....................................... Här presenterar vi en organisk syntesrobot som kan utföra kemiska reaktioner och analyser snabbare än de kan utföras manuellt, samt förutsäga reaktiviteten av möjliga reagenskombinationer efter att ha genomfört ett litet antal experiment, vilket effektivt navigerar kemisk reaktion utrymme. Genom att använda maskininlärning för beslutsfattande, möjliggörs genom binär kodning av kemiska ingångar, reaktionerna kan bedömas i realtid med hjälp av kärnmagnetisk resonans och infraröd spektroskopi. Maskininlärningssystemet kunde förutsäga reaktiviteten hos ca 1000 reaktionskombinationer med noggrannhet större än 80 procent efter att ha beaktat resultaten av något över 10 procent av datauppsättningen. Detta tillvägagångssätt användes också för att beräkna reaktiviteten hos publicerade datauppsättningar. Vidare, genom att använda realtidsdata från vår robot, dessa förutsägelser följdes upp manuellt av en kemist, vilket ledde till upptäckten av fyra reaktioner. Nya framsteg i automatiserad kemi 9, 10, online analys 11 och realtid optimering 12 tyder på att det är möjligt att konstruera en robot som kan självständigt utforska kemisk reaktivitet. Med detta i åtanke har vi designat, byggt och programmerat en skräddarsydd kemikaliehanteringsrobot bestående av in-line spektroskopi, realtidsdataanalys och återkopplingsmekanismer (Fig. 1a b)............................................................................. Roboten är konfigurerad att utföra sex experiment parallellt, vilket gör det möjligt att utföra upp till 36 experiment per dag. För att utvärdera resultatet av en reaktion, roboten är utrustad med realtidssensorer-ett flöde bänkskiva kärnmagnetisk resonans (NMR) system 13, en masspektrometer och en försvagad total-reflekterande infraröd spektroskopi system 14 - för att registrera spektra av reaktionsblandningar. Därefter använder den en algoritm för att automatiskt klassificera reaktionsblandningarna som reaktiva eller icke-reaktiva, som rapporteras i binär form som noll eller en, med hjälp av en vektormaskin som stöds 15 (SVM) med en linjär kärna (Fig. 1c) Modell. Denna algoritm jämför spektrat av startmaterialen med det som registreras av robotplattformen med hjälp av NMR och infraröd spektroskopi, registrerar skillnader som reaktivitet träffar (se bild. 1e för exempel på en icke-reaktiv blandning och Bild. 1f för en reaktiv blandning). Genom att utbilda modellen på 72 reaktiva och icke-reaktiva blandningar som manuellt klassificeras av en expertkemist, kan modellen klassificera reaktionsblandningarnas reaktivitet med en noggrannhet på 86 %, som bestäms av permission-one-out korsvalidering. Maskinen lärande algoritm som används för att utforska det kemiska utrymmet behöver en automatiskt genererad representation av reaktionerna 16. Eftersom representationen av data är avgörande för maskininlärning 17, Vi skapade en reaktion deskriptor med en bredd som motsvarar antalet startmaterial i poolen av reagenser och med bitar som representerar reagenser som fanns i en given reaktionsblandning till en, på samma sätt som en-het kodning. Figur 1d visar exempel på vektorrepresentationer för modellens substratpool bestående av anilin, bensaldehyd, acetylklorid, fenylhydrazin och furan. Detta tillvägagångssätt för att representera kemisk rymd gör det strukturoberoende och gör det möjligt för robotplattformen att fungera utan förkunskaper om reaktivitet och kemisk struktur (Fig. 2).................................................................. Inledningsvis provtogs det kemiska utrymmet genom att utföra reaktioner med slumpmässiga kombinationer av utgångsmaterial, utvärdera deras reaktivitet som reaktiv eller icke-reaktiv med hjälp av SVM-modellen (för att bestämma förväntade värden för reaktivitet, Y) och koda dem i vektorform (för att erhålla ett träningsset, X). Processen för slumpmässigt urval är viktig eftersom systemet undviker att göra tidigare antaganden om eventuell reaktivitet av reagenserna, vilket säkerställer att de inledande körresultaten är okända. Även om reaktionsblandningen bryts ned eller är icke-reaktiv, är denna information fortfarande användbar för navigering av det kemiska utrymmet, vilket gör det möjligt att i realtid bedöma reaktiviteten hos utgångsmaterialen. Efter att reaktionsdatabasen har byggts tränas en linjär diskriminantanalys (LDA) 18-modell på de data som erhållits för att konstruera en modell av det kemiska utrymmet. De återstående reaktionerna bedöms sedan genom att förutsäga sannolikheten för reaktivitet med hjälp av LDA-modellen. Detta möjliggör självständigt beslutsfattande, och reaktionen med högsta poäng utförs och analyseras av robotsystemet, vilket undviker många icke-reaktiva kombinationer och påskyndar sökningen. Slingan stängs genom att uppdatera reaktionsdatabasen med resultatet av det senaste experimentet från plattformen och sedan genom omskolning av LDA-modellen av det kemiska utrymmet. Cykeln upprepas tills erforderligt antal reaktioner utförs eller tills hela utrymmet definieras av en pool av 18 reaktiva, strukturellt olikartade molekyler som innehåller funktionella grupper 1-18 (Extended Data Fig. 1 )-spann. Det kemiska utrymmet utgjordes av två- och trekomponentsreaktioner som bildades från poolen av utgångsmaterial, vilket gav 969 möjliga experiment. När LDA utfördes kunde algoritmen tydligt skilja mellan reaktiva och icke-reaktiva kombinationer av utgångsmaterialen (Fig. 3a)................................................................. Detta innebär att LDA kan vara användbart för att förutsäga ny reaktivitet. Genom detta tillvägagångssätt visade vi att roboten kan lära sig hur reaktiva startmaterialen är och effektivt navigera i kemisk rymd. Till exempel skulle reaktionsblandningen bestående av 2-aminotiazol (9), fenylacetylklorid (15) och DBU (13) klassificeras som mycket reaktiv, en blandning av malononitrile (3), metylacetoacetat (18) och DBU (13) som måttligt reaktiv och en blandning av nitrometan (4), bensofuroxan (7) och toluensulfonylmetylisocyanid (17) som icke-reaktiv. Dessa uppgifter överensstämmer med grundläggande kemisk intuition, som visar modellens prediktiva kraft (se Kompletterande information för reaktivitet av alla reaktioner enligt LDA-prognosen). För att ytterligare testa inlärningsförmågan hos vårt robotsystem utförde vi simuleringar för att beräkna antalet reaktiva och icke-reaktiva kombinationer av utgångsmaterialen som valts av algoritmen under utforskandet av det kemiska utrymmet (Fig. 3b).................................................................. I det inledande skedet provtogs utrymmet slumpmässigt, vilket resulterade i ett lika stort antal
Å andra sidan, Granda et al. REF använde slumpmässiga kombinationer av utgångsmaterial för att utföra reaktioner och sedan använt AI för att söka efter ny reaktivitet inom det kemiska utrymmet.
Controlling an organic synthesis robot with machine learning to search for new reactivity
{'venue': 'Nature', 'journal': 'Nature', 'mag_field_of_study': ['Medicine']}