Det första årtiondet av Genome Wide Association Studies (GWAS) har avslöjat en mängd sjukdom-2 tillhörande varianter. Två viktiga derivat kommer att vara översättningen av denna information till en flerskalig 3 förståelse av patogena varianter, och utnyttja befintliga data för att öka kraften i befintliga och 4 framtida studier genom prioritering. Vi utforskar kantförutsägelse på heterogena nätverk-grafer 5 med flera nod och kanttyper-för att utföra båda uppgifterna. Först byggde vi ett nätverk 6 med 18 nodtyper-gener, sjukdomar, vävnader, patofysiologier, och 14 MSigDB (molekylära signaturer 7 databas) samlingar-och 19 kanttyper från hög genomströmning offentligt tillgängliga resurser. Från detta 8 nätverk bestående av 40.343 noder och 1.608.168 kanter, extraherade vi funktioner som beskriver topologi 9 mellan specifika gener och sjukdomar. Därefter tränade vi en modell från GWAS-föreningar och förutspådde 10 sannolikheten för association mellan varje proteinkodande gen och var och en av 29 välstuderade komplexa sjukdomar. Modellen, som uppnådde 132-faldig berikning i precision vid 10% recall, överträffade alla individ-12 ual domän, vilket belyser fördelarna med integrativa metoder. Vi identifierade pleotropi, transkriptionella 13 signaturer av perturbationer, vägar, och proteininteraktioner som grundläggande mekanismer som förklarar 14 pathogenesis. Vår metod framgångsrikt förutspådde resultaten (med AUROC = 0,79) från en undanhållen mul-15 tiple skleros (MS) GWAS trots att börja med endast 13 tidigare associerade gener. Slutligen kombinerade vi 16 nätverksprognoser med statistiska associationsbevis för att föreslå fyra nya MS-gener, varav tre 17 (JAK2, REL, RUNX3 ) validerade på den maskerade GWAS. Dessutom ger våra förutsägelser 18 biologiskt stöd som belyser REL som orsaksgenen inom dess genrika locus. Användare kan bläddra bland alla 19 förutsägelser online (http://het.io). Heterogena nätverk kanten förutsägelse effektivt prioriterade genetiska 20 föreningar och ger en kraftfull ny strategi för data integration över flera domäner. 21 Författare Sammanfattning För komplexa mänskliga sjukdomar, identifiera gener som hyser känslighetsvarianter har tagit på medicinsk 23 betydelse. Sjukdomsassocierade gener ger ledtrådar för att klargöra sjukdom etiologi, förutsäga sjukdom 24 risk, och belysa terapeutiska mål. Här utvecklar vi en metod för att förutsäga om en given gen 25 och sjukdom är associerade. För att fånga den mångfald av biologiska enheter som ligger till grund för patogenesen har vi 26 konstruerat ett heterogent nätverk som innehåller flera nod- och kanttyper. Vi byggde på en teknik 27 utvecklad för social nätverksanalys, som omfattar olika datakällor för att göra förutsägelser från 28 heterogena nätverk. Med hjälp av kompendiet av associationer från genom omfattande studier, lärde vi oss 29 de inflytelserika mekanismer som ligger till grund för patogenesen. Våra fynd ger ett nytt perspektiv om 30 förekomsten av genomträngande pleiotropi över komplexa sjukdomar. Dessutom föreslår vi transkriptionella 31 signaturer av perturbationer är en underutnyttjad resurs bland prioriteringar. För multipel 32 skleros visade vi vår förmåga att prioritera framtida studier och upptäcka nya känslighetsgener. Forskare kan använda dessa förutsägelser för att öka den statistiska kraften i sina studier, för att föreslå 34 kausala gener från en uppsättning av kandidater, eller för att generera evidensbaserade experimentella hypoteser. Under det senaste årtiondet har genomomfattande associationsstudier (GWAS) etablerats som huvudstrategi 37 för att kartlägga genetisk känslighet i dussintals komplexa sjukdomar och fenotyper. Trots de obestridliga 38 framgångarna med detta tillvägagångssätt står forskarna nu inför utmaningen att maximera det vetenskapliga 39 bidraget från befintliga GWAS-datauppsättningar, vars åtaganden utgjorde en betydande investering på 40 mänskliga och monetära resurser från samhället i stort. Ett centralt antagande i GWAS är att varje region i genomet (och därmed varje gen) är a-42 priori lika sannolikt att vara associerad med fenotypen i fråga. Som ett resultat, små effektstorlekar och 43 multipla jämförelser begränsar hastigheten för upptäckt. Men rationella prioriteringar kan ge 44 en ökning av studiekraft samtidigt undvika begränsningar och kostnader i samband med utökad provtagning. En 45 en sådan väg framåt är den nuvarande trenden att analysera det kombinerade bidraget av känslighetsvarianter 46 i samband med biologiska vägar, snarare än enstaka SNPs [1, 2]. En mindre utforskad men potentiellt 47 avslöjande strategi är integreringen av olika källor av data för att bygga mer exakt och omfattande 48 modeller av sjukdomskänslighet. 49 Flera strategier har försökt identifiera de mekanismer som ligger till grund för patogenesen och använda 50 dessa insikter för att prioritera gener för genetiska associationsanalyser. Gene-set anrikning analyser iden-51 tify prevalent biologiska funktioner bland gener som ingår i sjukdomsassocierade loci [3]. Gene nätverk 52 närmar sig söka efter bostadsområden av gener där sjukdomsassocierade loci aggregat [4]. Litteratur min-53 ing tekniker syftar till att krönika släktskapen av gener för att identifiera en subgrupp av högt relaterade associerade 54 gener [5]. Dessa strategier bygger i allmänhet på användartillhandahållen loci som enda insats och omfattar inte 55 bredare sjukdomsspecifika kunskaper. Vanligtvis är andelen av genom-omfattande betydande upptäckter i en 56 given GWAS låg, vilket lämnar lite hög förtroendesignal för frö-baserade metoder att bygga från. För att övervinna denna begränsning syftade vi här till att karakterisera förmågan hos olika informationsområden 58 att identifiera patogena varianter över hela kompendiet av komplexa sjukdomsföreningar. Med hjälp av detta 59 flerskaliga tillvägagångssätt utvecklade vi ett ramverk för att prioritera både befintliga och framtida GWAS analyser 60 och lyfta fram kandidatgener för ytterligare analys. För att ta itu med detta problem använde vi oss av en metod som naturligt integrerade olika informationsområden 62. Heterogena nätverk är en typ av nätverk som innehåller flera typer av enheter (nodes) 63 och relationer (kanter), och ger en datastruktur som kan uttrycka mångfald på ett intuitivt och 64 skalbart sätt. Dagens teknik för nätverksanalys har dock utvecklats för 65 homogena nät och är inte direkt extensibel för heterogena nät. Dessutom befinner sig forskning 66 om heterogena nätverksanalyser i ett tidigt skede [6]. En av de få befintliga metoderna för 67 predikterande kanter på heterogena nätverk utvecklades av forskare som studerar samhällsvetenskap till 68 förutsäger framtida medförfattare [7]. I detta arbete utökade vi denna metod för att förutsäga sannolikheten 69 att det finns ett samband mellan en gen och sjukdom. 70 4 Resultat 71 Skapa ett heterogent nätverk för att integrera diverse information do-72 nät 73 Med hjälp av allmänt tillgängliga databaser och standardiserade ordförråd, konstruerade vi ett heterogent nät-74 arbete med 40,343 noder och 1.608,168 kanter (Figur 1). Databaser valdes ut baserat på kvalitet, 75 återanvändbarhet och genomströmning. Nätverket utformades för att koda enheter och relationer som är relevanta 76 för patogenesen. Nätverket innehöll 18 nodtyper (metanoder) och 19 kanttyper (metakanter), 77 visades i figur S2A. Enheter representerade av metanoder bestod av sjukdomar, gener, vävnader, pato-78
Den första versionen av Hetionet användes för att prioritera gener från loci i samband med multipel skleros i GWAS REF.
Heterogeneous Network Edge Prediction: A Data Integration Approach to Prioritize Disease-Associated Genes
{'venue': None, 'journal': 'bioRxiv', 'mag_field_of_study': ['Biology']}