerade kombinationer 16. Nuvarande algoritmer är inte generella till godtyckliga sammansatta kombinationer om inte molekylära profil data efter sammansättning-par behandling finns tillgängliga 17, vilket är klart opraktiskt. Därför finns det ett behov av nya metoder för att förutsäga sammansatt synergi från molekylära profiler av enstaka föreningsaktivitet, samt för analyser utformade för att objektivt och systematiskt utvärdera noggrannheten och specificiteten av sådana förutsägelser. För att ta itu med denna fråga, DREAM Challenges initiativ (en insats som drivs av en gemenskap av forskare som ställer grundläggande frågor i systembiologi och translationell vetenskap i form av en community computational utmaning att förutsäga aktiviteten hos par av föreningar
Även om dessa metoder utförs betydligt bättre än slumpen, ingen var nära optimal REF.
A community computational challenge to predict the activity of pairs of compounds
{'venue': 'Nature Biotechnology', 'journal': 'Nature Biotechnology', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}