Den genom-bred identifiering av par av interagerande proteiner är ett viktigt steg i klarläggandet av cellreglerande mekanismer 1,2. Mycket av vår nuvarande kunskap härrör från hög-genomströmning tekniker såsom jäst två-hybrid analys och affinitet rening 3, samt från manuell härdning av experiment på enskilda system 4. En mängd olika beräkningsmetoder baserade, till exempel, på sekvens homologi, gen co-uttryck och fylogenetiska profiler, har också utvecklats för genom-wide inference proteinprotein växelverkan (PPI) 5,6. Ändå tyder jämförande studier på att utvecklingen av noggranna och kompletta repertoarer av PPI:er fortfarande befinner sig i sitt tidiga skede 7-9. Här visar vi att tredimensionell strukturell information kan användas för att förutsäga PPI med en noggrannhet och täckning som är överlägsen förutsägelser baserade på icke-strukturella bevis. Dessutom är en algoritm, kallad PrePPI, som kombinerar strukturell information med andra funktionella ledtrådar, jämförbar i noggrannhet med experiment med hög genomströmning, vilket ger över 30 000 högkonfidensinteraktioner för jäst och över 300.000 för människa. Experimentella tester av ett antal förutsägelser visar förmågan hos PrePPI-algoritmen att identifiera oväntade PPI av stort biologiskt intresse. Den tredimensionella strukturinformationens överraskande effektivitet kan tillskrivas användningen av homologimodeller i kombination med utnyttjandet av både nära och avlägsna geometriska samband mellan proteiner. Hittills har strukturell information haft relativt liten inverkan på uppbyggnaden av protein-proteininteraktioner, främst på grund av att det finns en markant skillnad mellan antalet proteiner med kända sekvenser och de med en experimentellt känd struktur. I början av 2010 tillhandahöll till exempel Protein Data Bank (PDB) strukturer för 600 av det totala komplementet av 6,500 jästproteiner (,10 %), medan den strukturella täckningen av proteinproteinkomplex är ännu glesare, med endast cirka 300 strukturer tillgängliga av de cirka 75,000 PPI (,0,5 %) registreras i allmänt tillgängliga databaser. Men,3600 ytterligare jästproteiner har homologi modeller i antingen ModBase 10 eller SkyBase 11 databaser. Dessutom fanns det cirka 37.000 proteinproteinkomplex som härrör från flera organismer i databaserna PDB och Protein Quaternary Structure 12 (PQS), som kan användas som "mallar" till modell PPI. Det är uppenbart att om strukturen skall vara användbar i stor skala, är det viktigt att modellering av enskilda proteiner och komplex utnyttjas. Ett antal studier har använt strukturellt karakteriserade komplex som mallar för att konstruera modeller av de komplex som kan bildas mellan proteiner som har klassificerats som ha sekvens och / eller strukturella relationer till proteinerna i mallen [13] [14] [15]. Vi sökte mer brett efter mallar, med hjälp av geometriska relationer mellan grupper av sekundära strukturelement som avslöjas av strukturell anpassning, oberoende av hur de klassificeras. Det har visats att även avlägset besläktade proteiner ofta använder regioner av sin yta med liknande arrangemang av sekundära strukturelement för att binda till andra proteiner 16-18, tyder på möjligheten att avsevärt utöka antalet putativa PPIs som kan identifieras. Det är troligt att ytterligare expansion kan uppnås om interaktioner som involverar ostrukturerade regioner av proteiner beaktas, men dessa beaktas inte i detta arbete. Vår inställning till förutsägelsen av PPI är förkroppsligad i en algoritm som vi har kallat PrePPI (predikterande protein-protein interaktioner), som kombinerar strukturella och icke-strukturella interaktion ledtrådar med Bayesian statistik (se bild. 1 och metoder för detaljer). Den strukturella komponenten i PrePPI omfattar ett antal steg. Kort sagt, med ett par frågeproteiner (QA och QB), använder vi först sekvensanpassning för att identifiera strukturella representanter (MA och MB) som motsvarar antingen deras experimentellt bestämda strukturer eller homologimodeller. Vi använder sedan strukturell anpassning för att hitta både nära och avlägsna strukturella grannar (NA i och NB j ) av MA och MB (ett genomsnitt av, 1.500 grannar finns för varje struktur). När två (till exempel NA 1 och NB 3) av de över 2 miljoner par av grannar MA och MB bildar ett komplex som rapporteras i det preliminära budgetförslaget, definierar detta en mall för modellering av samspelet mellan QA och QB. Modeller av komplexet skapas genom att ersätta de representativa strukturerna på deras motsvarande strukturella grannar i mallen (dvs. MA på NA 1 och MB på NB 3 ). Detta förfarande producerar cirka 550 miljoner "interaktionsmodeller" för cirka 2,4 miljoner PPI som omfattar cirka 3 900 jästproteiner, och cirka 12 miljarder modeller för cirka 36 miljoner PPI som omfattar cirka 13 000 mänskliga proteiner. Observera att en interaktionsmodell är baserad på strukturbaserade sekvensanpassningar av frågeproteiner till deras individuella mallar (Supplementary Fig. 1 ) och att vi inte konstruerar en tredimensionell modell av varje komplex eftersom poängsättningen av så många enskilda komplex skulle vara oöverkomligt tidskrävande med hjälp av standard energifunktioner (till exempel, som används i dockning 19 ). När en interaktionsmodell har skapats utvärderas den med hjälp av en kombination av fem empiriska poäng som mäter egenskaper som härrör från anpassning av de enskilda monomererna till deras mallar (Supplementary Fig. 1 )............................................................................................................... Den första poängen, SIM, beror på den strukturella likheten mellan modeller av de två frågeproteinerna (det vill säga MA och MB) och de i mallkomplexet (det vill säga NA 1 och NB 3 ). Nästa två poäng avgör om gränssnittet i mallen komplexet faktiskt finns i modellen. De beräknas som SIZ, antalet, och COV, bråket, av interagerande rester par i mallen (t.ex. NA 1 -NB 3 ) som anpassar sig till vissa par av rester i modellen (MA-MB). De två sista poängen återspeglar om resterna som visas i modellgränssnittet har egenskaper som överensstämmer med dem som förmedlar kända PPI (t.ex. resthaltstyp, evolutionärt bevarande eller statistisk benägenhet att vara i protein-protein-gränssnitt). Denna information erhålls från tre allmänt tillgängliga servrar som förutsäger interfaciala rester baserat på sekvens och struktur av
Även Naïve Bayes klassificeringsmetod i REF gav en omfattande studie och förutsägelse av PPI på jäst och människor via tredimensionell strukturell information.
Structure-based prediction of protein–protein interactions on a genome-wide scale
{'venue': 'Nature', 'journal': 'Nature', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}