Tillkomsten av hög-genomströmning sekvensering teknik har resulterat i förmågan att mäta miljontals en-nukleotid polymorphisms (SNPs) från tusentals individer. Även om dessa högdimensionella data har banat väg för bättre förståelse av den genetiska arkitekturen hos vanliga sjukdomar, har de också gett upphov till utmaningar i utvecklingen av beräkningsmetoder för att lära epistatiska relationer mellan genetiska markörer. Vi föreslår en ny metod, kallad cuckoo search epistasis (CSE) för att identifiera betydande epistatiska interaktioner i populationsbaserade associationsstudier med en fallkontroll design. Denna metod kombinerar en beräkningseffektiv Bayesian scoring-funktion med en evolutionär-baserad heuristisk sökalgoritm, och kan effektivt tillämpas på högdimensionella genom-bred SNP-data. De experimentella resultaten från syntetiska datauppsättningar visar att CSE överträffar befintliga metoder inklusive reduktion av multifaktoriell dimensionalitet och kartläggning av Bayesian epistasis association. Dessutom, på en verklig genom-wide data uppsättning relaterade till Alzheimers sjukdom, CSE identifierade SNPs som överensstämmer med tidigare rapporterade resultat, och visa nyttan av CSE för tillämpning på genom-wide data. Heredity (2014) 112, 666-674; doi:10.1038/hdy.2014 publicerad online 19 februari 2014 Nyckelord: single-nukleotid polymorphism; epistatiska interaktioner; dimensionalitetsreduktion; göksökning INTRODUCTION En källa till komplexitet i biologiska system beror på rika interaktioner mellan komponenterna (Weng et al., 1999; Hlavacek och Faeder, 2009 ). Tillkomsten av höggenomströmning genotypning och sekvensering teknologier har möjliggjort mätning av miljontals en-nukleotid polymorphisms (SNPs) - den vanligaste typen av genetiska varianter-i en individ. Detta har banat väg för förståelsen av den genetiska arkitekturen hos vanliga sjukdomar, men har också gett upphov till utmaningar när det gäller att utveckla effektiva metoder för att identifiera interaktioner (epistas) mellan genetiska varianter. Flera metoder har utvecklats för att analysera genetiska data som fokuserar på epistatiska interaktioner och inkluderar frekventistiska och Bayesianska statistiska metoder och beräkningsmetoder (Ritchie et al., 2001; Zhang and Xu, 2005; Zhao och Xiong, 2006; Ferreira et al., 2007; Zhang and Liu 2007; Gayan et al., 2008; Li et al., 2008b; Park and Hastie, 2008; Jung et al., 2009; Miller et al., 2009; Wang, 2009; Wu et al., 2009). En viktig utmaning är det stora antalet statistiska tester som måste utföras i epistastester, särskilt i genomomfattande studier (GWA) som mäter ett stort antal SNPs (Bellman och Kalaba, 1959, Steen, 2011). Dessutom högdimensionellitet uppstår från multi-locus kombinationer, den relativt små provstorlek och den resulterande data sparhet leder till brist på kraft i data mining metoder (Cordell, 2009; Steen, 2011). För att ta itu med utmaningen med högdimensionellitet har flera urvalsmetoder använts för GWA-data som ett första steg för att identifiera informativa SNPs (Dube et al., 2007, Saeys et al., 2007. Feature urvalsmetoder kan i stort grupperas i två kategorier som inkluderar filter och omslag metoder (Freitas, 2002). Dessutom har urvalsmetoder som utnyttjar biologiska kunskaper som är relevanta för SNP, såsom INTERSNP och Biofilter, utvecklats som alternativ till filter- och omslagsmetoder som inte stämmer sådana kunskaper (Bush et al., 2009; Herold et al., 2009). INTERSNP är ett tidseffektivt tillvägagångssätt för att välja kombinationer av SNPs för en ytterligare interaktionsanalys baserad på en förhandsinformation som erhållits från antingen statistiska belägg för enmarkör association eller biologiska/genetisk relevans informationskällor (Herold et al., 2009). På samma sätt är Biofilter ett systematiskt kunskapsbaserat tillvägagångssätt för att producera SNP-modeller genom att integrera flera genetiska databaser. Detta tillvägagångssätt kan genomföras med en mängd olika tekniker såsom logistisk regression, klassificering och regression träd (Bush et al., 2009). Filtermetoderna bedömer normalt kvaliteten på varje attribut (t.ex. en SNP) med hjälp av ett urvalskriterium. Dessa typer av funktioner urvalsmetoder har fördelen av att vara snabb, men ofta kritiseras för sin oförmåga att välja relevanta attribut som är involverade i en betydande interaktion effekt på känsligheten för en sjukdom eller egenskap men som inte skulle visa tillräckliga individuella effekter för urval. Wrapper tillvägagångssätt, å andra sidan, försök att utvärdera undergrupper av attribut baserat på urval klassificering noggrannhet. I motsats till filtermetoder gör omslagsmetoder det möjligt att behålla alla attribut och använda en urvalsannolikhet (Moore et al., 2010). Som ett resultat av detta elimineras inget attribut från analysen. Det finns olika typer av omslagsmetoder och bland dem evolutionära datoralgoritmer som den genetiska algoritmen (GA) och evolutionsstrategin metoder har lockat mycket uppmärksamhet för stokastisk sökning av epistatiska interaktioner (Li et al., 2001; Ooi och Tan, 2003; Moore et al., 2004; Shah och Kusiak, 2004; Jirapech-Umpai och Aitken, 2005). Nyligen föreslogs en GA-baserad hybridalgoritm kallad genetisk ensemble (GE) av ; denna metod bygger på en kombination av en ensemble av klassificeringar och en multi-objektiv GA (Zhang och Yang 2008;. GE-algoritmen visade sig överträffa andra GA-baserade metoder (Zhang och Yang, 2008). Men ensemble metoder som GE kräver olika och exakta klassificeringar för att uppnå bättre noggrannhet, och identifiera en effektiv uppsättning av klassificeringar kan vara svårt (Dietterich, 2000). Det är svårt att välja lämpliga klassificeringar för olika datamängder med olika antal attribut och prover och att korrekt konfigurera parametrar för varje klassificering. Dessutom är ensemblemetoder sannolikt dyrare än metoder som använder en enda klassificering. Slutligen, trots den överlägsna prestanda av GAs i jämförelse med gradient-baserade optimeringsmetoder, de är känsliga för parameterinställningar, uppvisar varierande prestanda för olika konfigurationer av parametrar såsom populationsstorlek, crossover frekvens och mutationsfrekvens (Kumar och Chakarverty, 2011). Motiverade av evolutionära algoritmer utvecklar och utvärderar vi en snabb stokastisk sökmetod kallad cuckoo search epistasis (CSE) för att identifiera betydande epistatiska interaktioner i GWA-studier. CSE skiljer sig från wrapper funktion urvalsmetoder i att CSE inte söker efter en delmängd av informativa attribut som ytterligare analyseras för epistasis, men utför stokastisk sökning av epistasis utan klassificering eller utbildning/prediction schema. CSE använde en ny och relativt snabb evolutional algoritm som kallas göksökning (CS), som presterar bättre än andra evolutionära algoritmer. Dessutom använder CSE en beräkningseffektiv Bayesian score för att utvärdera kombinationer av SNPs för association med fenotypen. Vi jämför CSE:s förmåga att identifiera epistatiska interaktioner med multifaktoriell dimensionsreduktion (MDR) och Bayesian epistasis associationkartläggning (BEAM) med hjälp av syntetiska dataset. Vi tillämpar också CSE på en Alzheimers sjukdom GWA datauppsättning som innehåller över 300 000 SNPs. Detta avsnitt ger bakgrundsinformation om Bayesian combinatorial method (BCM), som använder en Bayesian statistik för att mäta genetiska interaktioner. CSE-metoden använder Bayesian statistik av BCM för att utvärdera kombinationer av SNPs. Dessutom ges kortfattade beskrivningar av MDR och BEAM.
Den metod som rapporteras i REF kombinerar Bayesian scoring med en evolutionär-baserad heuristisk metod; den tillät att bearbeta omkring 1.400 underjets och 300.000 SNPs.
Cuckoo search epistasis: a new method for exploring significant genetic interactions
{'venue': 'Heredity', 'journal': 'Heredity', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}