Från läkemedel till material är små organiska molekyler oumbärliga för människans välbefinnande. För att planera sina synteser använder kemister en problemlösningsteknik som kallas retrosyntes. I retrosyntesen omvandlas målmolekyler rekursivt till allt enklare prekursorföreningar tills en uppsättning lättillgängliga utgångsmaterial erhålls. Datorstödd retrosyntes skulle vara ett mycket värdefullt verktyg, men tidigare tillvägagångssätt var långsamma och gav resultat av otillfredsställande kvalitet. Här använder vi Monte Carlo Tree Search (MCTS) för att effektivt upptäcka retrosyntetiska rutter. MCTS kombinerades med ett expansionspolitiskt nätverk som styr sökningen, och ett "in-scope" filternätverk för att förhandsvälja de mest lovande retrosyntetiska stegen. Dessa djupa neurala nätverk utbildades på 12 miljoner reaktioner, som representerar i stort sett alla reaktioner som någonsin publicerats i organisk kemi. Vårt system löser nästan dubbelt så många molekyler och är 30 gånger snabbare i jämförelse med den traditionella sökmetoden baserad på extraherade regler och handkodade heuristiker. Slutligen kan kemister efter en 60-årig historia av datorstödd syntesplanering inte längre skilja mellan rutter som genereras av ett datorsystem och verkliga rutter som tas från den vetenskapliga litteraturen. Vi räknar med att vår metod kommer att påskynda upptäckten av läkemedel och material genom att hjälpa kemister att planera bättre synteser snabbare, och genom att möjliggöra helt automatiserad robotsyntes. Retrosyntetisk analys är den kanoniska tekniken för att planera syntesen av organiska små molekyler, till exempel läkemedel, agro- och fina kemikalier, och är en del av varje kemists läroplan. [1, 2] I retrosyntesen byggs ett sökträd genom att "arbeta bakåt", analysera molekyler rekursivt och omvandla dem till enklare prekursorer tills man får en uppsättning kända eller kommersiellt tillgängliga byggblockmolekyler. [3] Omvandlingarna är omvända kemiska reaktioner: En kemist kan ta planen, och utföra den i labbet i framåt riktning för att syntetisera målsubstansen. Retrosyntetisk analys är en formidabel intellektuell övning som kräver bred och djup kemisk kunskap. Dess centrala element kräver en kombination av kreativitet och en mönsterigenkänningsprocess, där funktionella grupper (mönster av atomer och bindningar) av målmolekylen matchas till transformationer. [4] Transformationer härrör från framgångsrikt genomförda serier av liknande reaktioner med analoga utgångsmaterial, och ofta uppkallade efter sina upptäckare. [5] Vid varje retrosyntetiskt steg, av tusentals kända omvandlingar i modern kemi, rankar kemister intuitivt de mest lovande transformationerna högt och tänker inte ens aktivt på de orimliga. 1 Tyvärr, när en transform appliceras på en ny molekyl, det finns ingen garanti för att det kommer att generalisera och motsvarande reaktion kommer faktiskt att fortsätta på det förväntade sättet. [7] En molekyl som inte reagerar på det sätt som förutspås av omvandlingen kallas "utan täckning". Detta kan bero på steriska eller elektroniska effekter, en ofullständig förståelse av reaktionsmekanismen, eller motstridiga reaktivitet i 1 I kognitiv vetenskap, kan detta förklaras via "System 1" och "System 2" i dual process teori. [6] Molekylära sammanhang, som kan hämma en reaktion och leda till kemo-, regio- eller stereoselektivitetsproblem. Förutsäga vilka molekyler som är "inom räckvidd" kan vara utmanande även för de bästa mänskliga kemisterna, som utför syntesplanering med hjälp av kunskap och mekanistiskt resonemang som förvärvats under långa år av studier och de många intuitiva modeller som den kemiska gemenskapen utvecklat under de senaste 250 åren, i kombination med omfattande litteraturforskning för varje transformerande steg, vilket kan ta timmar. [7, 3] Datorstödd syntesplanering (CASP) kan hjälpa kemister att hitta bättre rutter snabbare, och är en komponent som saknas i virtuell de novo-design och robotsystem som utför molekylära designsyntes-testcykler. [8] [9] [10] [11] För att utföra CASP måste kunskapen om att människor "helt enkelt lär sig" överföras till ett körbart program. [12, 4, [13] [14] [15] I retrosyntetisk analys ger den sekventiella omvandlingen av målmolekylen upphov till en struktur som kallas sökträd. Figur 1 översätter den traditionella kemistens representation till en sökträdsrepresentation. [13] Noderna i trädet representerar den syntetiska positionen. Positioner är uppsättningar av molekyler; de innehåller alla prekursorer som behövs för att göra molekylerna i de föregående positionerna hela vägen ner till trädets rotnod (som innehåller målmolekylen). Filialer i sökträdet motsvarar sedan hela rutter, vilket gör det möjligt att jämföra och rangordna olika rutter. Sök i retrosyntesen utgör en betydande utmaning: Förgreningsfaktorn (antal tillämpliga omvandlingar per steg) kan vara ganska stor och variera från 80 för blygsamma system [13] upp till mer än 40000 (se nedan). Även om sökdjupet sällan överstiger mer än 15-20 steg, exploderar sökträdet kombinatoriskt om lösningar utforskas uttömmande. Tidigare har heuristisk bästa första sökning (BFS) använts för syntesplanering. [13] Heuristiska funktioner bestämmer positionsvärden som kan vägleda sökandet till lovande riktningar. Tyvärr, till skillnad från schack, är det svårt att definiera starka heuristiker inom kemin av två skäl: För det första tenderar kemister att vara oense om bra positioner, det är hur lätt det är att göra en molekyl. [26, 27] För det andra beror värdet av en position i hög grad på tillgången på lämpliga prekursorer. [15, 13] Även komplexa molekyler kan lätt tillverkas i några få steg om det finns lättillgängliga byggstenar. Därför kan man inte tillförlitligt uppskatta värdet av en syntetisk position utan att helt "spela molekylerna fram till slutet av spelet". Nyligen, Monte Carlo Tree Search (MCTS) har framgått som en mycket allmän sökteknik, som är särskilt lämplig för sekventiella beslut problem med stora grenningsfaktorer utan starka heuristik, såsom spel eller automatiserade teorem bevis. [28] [29] [30] Dessa egenskaper tyder på att MCTS också kan vara effektivt i syntesplaneringen. MCTS bygger ett sökträd genom att iterera fyra olika faser, se figur 2a. Under urvalet (1) väljs den viktigaste positionen för nästa analys utifrån dess förväntade värde och förtroendet för det värdet. Expansion (2) utför 2 steg i retroanalys av den valda positionen genom att lägga till möjliga prekursorpositioner. En av dessa prekursorpositioner väljs sedan ut för utvärdering genom en utbyggnad (3). En rollout är en Monte Carlo simulering, där slumpmässiga söksteg utförs utan förgrening tills en lösning har hittats genom att omvandla positionen till byggstenar eller ett maximalt djup nås. Under uppdatering (4) uppdateras positionsvärdena i trädet för att återspegla resultatet av utrullningen. Allteftersom trädet växer och många iterationer körs, blir positionsvärdena mer exakta och så småningom konvergera till den optimala lösningen. För spelet Go, Silver et al. elegant demonstreras med AlphaGo-systemet att MCTS kan utökas med neurala nätverk politik p(t)s, som förutsäger sannolikheten för att ta flytta (tillämpa transform) t i position s, och är utbildade för att förutsäga det vinnande draget baserat på stormästare spel. Sådana riktlinjer användes för att informera val och utbyggnad i stället för att ta slumpmässiga rörelser. [31] [32] [33] I detta arbete, inspirerat av den senaste tidens framsteg i Go kulminerar i AlphaGo, [31] kombinerar vi tre olika neurala nätverk (3N) tillsammans med MCTS för att utföra kemisk syntesplanering (3N-MCTS). Det första neurala nätverket (expansionspolicy), tränat på hur molekyler skapades tidigare, överför sin kunskap till nya molekyler. Den vägleder sökandet i lovande riktningar genom att föreslå ett begränsat antal möjliga, automatiskt extraherade omvandlingar. Ett andra neuralt nätverk förutsäger sedan om de föreslagna reaktionerna är faktiskt genomförbara / i omfattning. Slutligen, för att uppskatta positionsvärdet, transformer tas prover från ett tredje neuralt nätverk (policy) under utbyggnad. De neurala nätverken utbildades på i stort sett alla reaktioner publicerade i historien om organisk kemi. Vi extraherade omvandlingsregler från 12,4 miljoner enskilda steg reaktioner från Reaxys [34] databas med hjälp av vårt tidigare rapporterade protokoll, som tog ca. 3 timmar på en bärbar dator. [24] Databasen innehåller huvuddelen av de organiska och metallorganiska reaktioner som publicerats sedan starten av fältet 1771 fram till idag. [34] Två uppsättningar regler har utvunnits: Utrullningssatsen består av regler som innehåller atomer och bindningar som ändrats under reaktionens gång (reaktionscentret) och den första gradens angränsande atomer. Här behölls alla regler som förekom minst 50 gånger i de reaktioner som offentliggjordes före 2015. För utvidgningsreglerna användes en mer allmän regeldefinition. Här utvinns bara reaktionscentret. Regler som förekom minst 3 gånger behölls. De två uppsättningarna omfattar 17134 respektive 301.671 regler och omfattar 52 % respektive 79 % av alla kemiska reaktioner efter 2014. 2 Regel extraktion associerar varje reaktion, och därmed varje produkt med en omvandling regel. Som tidigare rapporterats, detta gör det möjligt att träna neurala nätverk som riktlinjer för att förutsäga de bästa omvandlingar med tanke på produkten, eller med andra ord, de bästa reaktionerna för att göra produkten. [24] Det är viktigt att sådana neurala nätverk också lär sig i vilket sammanhang reaktionerna kan förekomma (funktionell grupptolerans). [24] Som expansionspolitik använde vi ett djupt motorvägsnät med exponentiellt linjära enheter (ELU) ickelinjära. [35, 36] För att bedöma dess generaliseringsförmåga utförde vi en tidsuppdelad strategi. För utbildning användes endast reaktioner som publicerats före 2015, medan data från 2015 och senare valdes ut för validering och testning. Tidsuppdelad validering har visat sig ge en mer realistisk bedömning av prediktiva resultat än andra uppdelningsstrategier, t.ex. slumpmässig uppdelning. [37] Tabell 1 visar mätvärdena för expansionspolitiken. Neurala nätverket förutspår den rätta lösningen av 301.671 transformationer med en noggrannhet på 31%, vilket är rimligt. Det måste noteras att det nästan alltid finns många genomförbara sätt att göra en molekyl. Top10 och top50 noggrannheter på 63,3% och 72,5% indikerar att de korrekta omvandlingarna i allmänhet rankas högt. Utöver de 50 förväntade resultaten ökar noggrannheten endast marginellt. Denna iakttagelse gör det möjligt att drastiskt minska grenningsfaktorn. Under utbyggnaden av sökträdet begränsar vi den möjliga 2 Det måste noteras att även när man tar hänsyn till alla regler före 2015 utan att räkna begränsningar, är endast 82% av de reaktioner som publiceras efter 2014 täckta. De 18 % som saknas är nya reaktionstyper. Detta belyser kemisters framgång med att uppfinna nya metoder, men innebär också att ett retrosyntessystem så småningom också bör kunna upptäcka nya reaktioner på egen hand. I fas 2) kan denna nod expanderas genom bearbetning av molekylerna i position A med expansionsproceduren (b), vilket leder till nya positioner B,C som läggs till trädet. Därefter väljs den mest lovande nya positionen, och en utrullningsfas 3) utförs genom slumpmässig provtagning transformerar från utrullningspolicyn tills alla molekyler är lösta eller ett visst djup överskrids. I uppdateringsfasen 4) uppdateras positionsvärdena i den aktuella grenen för att återspegla resultatet av utbyggnaden. b) Expansionsförfarande: I steget matas molekylen m t till retroanalys in i policynätverket för att förutsäga de bästa omvandlingarna. Därefter appliceras endast de översta k-transformerna på molekylen, som ger fullständiga reaktioner (Rxn). För var och en av dessa reaktioner utförs reaktionsförutsägelsen med hjälp av övergångsklassificeringen. Osannolika reaktioner filtreras sedan bort, vilket leder till listan över tillåtna åtgärder och motsvarande prekursorpositioner B, C. (TF = Transformation, Rxn = Reaktion, ECFP = Extended Connectivity Fingerprint) transformationer till högst 50. Dessutom summerar vi sannolikheterna för de förutsagda åtgärderna från och med den högst rankade omvandlingen. När den kumulativa sannolikheten når 0,995 stoppar vi ytterligare expansion, även om mindre än 50 åtgärder har utökats. Detta gör det möjligt för systemet att fokusera på mycket sannolika omvandlingar i fall där endast få bra alternativ finns för att göra en molekyl, till exempel acylklorider eller Grignard reagenser. 3 Vi observerade att reaktionerna i denna reducerade topp50 är nästan uteslutande rimliga, och ofta variationer av den korrekta förutsägelsen. Till exempel, en Heck reaktion kan vanligtvis genomföras med bromid, jodid eller triflate som den utgående gruppen. Utrullningspolitikens nätverk, som är ett neuralt nätverk med ett dolt lager, utbildas på samma sätt som expansionspolitiken. Den använder en uppsättning av 17134 regler, vilket leder till en lägre täckning, men den behöver bara 10 ms för att göra en förutsägelse, i motsats till 90 ms för expansionspolitiken (se tabell 1 ). 3 Dessutom innebär detta att NP-fullständig subgraph isomorfism problem, som bestämmer om motsvarande regel kan tillämpas på en molekyl och ger nästa molekyl(er), behöver endast lösas för en delmängd av reglerna. Motivet för att använda två olika regler är att ha en kraftfull, men långsam politik för att välja de bästa kandidat transformationer för expansion, och en snabb roll policy för att uppskatta positionsvärden. [31] Efter att sökområdet har begränsats av expansionspolitiken till de mest lovande transformationerna, måste vi förutsäga om motsvarande reaktioner faktiskt kommer att fungera för en viss molekyl. Vi tränade ett djupt neuralt nätverk som en binär klassificerare för att förutsäga om reaktionerna som motsvarar de omvandlingar som valts av policynätverket är faktiskt möjliga. [38, 39] Klassifieraren måste tränas på framgångsrika och misslyckade reaktioner. Tyvärr, misslyckade reaktioner endast sällan rapporteras och inte finns i reaktionsdatabaser. Från och med rapporterade reaktioner genererades därför negativa reaktioner, t.ex. med felaktig regio- och kemo-selektivitet, med hjälp av ett etablerat protokoll [40] [41] [42] tillsammans med negativ provtagning. Med hjälp av denna dataförstärkningsstrategi genererade vi 100 miljoner negativa reaktioner från reaktioner före 2015 för utbildning och 10 miljoner efter 2014 för testning. Som positiva fall används rapporterade reaktioner från dessa perioder. Klassificeringen tar endast emot produkten och reaktionsfingeravtrycket eftersom dess indata-reaktionsförhållanden eller ytterligare reagenser eller katalysatorer inte beaktas. Klassifieraren fungerar alltså endast som ett snabbt filter för att förutsäga om en reaktion i allmänhet kommer att fungera eller inte. På provsetet uppnår klassificeringsgivaren en area under kurvan för mottagningsfunktionen (ROC) på 0,99 och arean under precisionsåterkallningskurvan på 0,94, vilket indikerar god prestanda. [43] Expansionspolitiska nätverket och in-scope filternätet kombineras sedan till en pipeline (figur 2 b) ). När en position A ska analyseras matas varje molekyl av positionen in i policynätverket. Därefter appliceras transformationerna med de högsta poängen på molekylen, som ger de möjliga prekursorerna och därmed full reaktion. Dessa reaktioner skickas till in-scope-filtret, där endast omvandlingar och prekursorer som motsvarar positivt klassificerade reaktioner behålls. De representerar de "rättsliga åtgärder" som finns tillgängliga i position A. Expansionsproceduren och utbyggnadspolicyn införlivas sedan i respektive fas av en Monte Carlo Tree Search algoritm för att bilda vår 3N-MCTS ansatz. De fyra faserna itereras för att bygga sökträdet. I den första 3N-MCTS-fasen, med början vid rotnoden (målmolekylen) i sökträdet, väljer algoritmen sekventiellt den mest lovande nästa positionen i trädet tills en bladnod nås (Fig. 2a)................................................................................................ Algoritmen balanserar valet av positioner med högt värde och outforskade positioner. Om en blad noder besöks för första gången, det utvärderas direkt av en rollout. Om den besöks för andra gången, utökas den genom bearbetning via expansionspolitiken. 2. Utgångspunkten är följande: Expansion I expansionen väljs möjliga transformer som bestämmer uppföljningspositionerna för den aktuella positionen genom tillämpning av expansionsproceduren. De förutsagda uppföljningspositionerna läggs till trädet som barn till bladnoden, och den mest lovande positionen väljs för utrullning. 3. Vad är det som händer? Utrullning I utrullningsfasen kontrolleras först positionens status. Om positionen redan är löst får algoritmen direkt en belöning större än 1. [44] Icke-terminalstater utsätts för en utbyggnad, där åtgärder provtas från utbyggnadsnätet rekursivt, tills tillståndet har dekonstruerats till byggstenar eller ett maximalt djup har uppnåtts. 4. Vad är det som händer? Uppdatera Om en lösning har hittats under utbyggnaden, en belöning på 1 tas emot. Partiella belöningar ges om vissa men inte alla molekyler i staten är lösta. Om ingen lösning har hittats, får vi en belöning på -1. I den sista fasen uppdateras trädet för att införliva den uppnådda belöningen genom att uppdatera positionsvärdena. Dessa fyra faser av 3N-MCTS itereras tills en tidsbudget eller maximal iteration räknas överskrids. Slutligen, för att få fram syntesplanen, väljer vi gång på gång det retrosyntetiska steget med det högsta värdet tills en löst läge har uppnåtts, eller ett maximalt djup har överskridits, i vilket fall problemet är olöst. För att utvärdera 3N-MCTS prestanda jämför vi vår algoritm med toppmodern sökmetod, som är Best-First Search (BFS) med den handkodade SMILES 3 2 heuristiska kostnadsfunktionen, som beskrivs av Grzybowski och medarbetare (heuristic BFS). [13] Denna funktion tilldelar den lägsta kostnaden för reaktioner som delar upp molekylen i lika stora delar. Dessutom utför vi BFS med den kostnad som beräknas av policynätverket (neural BFS). Alla algoritmer använder samma uppsättning automatiskt extraherade transformationer. Utvärderingen görs på ett tidsdelat sätt: Modellerna utbildades endast på data som publicerats före 2015. Som testdata beaktas endast molekyler som först rapporterades efter 2014 och som inte ingick i utbildningsuppgifterna. De olika algoritmerna var utrustade med en uppsättning målmolekyler, algoritmerna var tvungna att hitta en syntesväg till kända byggstenar. Byggstenarna måste väljas innan sökningen påbörjas, och kan vara molekyler på lager i labbet, kända i litteraturen, eller kommersiellt tillgängliga kemikalier. Här använder vi en uppsättning av 423 731 molekyler, som innehåller 84 253 byggstenar från tre större kemiska leverantörer (SigmaAldrich, AlfaAesar och Acros), 5 och 339478 molekyler från Reaxys databas, som har använts som reaktanter minst 5 gånger före 2015. En forskare kan välja olika byggstenar för varje sökning, t.ex. Försök först att hitta lösningen på ett problem med molekyler på lager i labbet, och därefter överväga ytterligare molekyler från kemiska leverantörer. Kvantitativ utvärdering Överraskande nog har tidigare varken handkodade eller automatiskt extraherade retrosyntetiska system någonsin validerats på ett statistiskt sätt. För att erhålla en uppsättning målmolekyler som innehåller olika ställningar, först alla molekyler som rapporterats efter 2014 klustrades med hjälp av utökad konnektivitet fingeravtryck (ECFP6)-baserad Butina algoritm [46]. Därefter valdes 497 målmolekyler slumpmässigt ut bland de olika klusterkärnorna. Denna testuppsättning användes för att kvantitativt bedöma prestandaegenskaperna hos de olika sökalgoritmerna genom att hitta syntesvägar till kända byggstenar (se figur 4) Figur 4: Inverkan av tiden per fråga (max. steg = 100000) på prestanda. MCTS löser redan mer än 80% av testsetet med en tidsgräns på 5 sekunder per målmolekyl, jämfört med 40% med neural BFS och 0% för heuristiska BFS. MCTS löste 92% av testsetet med en gräns på 60 s per molekyl, medan neural BFS löste 71%, och heuristiska BFS löste 4%. Även vid mycket längre drifttider på 20 minuter per molekyl kan heuristiska och neurala BFS inte konkurrera med MCTS. Förutsatt med oändlig körtid, kommer algoritmerna att konvergera till samma prestanda. För att avgöra vilka komponenter i MCTS som ansvarar för dess överlägsna prestanda jämförde vi MCTS mot flera relaterade sökalgoritmer (se tabell 2 ) vid en körtidsgräns på 3×300 s (tre omstarter). MCTS i samband med expansionspolitiska nätverket löste det högsta antalet retrosyntetiska mål. I genomsnitt behövde MCTS minst tid per molekyl för att hitta en lösning (ingång 1). Plain Monte Carlo search (MC) slumpmässigt väljer omvandlar med hjälp av expansionspolitiken nätverket, utan att bygga ett träd. MC (entry 2) löst 89.54% UCT är en MCTS variant som använder expansionspolitiken nätverket bara för att begränsa möjliga transformer, men inte för att vägleda sökningen via den förväntade sannolikheten för omvandlingen. På så sätt är 87,12% av testsetet löst. BFS med hjälp av en kostnadsfunktion baserad på expansionspolitikens nätverk löste endast 84,24 % och betonade vikten av utbyggnader. Det traditionella tillvägagångssättet, BFS med en handdesignad heuristisk kostnadsfunktion, löser bara 45,6 % av testsetet och behöver i genomsnitt 433,4 s för att hitta en lösning. Dessa resultat tyder på att alla komponenter i 3N-MCTS (bygga ett träd, minska grenningsfaktorn via expansionspolitiken, vägleda sökandet med expansionspolitiken, och använda rollouts) bidrar till dess överlägsna prestanda. Den centrala kritiken mot retrosyntessystem har varit att de föreslagna rutterna ofta innehåller det som kemister omedelbart uppfattar som kemiskt orimliga steg. Därför, för att bedöma kvaliteten på de lösningar vi genomfört två AB tester, där 45 examen nivå organiska kemister från två 7 världsledande organiska kemi institut i Kina och Tyskland var tvungna att välja en av två vägar som leder till samma molekyl baserat på personlig preferens och syntetisk rimlighet. Testerna var dubbelblinda, vilket innebär att varken deltagare eller ledare var medvetna om ursprunget för rutterna. Testmolekylerna valdes slumpmässigt ut ur en uppsättning läkemedelsliknande föreningar som först publicerades efter 2014. Figur 5: a) Kemister föredrog inte litteraturvägar framför rutter som MCTS b) Kemister föredrar betydligt rutter med 3N-MCTS framför rutter med heuristiska BFS utan policynätverk och inskopfilter. Eftersom förhållandet över 0,5 indikerar att mer än 50 % av deltagarna föredrog MCTS-lösningen. I det första testet fick deltagarna välja mellan en rutt som rapporterats av expertkemister i litteraturen, och en rutt som genererats av vår 3N-MCTS algoritm för samma målmolekyl. Vägar till nio olika målmolekyler erbjöds. Vägar mot samma molekyl krävdes för att ha samma antal steg. Här kan man förvänta sig att deltagarna tydligt kan identifiera de rutter som maskinen föreslår som underlägsna. Förvånansvärt nog är det inte så. Vi fann att experterna inte i någon större utsträckning föredrog litteraturvägen (43,0 %) framför våra programs rutt (57,0 %). Figur 5 a) visar preferenskvoterna för de enskilda rutterna. Här är preferensen i allmänhet balanserad, med en svag trend mot MCTS. I vissa fall har deltagarna tydliga preferenser (se bild). 6a och Extended Methods för exempel där kemisterna inte föredrog MCTS). I det andra testet var deltagarna tvungna att rapportera sina preferenser för antingen rutter som hittades av 3N-MCTS eller rutter som genereras av ett baslinjesystem, som använder heuristiska BFS, samma omvandlingsregler som 3N-MCTS. Det saknas dock policynätverk för att förhandsvälja lovande omvandlingar och inskopsfiltret för att utesluta osannolika steg. Här föredrog deltagarna betydligt de rutter som skapats av MCTS-algoritmen (68,2 %) jämfört med baslinjesystemet (31,8 %). Vi tillskriver preferensen gentemot de 3N-MCTS-genererade linjerna lägre frekvenser av orimliga steg (se figur 6 b). 8 I detta arbete har vi visat att Monte Carlo Tree Search kombineras med djupa neurala nätverk politik och ett in-scope filter kan användas för att effektivt utföra kemisk syntes planering. En fördel med vårt tillvägagångssätt är att det kan ge fullständiga retrosyntetiska vägar inom några sekunder. I motsats till tidigare tillvägagångssätt, vår rent datadrivna ansatz kan initialt inrättas inom några dagar utan behov av tråkig och partisk expertkodning eller kuration, och är lika tillämplig på både interna och disciplinskaliga dataset. Vi har visat att vår 3N-MCTS-strategi har de bästa prestandaegenskaperna när det gäller hastighet och antal lösta problem jämfört med etablerade sökmetoder. Tidigare har retrosyntetiska system kritiserats för att producera mer buller än signal. Här har vi genom dubbelblinda AB-tester visat att organiska kemister i allmänhet inte föredrog litteraturvägar över rutter som hittades av 3N-MCTS. Vi noterade att heuristisk bästa-första sökning utan neurala nätverk guide ledde till många orimliga steg föreslås i rutterna, medan 3N-MCTS strategi föreslog mer rimliga vägar. Detta stöds av de dubbelblinda AB-experimenten, där de deltagande organiska kemisterna tydligt föredrog 3N-MCTS framför den traditionella metoden.
Imponerande, de resultat som uppnåtts av Segler et al. visas för att utföra på en nivå jämförbar med human-driven organisk molekylsyntes planering REF.
Learning to Plan Chemical Syntheses
{'venue': 'Nature 555 (2018), 604-610', 'journal': None, 'mag_field_of_study': ['Computer Science', 'Physics']}