Bakgrund: Autism är ett multifaktoriellt tillstånd där en enda riskfaktor sannolikt inte kan ge en heltäckande förklaring till sjukdomens ursprung. På grund av det komplexa samspelet mellan riskfaktorerna kan den traditionella statistiken ofta inte förklara problemets kärna på grund av förhållandets starka inneboende icke-linjäritet. Syftet med denna studie var att bedöma frekvensen av 27 potentiella riskfaktorer relaterade till graviditet och peri- postnatal period. Metoder: Mödrarna till 45 autistiska barn och 68 typiska barn i utveckling fullföljde en noggrann intervju. Tjugofyra syskon av 19 autistiska barn bildade en intern kontrollgrupp. Resultat: En högre prevalens av potentiella riskfaktorer observerades hos 22 respektive 15 faktorer i grupperna för extern kontroll respektive intern kontroll. För sex av dem var skillnaden i prevalens statistiskt signifikant. Specialiserade artificiella neurala nätverk (ANNs) diskriminerade mellan autism och kontrollpersoner med 80,19% global noggrannhet när datauppsättningen förbehandlades med TWIST (utbildning med ingångsval och testning) system välja 16 av 27 variabler. Logistisk regression som tillämpades på 27 variabler gav otillfredsställande resultat med en global noggrannhet på 46 %. Slutsats: Graviditetsfaktorer spelar en viktig roll i utvecklingen av autism. ANN kan bygga upp en prediktiv modell som kan utgöra grunden för ett diagnostiskt screeningverktyg. a utism är ett specifikt neuroutvecklingstillstånd som vanligtvis uppvisar en kvalitativ sociokommunikativ försämring och begränsade, stereotypa intressen och aktiviteter (1). Även om en stor del av barn med autism visar onormal utveckling under det första levnadsåret, 15-62% av dem visar en regression mellan 18 och 24 mo ålder efter en period av till synes typisk utveckling (2, 3). Cirka 70% av personer med autism uppvisar en varierande grad av intellektuell funktionsnedsättning (4) och uttryckligt/ mottagligt språk kan vara frånvarande eller mycket otillräckligt (5). Andra problem, inte uteslutande autism, är uppmärksamhet-brist och störd beteende som etero-autolesivitet. Trettio procent av barnen uppvisar epileptiska anfall vid sen barndom eller tonår och 10% av fallen är förknippade med flera genetiska sjukdomar såsom tuberös skleros, Angelmans syndrom, fenylketonuri och skört X-syndrom (6). Etiopatogenesen av autism är ännu inte klarlagt; prevalensen ökar utan tvekan, och det är inte klart om denna ökning är kopplad till den diagnostiska förbättringen eller till en större mottaglighet av befolkningen för sjukdomen. Många tvillingar och familjestudier pekar på betydelsen av nedärvd predisposition för sjukdomen även om epidemiologisk forskning tyder på det starka bidraget från prenatala och tidiga postnatala miljöfaktorer. I själva verket står enbart genetiska faktorer för högst 20–30 % av alla fall, medan andra 70–80 % är resultatet av en komplex interaktion mellan miljöriskfaktorer och ärftlig eller de novo genetisk känslighet (7). Många graviditeter och obstetriska komplikationer har i flera studier korrelerats till en större risk för autism (8-11). Nyligen genomförda metaanalyser (12,13) understryker betydelsen av avancerad moder- och fadersålder, havandeskapsinfektioner, låg födelsevikt, fetal hypoxi, prematura födsel och arbetskomplikationer i autismens patogenes. Det finns fortfarande en debatt i internationell litteratur om vissa perinatala riskfaktorer, till exempel, det är inte klart om det finns ett samband mellan autism och neonatal hyperbilirubinemi (13, 14). Många studier har undersökt betydelsen av prenatal modern rökning (15), föräldrapsykiatriska tillstånd (16,17) inklusive barnblåsor symtom (8, 15) och depressiva / ångestfulla egenskaper hos föräldrar och syskon (18). Mindre framträdande har getts till moderns stress och stressiga liv händelser under graviditeten eller under de första månaderna efter födseln (15, 19). Psykologisk stress under graviditeten ökar utsöndringen av kortikotropinfrisättande hormon från hypotalamus och reglerar hypotalamus-pituitaryadrenal axel. Förhöjda plasmanivåer av kortikotropinfrisättande hormon korrelerar med prematura värkar och med ångest som upplevs under graviditet. Akut stress höjer också serumnivåerna av interleukin-6 som produceras av mastceller, vilket orsakar neuroinflammatorisk respons och störningar av tarm-blodbarriären och blod-hjärnbarriären, vilket gör det möjligt för neurotoxiska molekyler att komma in i hjärnan, vilket bidrar till autismpatogenes och symtom (8). Efter förlossningen, moderns stress, särskilt under de första 6 mo livet av Autism är en multifaktoriell sjukdom där en enda riskfaktor osannolikt kan ge omfattande information. På grund av det komplexa samspelet mellan riskfaktorer är den traditionella statistiken dessutom ofta oförmögen att förstå problemets kärna på grund av den starka icke-linjära relationen. Artificiella neurala nätverk (ANN) är konstgjorda adaptiva system, inspirerade av de fungerande processerna i den mänskliga hjärnan. Dessa beräkningssystem kan ändra sin interna struktur i förhållande till ett funktionsmål. Så, de är särskilt lämpade för att lösa icke-linjära problem, att kunna rekonstruera den suddiga logik regler som styr den optimala lösningen på dessa problem. Förmågan att lära sig genom ett adaptivt sätt (dvs. att utifrån tillgängliga data extrahera den information som behövs för att samla in en specifik uppgift och generalisera artiklar den förvärvade kunskapen) är en egenskap som gör ANNs modeller till ett mycket kraftfullt verktyg för dataanalys även i närvaro av relativt små prover. Den interna strukturen och den funktionella organisationen av sådana system kan uppdateras och ändras med hänsyn till de miljöförändringar som gör det möjligt för ANN att skapa en egen representation av informationen. Dessutom är dessa modeller intressanta också för deras bullertolerans som tillåter exakta prestanda i närvaro av opålitlighet, felaktiga data eller mätfel. På senare år har ANN använts framgångsrikt inom medicinen. Till exempel har de använts för att undersöka de prediktiva värdena av riskfaktorer på omvandlingen av amnestic mild kognitiv försämring till Alzheimers sjukdom (23), för att identifiera placenta bestämningsfaktorer för fostertillväxt (24), för att identifiera genetiska varianter som är nödvändiga för att skilja sporadiska amyotrofiska lateral skleros fall från kontroller, och för att skilja mellan Alzheimers sjukdom patienter och kontroller, bland annat. Även om ANN erbjuder löfte om att förbättra det prediktiva värdet av traditionell statistisk dataanalys och har framgångsrikt använts inom många medicinska områden, har inga rapporter hittills undersökt ANN:s förmåga att förutsäga autismrisk. Syftet med denna pilotstudie var att utvärdera differentialfrekvensen av flera potentiella riskfaktorer relaterade till graviditet, peri och tidig postnatal period som undersökts genom en noggrann intervju av mödrar till autistiska barn i jämförelse med mödrar av typiska, och att bedöma den prediktiva förmågan hos ANNs att konsekvent skilja dessa två olika villkor med användning av rigorösa valideringsprotokoll. Det genomsnittliga Hollingshead-indexet för föräldrar till autistiska barn resulterade i betydligt lägre i jämförelse med det som registrerats i kontrollgruppsföräldrar. T-test gav ett P-värde < 0,0001. Tabell 1 visar en jämförelse mellan frekvenser av olika riskfaktorer i de autistiska och externa kontrollgrupperna. En statistiskt signifikant skillnad konstaterades för följande sex faktorer, som alla var vanligare i autistisk grupp: lösningsmedel/målningar yrkesmässig exponering under graviditeten (P = 0,004), stressiga händelser under graviditeten (P = 0,012), graviditetskomplikationer (P = 0,008), perinatala komplikationer (P = 0,047), bristfällig amning efter förlossningen (P = 0,037) och tidig antibiotikabehandling av det nyfödda barnet (P=.047). De resultat som erhölls med multivariabel logistisk regression var ganska otillfredsställande, med mycket dålig känslighetsfrekvens (0,33) och specificitetsfrekvens (0,59); total noggrannhet = 0,46. Tillämpningen av TWIST algoritm för att eliminera bullriga variabler innan huvudtestet av mönsterigenkänning tillät valet av 16 attribut (som anges i fetstil i tabell 1 ). Det är intressant att notera att denna evolutionära hybridalgoritm adaptivt utvalda variabler även med mycket lågt korrelationsindex för att bygga upp den bästa prediktiva modellen för att diskriminera mellan fall och kontroller, vilket bekräftar den välkända predispositionen av ANN för att hantera icke-linjäritet utan större problem. Tabell 2 visar de prediktiva resultat som erhållits med back-förökning ANN och figur 1 den relativa receiver-operativa karakteristiska (ROC) kurvan. ANN når en genomsnittlig global noggrannhet på 80,19 %. Vi fick också tillfälle att påminna oss graviditetens historia från 19 mödrar med autistiska barn med anknytning till 25 syskon. På detta sätt var en mycket matchad jämförelse mellan fallkontroll möjlig. Tabell 3 visar frekvensen av olika faktorer i dessa två grupper. Utöver statistisk signifikans, som inte uppnåddes i någon av de faktorer som beror på den lilla provstorleken, är det intressant att notera hur de flesta av faktorerna i absoluta termer var vanligare i autistisk grupp, särskilt, lösningsmedel / färgexponering, stressiga händelser, perinatala komplikationer, låg graviditetsålder, bristfällig amning, och tidig antibiotikabehandling, speglar situationen i jämförelse med typiska grupp. På grund av liten provstorlek var det inte möjligt att tillämpa ANN:s; därför har icke-multivariatanalys utförts för denna undergrupp. Denna studie representerar en ny modell för epidemiologisk undersökning inom autismområdet och det första försöket till vår kunskap att utveckla en prediktiv modell för autismrisk som härleds av faktorer som samlats in under och omedelbart efter graviditeten Articles Grossi et al. med ANN. Enligt vår mening, några punkter av styrkereserv övervägande. Den första aspekten rör urvalet av potentiella riskfaktorer från en noggrann genomgång av publicerade epidemiologiska fallkontrollstudier som publicerats i litteraturen. Urvalet har tagit hänsyn till många faktorer utöver både deras faktiska relevans i den publicerade rapporten ur statistisk synvinkel, med tanke på deras rimlighet i förhållande till de senaste patogena teorierna. I själva verket är statistisk relevans i epidemiologi ofta skymd av icke-linjära funktioner, som hindrar genomförandet av klassiska statistiska tester. Å andra sidan, eftersom vi använde ANN, var vi medvetna om möjligheten att bygga upp effektiva modeller också med variabler med dålig linjär relation till målvariabeln, representerad av diagnostisk klass. ANN kunde i själva verket bygga upp en prediktiv modell med hög känslighet och specificitet med ett icke-parsimoniskt urval av variabler trots den relativt lilla urvalsstorleken. ANN är datoriserade system som använder ickelinjär statistisk analys för att avslöja tidigare oigenkännliga och/eller svaga samband mellan indata- och utdatavariabler. Dessa multilayered connectionist modeller är adaptive; det vill säga, de hittar dynamiskt sambanden mellan olika dataset. ANN har också förmågan att generalisera: när en ANN har utbildats med lämpliga data för att bestämma de regler som bättre beskriver ett visst fenomen, kan den också göra vissa korrekta generaliseringar som svarar korrekt på data som den ännu inte har behandlat. Med andra ord, efter en inlärningsperiod, kan ANN förutsäga utdata på indata från ytterligare okända fall.  Graviditet riskfaktorer i autism ANNs har visat sig vara bättre än klassisk logistisk regression i fall där överdriven collinearitet bland oberoende variabler eller dåliga linjära korrelation index bland oberoende och beroende variabler försämrar den logistiska modellering. Den andra aspekten är användningen av en strukturerad direkt intervju av mödrarna som utförs av en läkare, alltid densamma. De flesta studier som publicerats inom detta område har använt data från datoriserade patientjournaler som lagrats i stora sjukhusdatabaser. Det är tydligt att dessa databaser i händelse av retrospektiva studier inte kan behandla effektivt känsliga faktorer som livspåfrestande händelser eller beteende livsstilar. Mödrarnas förtroende för centrets pedagogers och terapeuters yrkesskicklighet och särskilt för den läkare som intervjuades var så starkt att ingen av mödrarna vägrade det informerade samtycket att samarbeta i den en-till-en-en-långa intervjun. Denna direkta intervju med självsäker inställning kan till viss del förklara den ovanligt höga frekvensen av vissa specifika faktorer som vi stött på i vårt studium. Vi observerade en likhet i differentialmönster av frekvenser både i extern fallkontroll och i intern fallkontroll jämförelse med ett starkt bidrag av lösningsmedel / färgexponering, stressiga händelser, perinatala komplikationer, låg graviditetsålder, ingen amning, och tidig antibiotikabehandling. Detta är enligt vår uppfattning ett anmärkningsvärt tecken som visar på tillförlitligheten i upptäckterna, särskilt när samma mor har kontroll över sig själv. Föräldrarnas exponering i arbetet har redan varit föremål för studier (25) och en koppling mellan vissa kemikalier och förekomsten av autismspektrumstörningar i avkomman tycks vara mer och mer realistisk. I våra intervjuer, vi började inte från en specifik lista över kemiska ämnen, men vi bad först mödrarna att beskriva vilken typ av arbete eller uppgift de hade när de var gravida och sedan vi retraceed de giftiga ämnen inblandade. Det är viktigt att notera att vissa kvinnor, som arbetade i fabriker i nära kontakt med potentiellt giftiga ämnen, lämnade arbetsplatsen först efter att ha upptäckt graviditeten, så fostret under de första graviditetsveckorna var inte skyddat. Den ökade förekomsten av amning brist efter förlossning, tidig antibiotikabehandling av det nyfödda, och kejsarsnitt i autistisk grupp, både i extern och intern kontroll jämförelse, förtjänar en särskild kommentar, eftersom alla dessa tre faktorer kan försämra tarmen mikrobiota av det nyfödda. Det finns en enhällig enighet om det faktum att vaginal förlossning och amning är nödvändiga för att ge lämplig start bakteriesubstrat för utvecklingen av en fysiologisk tarmflora. Tidig antibiotikabehandling kan naturligtvis påverka jämvikten i tarmflora också. Möjligheten att autism är en följd av en ofullständig utveckling av tarmflora stöds av ett antal observationer som: den frekventa samexistensen av gastrointestinala symtom hos autistiska barn, uppkomsten av sjukdomen efter en tillfällig antimikrobisk behandling, och de ökade nivåerna av urinbiomarkörer av specifika patogener av Clostridium spp. i urin från autistiska barn (26). I en nyligen genomförd studie visade författarna att i en viss modell av autistiska möss som uppvisar beteendemässiga symtom som är relevanta för autismspektrumstörningar och andra neuroutvecklingsstörningar, dysbios av komensal mikrobiota, och förändringar i serummetaboliter behandlas genom administrering av en viss komensal (Bacteroides fragilis). Dessa fynd utgör ett stort genombrott i mikrobiotahypotesen om autismspektrumsjukdom (27). De stressande händelsernas roll när det gäller att bidra till ökad autismrisk förtjänar också särskild uppmärksamhet, eftersom mycket få studier har försökt samla in denna typ av information. Biverkningar under prenatalperioden (en tid med snabb tillväxt och ökad hjärnplasticitet) har visat sig inducera signifikanta effekter på neurobiologi, metabolism och fysiologi som kan kvarstå under hela livslängden (28). I allmänhet, ju mer varierande stressor och ju tidigare stressorer förekommer i graviditeten, desto mer djupgående effekten på avkommans utveckling. Neurobiologiska djurstudier visar, på avkomman, att stressiga händelser under graviditeten påverkar prefrontala och temporal kortikala regioner. Studier på råttor visade att utvecklingen av skikt II/III pyramidala neuroner i dorsal främre cingulat och orbitofrontal cortex påverkas signifikant hos avkomman till mödrar som exponerats för stress under graviditeten. I båda kortikalområdena observerades dessutom en signifikant minskning av dendritisk längd hos hanar (29). Tidigare artiklar Grossi et al. studie (30) visar en signifikant effekt av emotionell stress som råttarna upplevde före graviditeten på hjärnans utveckling hos avkomman. Hos 21-D-gamla råttor förstorades lager V-neuronala nuclei, medan tjockleken på parietal cortex tenderade att minska. Trettio dagar gamla försöksråttor uppvisade låg explorativ aktivitet i plus-maze-testet. Dessutom visar avkomman råttor till mödrar som exponerats för stress under graviditeten att exponeringen för interleukin-1β hade minskat estradiolhalten i hippocampus, medial prefrontal cortex och diencefalon (31). De exakta neurobiologiska verkningsmekanismerna bakom dessa fenomen är fortfarande okända. Nyligen, i en liten, explorativ studie, en fokal störning av kortikal laminar arkitektur hittades i prefrontal och temporal kortikal vävnad av en majoritet av små barn med autism. Dessa data stöder en trolig dysreglering av lagerbildning och lagerspecifik neuronal differentiering vid prenatala utvecklingsstadier (32). Den tredje anmärkningsvärda aspekten är användningen av ANN för att hantera data och för att övervinna urvalsstorleksgränserna. ANN syftar till att förstå naturliga processer och återskapa dessa processer med hjälp av automatiserade modeller. Dessa nätverk avgör en anmärkningsvärd förbättring jämfört med traditionella analysmetoder, och möjliggör en metod för prognostisering med bättre och säkrare förståelse av förhållandet mellan variabler, särskilt icke-linjära relationer. ANN fungerar genom att först lära sig en känd uppsättning data från ett givet problem med en känd lösning (utbildning), och sedan nätverken, inspirerade av den mänskliga hjärnans analytiska processer, kan rekonstruera de otydliga regler som kan ligga till grund för en komplex uppsättning data (testning). Använda dessa verktyg har varit möjligt att uppnå en konsekvent prediktiv hastighet av graviditet utfall över olika experiment med en ROC area under kurvan (AUC) lika med 0,795. Detta värde, enligt Sweet och Picket kriterier, kan betraktas som måttlig diagnostisk noggrannhet. Tolkningen av AUC-värdena är traditionellt följande: en AUC < 0,7 tyder på "låg" diagnostisk noggrannhet; en AUC från 0,7 till 0,9 tyder på "måttlig" diagnostisk noggrannhet, och en AUC ≥ 0,9 tyder på "hög" diagnostisk noggrannhet (33). Det finns också några betydande svagheter i denna studie, bland dem den förståeliga lilla urvalsstorleken som gör det svårt att vara helt säker på de statistiska uppskattningarna. I synnerhet skapar den lilla provstorleken situationer där höga oddskvotvärden inte nödvändigtvis förmedlar signifikanta P-värden (detta inträffar till exempel när oddsförhållandet för postpartumdepression beräknades i tabell 1 eller graviditetskomplikationer i tabell 3). En annan begränsning är den bristfälliga matchningen mellan fall och externa kontroller när det gäller geografisk fördelning. Ändå kunde och gjorde mödrar slutföra undersökningen, även om återkallandet ibland var svårt, och detta är meningsfullt för dem. Detta innebär att protokollet för denna pilotstudie är genomförbart och lätt kan replikeras i större prov. En ytterligare begränsning kan vara den retrospektiva självrapporteringen av exponering för giftiga ämnen i arbetet, vilket kan leda till partiskhet och felaktig klassificering. Hur som helst är denna potentiella minnesbaserade bias lika i de tre grupperna (kliniskt prov, intern kontroll och extern kontroll). Författarna känner sig säkra på att dra följande slutsatser: 1. frekvensen av vissa riskfaktorer som exponering för lösningsmedel eller färger, stressiga händelser, graviditet komplikationer, perinatala komplikationer, bland annat, är betydligt högre i autistisk grupp jämfört med extern och intern kontroll barn; 2. ANN kan bygga upp en prediktiv modell med hög känslighet och specificitet med ett icke-parsimoniskt urval av variabler trots den relativt lilla provstorleken; 3. användningen av ANNs kan vara en viktig avancerad forskning om komplexa störningar som autism. Fallegenskaper. Fyrtiofem barn och ungdomar fick oberoende diagnoser av autism enligt DSM-5 kriterier, sedan bekräftas av en kvalificerad barn- och ungdomspsykiatriker på Villa Santa Maria, Tavernerio (Italien) där patienterna bor. De 45 utvalda fallen är de barn vars mödrar gav sitt informerade samtycke. Bland graviditeterna hos de patienter som valts ut för studien förekom 37 i Lombardiet (en nordlig region i Italien), 5 i centrala och södra italienska regioner och 3 i europeiska länder (t.ex. Rumänien, Albanien, Spanien). Alla deltagarna visade en komorbid intellektuell funktionsnedsättning. Alla försökspersoner bedömdes med Childhood Autism Rating Scale, och poängen hade ett intervall från minst 30 till maximalt 60 poäng; särskilt 8 försökspersoner bedömdes som påverkade av mild till måttlig autism och 37 av svår autism. Inga autistiska barn påverkades av genetiska tillstånd, cerebral missbildningar dokumenterade av neuroimaging och epilepsi. Den socioekonomiska statusen beräknades med Hollingsheadindex (AA Hollingshead, personlig kommunikation), ett mått på social status för en individ baserat på utbildningsnivå och yrkesmässig prestige. Barnets förälders utbildningskod är betygsatt på en 7-poängsskala som anger den högsta avklarade nivån, där 7 = examen/yrkesutbildning, 6 = normal högskole- eller universitetsexamen, 5 = partiell högskola, minst 1 y specialiserad utbildning, 4 = gymnasieexamen, 3 = partiell gymnasieutbildning, 10:e eller 11:e klass, 2 = juniorgymnasiet, varav 9:e klass, 1 = mindre än 7:e klass, 0 = ej tillämpligt eller okänt. Barnets förälder yrkeskod är betygsatt på en 9-punktsskala, för vilken Hollingshead manuskriptet ger en mer detaljerad lista: 9 = högre chef, innehavare av stora företag, stora professionella, 8 = administratörer, mindre yrkesutövare, innehavare av medelstora företag, 7 = mindre företagare, gårdsägare, chefer, mindre yrkesutövare, 6 = tekniker, semiprofessionella, småföretagare (företag värderas till $ 50,000-70 000), 5 = kontors- och säljarbetare, små gårds- och affärsägare (företag värderas till $ 250,000-50000), 4 = mindre företagare (<$25000), skickliga manuella arbetare, hantverkare, jordbrukare, 3 = maskinoperatörer och halvkvalificerade arbetstagare, 2 = okvalificerade arbetstagare, 1 = lantarbetare, meniga arbetare, studenter, hemmafruar, (beroende på välfärd, ingen regelbunden sysselsättning), 0 = inte tillämpligt eller okänt. Det kliniska provets socioekonomiska status var lika med 2,55 (SD 1,07). Rekryteringen av kontroller inleddes med ett offentligt tillkännagivande som spreds i det geografiska området Tavernerio, där Villa Santa Maria är inställd. Sextioåtta mödrar till typiska barn under utveckling svarade och bestämde sig för att delta (deltagandegraden var 100%). I synnerhet var 31 personer barn till personalen i Villa Santa Maria och 37 var barn till kvinnor som bodde i området. De rekryterade kontrollpersonerna var 29 kvinnor och 39 män, med en medelålder på 9,13 y (SD 4,20). Alla graviditeter inträffade i Lombardiet. Ingen av dessa personer hävdade symtom relaterade till autismspektrumstörningar eller inlärningssvårigheter. Den genomsnittliga socioekonomiska statusen för kontrollgruppen var 3,51 (SD 1,01).
Grossi m.fl. rapporterade användningen av specialiserade artificiella neurala nätverk (ANNs) för att bygga upp en prediktiv modell baserat på 27 potentiella graviditet riskfaktorer i autism utveckling REF.
Pregnancy risk factors in autism: a pilot study with artificial neural networks
{'venue': 'Pediatric Research', 'journal': 'Pediatric Research', 'mag_field_of_study': ['Medicine']}