Syftet med denna artikel är att granska status och begränsningar för anatomiska tumörresponsmått inklusive Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer (RECIST) och RECIST 1.1. Denna artikel går också igenom kvalitativa och kvantitativa metoder för metabolisk tumörsvarsbedömning med 18 F-FDG PET och föreslår ett utkast till ramverk för PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST), version 1.0. Metoder: PubMed sökningar, inklusive sökningar efter termerna RECIST, positron, WHO, FDG, cancer (inklusive specifika typer), behandling svar, region av intresse, och derivatreferenser, utfördes. Sammanfattningar och artiklar som bedömdes mest relevanta för målen i denna rapport granskades med tonvikt på begränsningar och styrkor i de anatomiska och PET-metoderna för bedömning av behandlingssvar. På grundval av dessa data och författarnas erfarenhet, utkast kriterier formulerades för PET tumör svar på behandling. Resultat: Cirka 3.000 potentiellt relevanta referenser granskades. Enbart anatomisk avbildning med hjälp av standard WHO, RECIST och RECIST 1.1 kriterier tillämpas allmänt men har fortfarande begränsningar i svarsbedömningar. Till exempel, trots effektiv behandling, förändringar i tumörstorlek kan vara minimala i tumörer som lymfom, sarkom, hepatom, mesoteliom, och gastrointestinala stromatumör. CT tumör densitet, kontrast förbättring, eller MRT egenskaper verkar mer informativ än storlek men tillämpas ännu inte rutinmässigt. RECIST kriterier kan visa progression av tumör långsammare än WHO kriterier. RECIST 1.1 kriterier (bedömning av maximalt 5 tumor foci, vs 10 i RECIST) resulterar i en högre fullständig svarsfrekvens än de ursprungliga RECIST kriterier, åtminstone i lymfkörtlar. Variabiliteten förefaller större vid bedömning av progression än vid bedömning av svar. Kvalitativa och kvantitativa metoder för 18 F-FDG PET-svarsbedömning har tillämpats och kräver en konsekvent PET-metod för att möjliggöra kvantitativa bedömningar. Statistiskt signifikanta förändringar i tumörstandardiserat upptagsvärde (SUV) förekommer i noggranna testteststudier av hög-SUV tumörer, med en förändring på 20% i SUV i en region 1 cm eller större i diameter; dock medicinskt relevanta positiva förändringar är ofta förknippade med en 30% eller större minskning. Ju mer omfattande terapi, desto större minskning av SUV med mest effektiva behandlingar. Viktiga komponenter i de föreslagna PERCIST-kriterierna inkluderar bedömning av normala referensvävnadsvärden i en 3-cm-diameter region av intresse för levern, med hjälp av ett konsekvent PET-protokoll, med hjälp av en fast liten region av intresse ca 1 cm 3 i volym (1,2-cm diameter) i den mest aktiva regionen av metaboliskt aktiva tumörer för att minimera statistisk variabilitet, bedöma tumörstorlek, behandla SUV Lean mätningar i 1 (upp till 5 valfritt) mest metaboliskt aktiva tumör fokus som en kontinuerlig variabel, vilket kräver en 30% nedgång i SUV för "'respons,'" och skjuta upp till RECIST 1.1 i fall som inte har 18 F-FDG-aviditet eller är tekniskt olämpliga. Kriterier för att definiera progression av tumör-absent nya lesioner är osäkra men föreslås. Slutsats: Enbart anatomisk avbildning med hjälp av standard WHO, RECIST och RECIST 1.1 kriterier har begränsningar, särskilt när det gäller att bedöma aktiviteten hos nyare cancerbehandlingar som stabiliserar sjukdomen, medan 18 F-FDG PET verkar vara särskilt värdefulla i sådana fall. De föreslagna kriterierna för PERCIST 1. 0 bör tjäna som utgångspunkt för användning i kliniska prövningar och i strukturerad kvantitativ klinisk rapportering. Utan tvivel kommer efterföljande revideringar och förbättringar att krävas eftersom valideringsstudier genomförs i olika sjukdomar och behandlingar. Nyckelord: molekylär avbildning; onkologi; PET/CT; anatomisk avbildning; RECIST; svarskriterier; SUV; behandlingskontroll Cancer kommer snart att bli den vanligaste dödsorsaken världen över. För många vanliga cancerformer är behandling av sjukdom som sprids ofta icke-kurativ, giftig och kostsam. Behandlingar som förlänger överlevnaden med några veckor och orsakar tumörkrympning hos endast cirka 10%215% av patienterna är i utbredd användning. Det är uppenbart att vi behöver effektivare terapier. Med relativt låga svarsfrekvenser hos enskilda cancerpatienter spelar bildbehandling en daglig klinisk roll för att avgöra om behandlingen ska fortsätta, ändras eller överges. Imaging förväntas ha en viktig roll inte bara i den enskilda patienten utan i kliniska prövningar utformade för att hjälpa till att välja vilka nya behandlingar bör utvecklas till gradvis större och dyrare kliniska prövningar. Det slutliga målet med nya cancerterapier är att bota. Detta mål, även om det ibland uppnås vid hematologiska maligniteter, har sällan uppnåtts vid disseminerade solida cancerformer. En bra cancerbehandling bör helst förlänga överlevnaden samtidigt som en hög livskvalitet bevaras kostnadseffektivt. För att påvisa förlängd överlevnad i en klinisk prövning i vissa långsammare progredierande cancer kan det ta 5-10 y eller längre. Sådana prövningar är dyra, inte bara i kostnad utan med tiden. Den typiska utvecklingsvägen för cancerläkemedel inkluderar en utveckling från fas I till fas II och till fas III kliniska prövningar. I fas I-studier bedöms läkemedlets toxicitet vanligtvis för att bestämma vilken dos som är lämplig för efterföljande studier. Vanligtvis är den statistiska effekten av fas I läkemedelsprövningar otillräcklig för att bedöma antitumöreffekt. I fas II-studier erhålls tecken på antitumöraktivitet. Fas II-prövningar kan göras på flera sätt. En metod är att undersöka tumörresponsfrekvensen jämfört med en historisk kontrollpopulation som behandlats med ett etablerat läkemedel. Nya läkemedel med låg svarsfrekvens flyttas normalt inte vidare till avancerad klinisk testning under ett sådant paradigm. I sådana prövningar, tumörrespons har nästan alltid fastställts anatomiskt. Ett alternativt tillvägagångssätt är att använda en typisk större provstorlek och har en randomiserad fas II-studie, där den nya behandlingen ges i en behandlingsarm och jämförs med en standardbehandling (1-4). När läkemedelsaktivitet har visats eller föreslagits för fas II, utförs vanligtvis fas III-studier. Fas III-studierna är större och har vanligtvis en kontrollarm som behandlas med en standardbehandling. Alla fas III-prövningar är inte framgångsrika, men alla är kostsamma. Bestämning av vilka innovativa cancerbehandlingar som ska avanceras till pivotala stora fas III-studier kan bli oacceptabelt fördröjda om överlevnad är det enda effektmåttet för effekt. Överlevnadsstudier kan också försvåras av dödsfall på grund av icke maligna orsaker, särskilt hos äldre patienter där komorbiditeter är vanliga. Ytterligare komplexiteter kan inkludera patienter som utvecklas i en klinisk prövning men som fortsätter att ha en av flera icke-randomly distribuerade uppföljningsbehandlingar-som kan förvirra överlevnadsresultaten. Det finns stort intresse för surrogatmått för överlevnad efter undersökande cancerbehandlingar, såsom svarsfrekvens, tid till tumörprogression, eller progressionsfri överlevnad (5). Förändringar i tumörstorlek efter behandling är ofta, men inte alltid, relaterade till överlevnadens varaktighet. En rad olika metoder för att mäta svarsfrekvensen har utvecklats, med början i de ursprungliga rapporterna från Moertel om fysisk undersökning 1976 och vidare till de efterföljande Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier (1979), svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) (2000) och RECIST 1.1 (2009) (6-8). Svarsfrekvens hänvisar typiskt till hur ofta en tumör krymper anatomiskt och har definierats på flera sätt. Inte ovanligt definieras fullständigt svar, partiellt svar, stabil sjukdom och progressiv sjukdom enligt WHO:s och RECIST:s kriterier (tabellerna 1-3) (8). Denna typ av klassificering delar i sig kontinuerliga data (tumörstorlek) i 4 fack, vilket förlorar statistisk kraft för enkel nomenklatur och bekvämlighet (9). Tiden till tumörprogression och progressionsfri överlevnad undersöka när sjukdomen återkommer eller fortskrider (inklusive död för progressionsfri överlevnad). Eftersom cancer vanligtvis växer innan de orsakar död, dessa markörer ger avläsningar av tumörtillväxt ofta avsevärt innan patienterna dör av tumör. Dessa mått har vid vissa, men inte alla, cancer visat sig förutsäga överlevnad. Anmärkningsvärda undantag har identifierats i flera metaanalyser (6-9). Svarsfrekvensen måste ses med viss försiktighet när man försöker förutsäga resultaten i nyare cancerbehandlingar som kan vara mer cytostatisk än cytocidal. Med sådana nyare behandlingar, brist på progression kan vara associerad med en god förbättring i resultatet, även i frånvaro av större krympning av tumörer som bevisas av partiellt svar eller fullständigt svar (2,3). För att avgöra brist på progression av förändringar i tumörstorlek kräver regelbundna och systematiska bedömningar av tumörbördan. Nyare mått som PET kan vara mer informativa (10). Surrogat endpoints för överlevnad bör ge tidigare, förhoppningsvis korrekta svar om effekten av behandling 67 Ga scan halvvägs igenom eller i slutet av behandlingen av patienter med diffust stort celllymfom förutspådde ett dåligt resultat i jämförelse med patienter vars scanning hade normaliserats, även om restmassan var över 10 cm i storlek (11). Använda planar g-kamera avbildning och SPECT av 67 Gacitrat, Israel, Front, et al. från Haifa visade nyttan av 67 Ga scanning för övervakning svar och visade att CT anatomisk avbildning var otillräcklig för att tillförlitligt förutsäga sjukdomsfri överlevnad eller överlevnad hos patienter med Hodgkin sjukdom eller non-Hodgkin lymfom efter avslutad behandling (12) (13) (14). Den dåliga prediktiva förmågan hos CT berodde på att restmassor på CT ofta befanns representera inte livskraftig tumör utan snarare ärrbildning i både Hodgkin sjukdom och non-Hodgkin lymfom. 67 Ga resultat, kvalitativt rapporterade som positiva eller negativa, var signifikant förutsägande av resultatet, med en negativ 67 Ga scan förutsäga ett gynnsamt resultat (12, 14, 15). En positiv eller negativ 67 Ga scan efter 1 behandlingsomgång visade sig också vara prediktiv för eventuellt svar på behandling vid både Hodgkins sjukdom och non-Hodgkin lymfom (12) (13) (14). Även om det prognostiska värdet av 67 Ga i dessa inställningar är starkare än CT, 67 Ga avbildning har nu avsevärt ersatts av PET med hjälp av 18 F-FDG. Di Chiro m.fl. visade att en negativ 18 F-FDG PET scan kan hjälpa skilja hjärnan tumörnekros från livskraftig tumör i slutet av behandlingen, trots den överlappande anatomiska utseendet av hjärntumör och nekros på CT (16, 17). Planar avbildning och SPECT med 18 F-FDG visade att bröstcancer och lymfom hade kvalitativa minskningar i spårämnesupptag med effektiv behandling (18, 19). Kvantitativ 18 F-FDG PET introducerades för tidig sekventiell övervakning av tumörrespons vid bröstcancer 1993 (20). Sedan dess har det funnits ett växande intresse för att använda 18 F-FDG PET för att snabbt bedöma om en tumör är-eller inte svarar på behandling (20). I den första rapporten hade kvinnor med nydiagnostiserad bröstcancer en snabb och betydande minskning av det standardiserade upptagningsvärdet (SUV), tillströmningshastigheten för 18 F-FDG bestämd genom Patlak-analys (influxkonstant K i ) och uppskattad fosforyleringshastighet på 18 F-FDG till FDG-6 fosfat (k 3 ) inom 8 d efter det att effektiv behandling påbörjades. Dessa parametrar fortsatte att minska med varje progressiv behandling hos de patienter som svarade på behandlingen, vilket dämpade förändringar i tumörstorleken. Däremot hade de patienter som inte svarade inte någon signifikant minskning av sin SUV. Sedan den rapporten, har det funnits många andra i ett brett spektrum av tumörer (21, 22). Det finns nu omfattande data om att PET är ett användbart verktyg för responsbedömning vid olika sjukdomar, i slutet av behandlingen, i mitten av behandlingen och strax efter att behandlingen påbörjats. Kvantitativa icke anatomiska avbildningsmetoder kan användas som en biomarkör av cancer svar för att förutsäga eller bedöma effekten av behandlingar (23) (24) (25). PET med 18 F-FDG verkar vara en av de mest kraftfulla biomarkörer som introducerats hittills för kliniska prövningar och för enskilda patienter. En utvecklande personlig cancerhantering paradigm är en där en tumörbiopsi används för att producera en genetisk eller epigenetisk profil för att hjälpa till att välja den första behandlingen och berika för svar. En PET-undersökning vid baseline och en PET-undersökning efter 1 eller 2 behandlingscykler kunde sedan utföras för att avgöra om behandlingen verkligen var effektiv i den specifika tumören och patienten (26, 27). Snabba avläsningar av behandlingseffekt och snabb förflyttning av patienter från ineffektiva till effektiva terapier, samt snabb avvisning av ineffektiva terapier, är en extremt attraktiv möjlighet för personlig sjukvård. Användning av dessa s.k. respons-adaptiva eller risk-adaptiva behandlingsmetoder förväntas öka (28). I själva verket är det troligt att integreringen av avbildning där de exakta effekterna av det terapeutiska läkemedlet på en specifik tumör i en viss patient avbildas kommer att vara mycket mer potent än förutsägelser av svar baserat på mer traditionell etablerad prognostisk information (29). Under de senaste 20 åren har det skett en anmärkningsvärd ökning av användningen av 18 F-FDG PET i cancer avbildning, med PET nu används allt mer rutinmässigt i diagnos, iscensättning, restaurering och behandling övervakning av många cancerformer. Trots den snabba integreringen av PET med 18 F-FDG i klinisk praxis hos enskilda patienter har det skett relativt lite systematisk integrering av PET i kliniska prövningar av nya cancerbehandlingar. Sådana kliniska prövningar och de tillsynsmyndigheter som utvärderar dem är huvudsakligen beroende av anatomiska metoder för att bedöma svar och progression. En del av fördröjningen när det gäller att integrera PET i kliniska fas I-III-studier som svarsmått beror på variabiliteten i studieprestanda mellan centra och avsaknaden av enhetligt accepterade eller praktiserade svarsmått för PET. Nyligen har standardiserade metoder för prestanda av PET och till maskinkalibreringar formulerats (30, 31). Dessutom har kvalitativa dikotoma (positiva/negativa) 18 F-FDG PET-avläsningar i slutet av behandlingen nyligen integrerats i bedömningen av lymfomsvar i IWC 1 PET-kriterier (32, 33). Med tanke på PET:s kliniska betydelse och kvantitativa karaktär är det viktigt att ha metoder som gör det möjligt att inkludera PET-svarskriterier även i kliniska prövningar. Denna artikel försöker att ta itu med status och begränsningar av för närvarande tillämpade anatomiska tumör svarsmått, inklusive WHO, RECIST, och de nya RECIST 1.1 kriterier. Därefter granskas de kvalitativa och kvantitativa metoder som hittills använts vid bedömningen av PET-behandlingssvar, inklusive IWC 1 PET-kriterier för lymfom och Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer (EORTC) kriterier för PET. Slutligen föreslås, på grundval av den litteratur som granskats och författarnas erfarenheter, ett utkast till ramverk för PET Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST, version 1.0). Dessa kriterier kan vara användbara i framtida multicenterförsök och kan tjäna som utgångspunkt för ytterligare förbättringar av kvantitativ PET-respons. De kan också ge viss vägledning för klinisk kvantitativ strukturerad rapportering om enskilda patienter. Utvalda artiklar som erhållits med hjälp av Internetsökningsverktyg, inklusive PubMed och stavabi från möten (t.ex. klinisk PET och PET/CT kursplan, Radiological Society of North America, 2007) identifierades. Publikationer från databassökningar och inklusive de viktigaste sökorden RECIST, positron, FDG, ROI (region av intresse), cancer, lymfom, PET, WHO, och behandlingssvar inkluderades. Sökstrategin för relevanta 18 F-FDG PET-studier, artikulerade av Mijnhout et al. tillämpades också (34,35). Dessa förstärktes av viktiga referenser från dessa studier, liksom författarnas egen erfarenhet av PET-bedömningar av behandlingsrespons, informella diskussioner med experter på PET-behandlingssvarsbedömning och pilotutvärderingar av kliniska data från författarnas kliniska praxis. Begränsningar och styrkor av de anatomiska och funktionella metoderna för att bedöma behandlingssvar utvärderades med särskild uppmärksamhet på studier som hade tillämpat kvalitativa eller kvantitativa avbildningsmått, hade fastställt metodens precision och hade histologiska korrelerings- eller utfallsdata tillgängliga. På grundval av dessa data formulerades de föreslagna kriterierna för behandlingssvar, inklusive PET, med utgångspunkt i både tidigare anatomiska modeller (särskilt WHO, RECIST och RECIST 1.1) och EORTC PET-svarskriterier (36). Dessa slutsatser byggde på ett samförstånd mellan de fyra författarna. Därför genomfördes en systematisk översyn och ett begränsat Delphiliknande tillvägagångssätt som förstärktes av nyckeldata för att nå samförstånd i en liten grupp. För demonstrationsändamål analyserades 18 F-FDG PET-skannrar vid vår institution på 1 av 2 GE Healthcare PET/CT-skannrar med flera verktyg, bland annat ett verktyg för responsbedömning. Sökandet efter FDG och SUV producerade 1 012 referenser den 7 januari 2009. Mångas abstract granskades av författarna, och de till synes mest relevanta fullständiga artiklarna granskades i detalj. Ytterligare hänvisningar identifierades från referenslistorna för dessa artiklar. Med tanke på den stora omfattningen av den tillgängliga litteraturen och den begränsade tid och personal som står till förfogande för att utarbeta denna inledande granskning har vissa viktiga referenser kanske inte identifierats. RESULTAT Resultaten av denna översyn presenteras inom tre huvudområden: anatomiska svarskriterier, kriterier för metaboliskt PET-svar och motivering till de föreslagna PERCIST-kriterierna. Moertel och Hanley (6) tillämpade en vetenskaplig metod för att bedöma cancerbehandlingssvaret. De utvärderade konsekvensen av bedömningen av tumörstorlek genom palpation bland 16 erfarna onkologer med 12 simulerade massor och rutinmässig klinisk undersökning färdigheter. Två par av de 12 massorna var identiska i storlek. När en 50% minskning av tumörens dimensioner (perpendikulär diam- eter) togs som en signifikant minskning av storlek, frekvensen av att upptäcka en tumör svar var cirka 7%28% på grund av slump skillnader i mätvärden. Om en 25% minskning av produkten av den vinkelräta diametern av tumörerna ansågs ett svar, en oacceptabelt hög falsk tumör minskning inträffade 19%225% av tiden på grund av variabilitet i mätteknik. Denna studie kvantifierade för första gången variabiliteten i bestämningar av tumörstorlek av experter på grund av mätfel med hjälp av mätvärden tillgängliga vid den tidpunkten. Moertel och Hanley rekommenderade därför att en sann tumör svar skulle behöva vara större än 50% så att undvika dessa slumpmässiga svar på grund av mätning varians. I takt med att mätverktyg utvecklas är en nyckelfråga deras inneboende variation från studie till studie. Lägre variabilitet (dvs högre precision) innebär att mindre behandlingsinducerade effekter i tumörens egenskaper kan identifieras. Detta innebär dock inte nödvändigtvis att de behandlingsinducerade förändringar som identifierats är medicinskt relevanta. Moertels och Hanleys arbete och utvecklingen av en rad lovande cancerbehandlingar, främst cytotoxiska, skapade på 1960- och 1970-talen ett tydligt behov av standardisering av svarskriterierna. Eftersom CT i kroppen inte var i utbredd användning förrän i början av 1980-talet, de flesta tumörmätningar erhölls genom palpation eller bröst röntgenbilder. 1979 försökte WHO standardisera bedömningen av behandlingssvaret genom att publicera en handbok med kriterier för solid tumörrespons (7). De föreslagna WHO-metoderna inkluderade bestämning av produkten av den tvådimensionella mätningen av tumörer (dvs. största vinkelräta dimensioner), summering dessa dimensioner över alla tumörer, och sedan kategorisera förändringar i dessa summerade produkter enligt följande: komplett svar-tumör har försvunnit för minst 4 wk; partiell respons-50% eller större minskning av summan av tumörstorleksprodukter från baslinjen bekräftas vid 4 wk; ingen förändring-ingen partiell respons eller komplett svar eller progressiv sjukdom; och progressiv sjukdom-åtminstone en 25% ökning av tumörstorlek i en eller flera lesioner, utan fullständig respons, partiellt svar, eller stabil sjukdom dokumenterad innan ökning av storlek, eller utveckling av nya tumörplatser. Om man ser över uppgifterna för Moertel och Hanley skulle man oroa sig för att den progressiva sjukdomskategorin i WHO kan vara lätt att uppnå genom slumpmässiga förändringar i mätningen (dvs. en ökning med 25 % av produkten med 2 mätningar skulle kunna ske med en cirka 11 % ökning av varje dimension). Dessutom var WHO: s kriterier inte uttryckliga på sådana faktorer som hur många tumör foci bör mätas, hur liten en lesion kan mätas, och hur progression bör definieras. WHO:s kriterier har därför, trots ansträngningarna för standardisering, inte helt standardiserat bedömningen av svaren. WHO:s kriterier används fortfarande i vissa prövningar och är de kriterier som används för att definiera kliniska svarsfrekvenser i många prövningar från de senaste två decennierna som är viktiga referensstudier. Även om det för närvarande inte används lika ofta, är förtrogenhet med WHO: s svarskriterier avgörande för jämförelse med nyare studier med hjälp av RECIST, särskilt när det gäller frågan om när tumörer framsteg. WHO:s kriterier sammanfattas i tabell 3. RESIST-kriterierna offentliggjordes 2000 och var resultatet av erkännandet av vissa begränsningar av WHO-kriterierna (8). Kriterierna utvecklades som ett primärt effektmått för studier som utvärderade tumörsvaret. Dessutom, mellan tiden för utvecklingen av WHO-kriterierna och utvecklingen av RECIST, tvärsnittsavbildning med CT och MRT in i praktiken onkologi. RECIST specificerade antalet mållesioner för att bedöma (upp till 10), även om det inte gav någon väsentlig vägledning om hur de skulle väljas, förutom att det inte bör finnas mer än 5 per organ. RECIST antog att transaxial avbildning skulle utföras, oftast med CT, och specificerade att endast den enda längsta dimensionen av tumören bör nämnas. Således genomförde RECIST en endimensionell mätning av den långa axeln av tumörer. RECIST uppgav också tydligt att summan av dessa endimensionella mätningar skulle användas som mått för att bestämma responsen. RECIST angav också minsta storlek på de lesioner som ska bedömas, vanligtvis 1 cm med hjälp av modern CT med 5 mm eller tunnare skivor. Lesioner av lämplig storlek för mätning beskrivs som'mätbara'. Det finns också beteckningar för ''mål'' och ''icke-mål'' lesioner (tabellerna 1–3 ). Alla mållesioner är mätbara. Vissa icke-mållesioner är mätbara. Båda kan bidra till sjukdomsprogression och till fullständigt svar (tabellerna 1-3). RECIST kategorier för svar inkluderar fullständig respons-försvannelse av alla tumörer foci för minst 4 wk; partiell respons-en minskning av minst 30% i tumördiametrar för minst 4 wk; stabil sjukdom-antingen partiellt svar eller progressiv sjukdom; och progressiv sjukdom-åtminstone en 20% ökning av summan av alla tumördiametrar från den lägsta tumörstorleken. En 20% ökning av tumörens dimensioner resulterar i en 44% ökning i den tvådimensionella produkten, betydligt större än WHO progressionskriteriet på 25%. Man skulle förutsäga att progression kommer senare, och möjligen mindre frekvent, med hjälp av RECIST än med WHO. Detta har varit fallet, och tidigare progression ses hos cirka 7% av patienterna som använder WHO jämfört med RECIST (8). Tiden till sjukdomsprogression kan därför vara kortare med WHO än med RECIST (för identiska patientdata). När progression beror på ny tumör foci (som inträffar ungefär hälften av tiden i vissa rapporter), skulle de 2 metoderna förväntas vara överensstämmande i indikerar progression av sjukdom (8). På det hela taget sågs ganska god samstämmighet med de två metoderna. RECIST- och WHO-kriterierna jämförs i tabell 3. Recist till Percist: PET TUMOR RESPONSE • Wahl et al. 127S En annan hänsyn till anatomisk och funktionell avbildning är att många av förändringarna i svar, från partiellt svar till fullständigt svar, eller från stabil sjukdom till partiellt svar, är vid gränszonerna mellan svarsgrupper (dvs 48% vs 52% förändring i tumörstorlek i WHO, eller 28%232% förändring i RECIST (nonrespons vs partiell respons, till exempel). Dessa gränszoner är ärligt talat ganska konstgjorda, eftersom förändringar i tumörstorlek förekommer på ett kontinuum. Det är därför kontinuerliga, så kallade vattenfall, tomter av fraktionerad krympning eller tillväxt av tumörer blir allt populärare som ett sätt att grafiskt visa tumörresponsdata (1,2,10). Det är för att undvika sådana problem som PERCIST inkluderar att ge en specifik procentuell minskning av SUV (SUV Lean, eller SUL) från baslinjen, samt att notera när informationen är tillgänglig-antalet veckor från början av behandlingen. Therasse, Verweij, et al. nyligen granskat användningen av RECIST i cirka 60 tidningar och American Society of Clinical Oncology meeting abstracts (37,38). Den förväntade fördröjningen i progressionsdetektionen jämfört med WHO observerades. Dessutom, erkännande av utmaningar i vissa pediatriska tumörer, ovanligt formade tumörer såsom mesoteliom, och tumörer med en hel del centrala nekros eller cystiska förändringar, såsom gastrointestinal stromal tumör (GIST), noterades. På det hela taget ansåg författarna dock att RECIST hade varit mycket framgångsrikt men att vissa förbättringar behövdes. RECIST-gruppen, som bland annat omfattade företrädare för EORTC, National Cancer Institute (NCI), National Cancer Research Network och industrin, rapporterade nyligen om nya svarskriterier för solida tumörer, RECIST 1.1 (39). Denna version av RECIST, som rapporterades i januari 2009, innehåller flera uppdateringar och ändringar för att förfina de tidigare RECIST-kriterierna. I synnerhet har RECIST 1.1 använt sig av ett datalager av bilder och resultat från en rad olika kliniska prövningar, vilket gör det möjligt att bedöma förändringar i tumörstorlek baserat på flera formler. Även om den ursprungliga RECIST inkluderade storleksmätningar på upp till 10 lesioner, med högst 5 för varje enskilt organ; simuleringar i RECIST 1.1 utvärderade användningen av 1, 2, 3 eller 5 mållesioner, jämfört med den ursprungliga 10. De fann stark enighet i svarsklassificeringar med färre än 10 lesioner, även med bara 1 lesion, men ännu bättre konkordans när 5 lesioner användes. I randomiserade studier där tumörprogression är den största oro, RECIST 1.1 tyder på att bara 3 lesioner kan användas, inte 5. Således finns det potentiellt 50%270% färre tumörmätningar med RECIST 1.1 än med RECIST. RECIST 1.1 tyder också på att de största lesioner används för respons, så länge de är tydligt kapabla att mätas. RECIST 1.1 behandlade också lymfkörtlar på ett annat sätt än de ursprungliga RECIST-kriterierna. I den ursprungliga RECIST, den längsta axeln av lymfkörtlar skulle mätas och lymfkörtlarna var tvungen att försvinna helt för att säkra ett fullständigt svar. I RECIST 1.1 måste icke-nodala lesioner vara 1 cm stora eller större (långa axlar) för att anses mätbara. I RECIST 1.1 mäts däremot lymfkörtlarnas korta axel; korta axellängder större än 1,5 cm anses lämpliga för mätning, och noder med korta axlar under 1 cm anses vara normala. Om en nod försvinner nästan helt och inte kan mätas exakt, tilldelas den ett värde på 5 mm. Om den är helt frånvarande blir den 0 mm. Skillnaden mellan RECIST och RECIST 1.1 i lymfkörtlar är att lymfkörtelns storlek kan minska till mer än 0 och fortfarande anses vara ett fullständigt svar. Således, med RECIST 1.1, särskilt i sjukdomar där lymfkörtlar utgör en betydande del av den totala tumörbördan, kriterier för ett fullständigt svar är mindre stränga än med den ursprungliga RECIST. I de simuleringsdata som användes i RECIST 1.1-studien skulle 23 % av fallen gå från partiellt svar till fullständigt svar, medan cirka 10 % skulle gå från partiellt svar till stabil sjukdom. Det bör noteras att kortaxlig nodal diameter läggs till den långa axeln av andra tumörer för att resultera i en övergripande tumörbörda bedömning i mätbara lesioner. Denna omklassificering till ett ökat fullständigt svarsfrekvens för noddominantsjukdom är en stor förändring och kan vara kontroversiell när det gäller att jämföra RECIST med RECIST 1.1. Den övergripande definitionen av progressiv sjukdom ändrades också i RECIST 1.1 genom att kräva en absolut ökning av summan av tumörens dimensioner på minst 5 mm. Detta krav förhindrar en minimal (,5-mm summan av tumör långa axlar) 20% ökning från att kategoriseras som progressiv sjukdom. De nya RECIST 1.1-kriterierna ger vägledning om vad som utgör en otvetydig progression av icke mätbar sjukdom eller icke-målsjukdom. Det finns också en kort diskussion i RECIST 1.1 om konsekvenserna av en nyligen positiv PET-skanning med 18 F-FDG i sjukdom annars inte anses vara framsteg- PET-skanningen måste tas på allvar som upprepning (39-41). Metoder för att klassificera anatomiskt svar i RECIST och RECIST 1.1 beskrivs i tabell 1-3. Även om dessa anatomiska kriterier kan verka vara arcane, RECIST kriterier och nu, ganska troligt, RECIST 1.1 kriterier är eller kommer att användas i praktiskt taget varje klinisk prövning av nya solida tumörterapier, eftersom svaret i huvudsak alltid mäts. Dessutom har tillsynsmyndigheterna accepterat RECIST som den faktiska standarden för svarsbedömning för kliniska prövningar i många länder. Det är viktigt att känna till konsekvenserna av försök där responsen mäts med hjälp av kriterierna WHO, RECIST och RECIST 1.1, eftersom de inte är identiska och inte ger identiska resultat. Även om RECIST har använts i ganska stor utsträckning under de senaste 8 y, har vissa farhågor om metoden inte åtgärdats till fullo, inte ens i RECIST 1.1. En fråga är den grundläggande statistiska frågan om att minska i sig kontinuerliga data om tumörstorlek och tumörrespons till en serie av 4 bins av svar (d. v. s. fullständigt svar, partiellt svar, KÄRNMEDICINSK JURNAL • Vol. 50 • Nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej, nej! 5 (Suppl) Begränsningar av RECIST när det gäller att förutsäga svar observeras tydligt i SHARP-studien, där sorafenib, en hämmare av vaskulär endotelial tillväxtfaktorreceptor, trombocytderiverad tillväxtfaktorreceptor och Raf, användes i en randomiserad placebokontrollerad studie på patienter med hepatom. I denna studie på över 602 patienter med hepatom som inte hade fått tidigare behandling, hade endast cirka 2% av den behandlade gruppen och 1% av kontrollgruppen ett partiellt svar av RECIST, en siffra som kan leda till att man drar slutsatsen att läkemedlet är inaktivt. De viktigaste effektmåtten i studien var dock inte tumörrespons utan snarare överlevnad och progressionsfri överlevnad. Eftersom hepatom har en dålig prognos och det finns en hög dödlighet, överlevnadsstudier är genomförbara. Vid den tidpunkt då studien avslutades var medianöverlevnaden 10,7 mo i Sorafenib-gruppen och 7,9 mo i placebogruppen (P, 0,001). Mediantiden till radiologisk progression var 5,5 mo i Sorafenib-gruppen och 2,8 mo i placebogruppen (P, 0,001). Således sågs en klart förlängd överlevnad på cirka 3 mo hos denna grupp patienter med avancerad hepatocellulär karcinom som behandlades med sorafenib, jämfört med patienter som behandlades med placebo. Denna väsentliga förbättring av överlevnaden var förenad med stabil (inte krympande) anatomisk sjukdom (45). I hepatomas har alternativa kriterier för RECIST utvecklats, så kallade EASL (European Association for the Study of the Liver)-kriterier (44,50). Dessa kriterier bygger på kontrastförstärkande mönster efter vaskulära interventionsterapier och förefaller överlägset RECIST i denna begränsade miljö. På liknande sätt, i mesoteliom och barntumörer, ändringar av RECIST som handlar om egenheter av dessa tumörer är på plats (51-53,53A). Ett ytterligare övervägande för RECIST är att de mest exakta uppskattningarna uppnås när samma läsare bedömer baslinje- och uppföljningsstudierna. Fler felklassificeringar och varianser i svar ses när en annan läsare bedömer baslinje- och uppföljningsstudierna (54). Tumörstorlek är en klart viktig parameter, och det finns vissa bevis för att ju snabbare en tumör krymper, desto mer sannolikt är det att svaret kommer att vara hållbart. Till exempel, i lymfom, patienter vars tumörer krymper snabbast är mest sannolikt att göra bra, och de kan behöva mindre behandling (55). Uppskattningar av tumörvolymen kan visa sig vara mer användbar än 1-dimensionella metoder för tumörbedömning i att utvärdera tumörrespons. Försiktighet krävs dock även med volymer; vid neoadjuvant behandling av lungcancer visade sig tidiga förändringar i lungcancervolymen inte vara prediktiva för histologiskt svar (56). Tumörhistologisk status var väl associerad med förändringar i tumörvolymer vid neoadjuvant behandling av kolorektal cancer, dock (57). Man har föreslagit att man skall använda kontinuerliga åtgärder i stället för diskreta åtgärder. Sådana kontinuerliga bedömningar kan sedan lämpar sig väl för randomiserade fas II-studier där svarsmåtten kan jämföras med mer standardiserade statistiska tester än konkordans eller k-statistik (4). Lymfom har haft en något annorlunda inställning till svar bedömning än solida tumörer. Kortfattat, resterande eller till och med skrymmande massor efter avslutad behandling är vanliga vid både Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom men korrelerar dåligt med överlevnad (58). Massor går ofta inte tillbaka helt efter adekvat (kurativ) behandling på grund av kvarvarande fibros och nekrotiskt skräp. De anatomiska responskategorierna för ''fullständig remission obekräftad'' eller ''klinisk fullständig remission'' skapades som ett erkännande av det problem som, särskilt hos patienter med lymfom, anatomiska svarskriterier ofta underskattar den kemoterapeutiska effekten (59). Patienter med stabil sjukdom enligt konventionella anatomiska kriterier kan botas. Det har visats att tillägg av PET till CT efter behandlingen är särskilt användbart för att identifiera vilken av dessa patienter som har uppnått en tillfredsställande funktionell remission (60,61). Läsaren bör vara medveten om att det finns väletablerade anatomiska mätvärden för respons i lymfom (59). Dessa mått har nyligen uppdaterats och modifierats för att inkludera PET i slutet av behandlingen på grund av begränsningarna i anatomisk avbildning (tabellerna 4 och 5 ) (32, 33). Även om WHO, RECIST och RECIST 1.1 är begränsade i sin tidiga bedömning av behandlingssvaret, och något varierande i fråga om utfallsprognoser, är de standardiserade anatomiska responsbedömningar som för närvarande godtas av de flesta tillsynsmyndigheter, och RECIST, i synnerhet, används allmänt i kliniska prövningar. Däremot är det ovanligt att dessa svarskriterier används i rutinmässig klinisk praxis. Även om kriterierna är ganska detaljerade, varians i svar uppstår på grund av mätfel och oförmågan av anatomiska processer för att snabbt upptäcka funktionella förändringar i tumörer till följd av tidig effektiv behandling. De fördröjda avläsningarna från anatomisk avbildning innebär att det recist till PERCIST: PET TUMOR RESPONSE • Wahl et al. 129S är svårt att snabbt använda anatomisk avbildning för att modifiera behandlingar hos enskilda patienter. Funktionell avbildning med PET ger stora fördelar. Hela detta tillägg till Journal of Nuclear Medicine ägnas åt behandling respons bedömning med hjälp av PET, främst med 18 F-FDG, även om andra spårämnen har visat löfte. De allmänna principerna för bedömning av behandlingssvar med 18 F-FDG PET har formulerats på annat håll för flera olika sjukdomstyper. Även om en rad faktorer har förknippats med 18 F-FDG-upptag verkar det finnas ett ganska starkt samband mellan 18 F-FDG-upptag och cancercellsantal i ett stort antal studier (62, 63). Följaktligen är det rimligt att förvänta sig att minskningar i tumör 18 F-FDG upptag skulle ses med en förlust av livskraftiga cancerceller och att ökningar i tumör glukos användning och volym av tumörceller skulle vara Figur 1. PET kan upptäcka cancer som är mindre än den som avbildas på CT. Dessutom, som en kvantitativ teknik, de binära avläsningar som vanligtvis tillämpas i klinisk diagnos behöver inte tillämpas. Som vi tidigare har diskuterat i The Journal of Nuclear Medicine, är cancer oftast inte diagnostiseras förrän de når en storlek av 10-100 g, eller 10 10 210 11 celler. I idealiserad miljö, standard cancer terapier dödar cancerceller genom första ordningen kinetik; en given dos kommer att döda samma fraktion, inte samma antal, av cancerceller oavsett storleken på tumören. Således, en dos av terapi som producerar en 90% (1 log) minskning av tumör massa måste upprepas 11 gånger för att eliminera en nydiagnostiserad cancer som omfattar 10 11 celler (26, 27). Med nuvarande PET-system, gränsen för upplösning för att upptäcka typiska cancerformer med 18 F-FDG PET varierar i allmänhet mellan en 0,4-och 1,0-cm diameter (67,68), som översätter till en tumörstorlek ungefär 0,1-0,5 till 1,0 g eller 10 8 210 9 celler. Det följer att PET sannolikt kan mäta endast de första 2 loggar av tumörcell döda, beroende på den ursprungliga storleken på tumören. En negativ PET-skanning i slutet av behandlingen kan således innebära att det inte finns några cancerceller närvarande eller att det finns så många som 10 7 celler. Även om en helt negativ PET-undersökning i slutet av behandlingen tyder på en god prognos, det inte nödvändigtvis motsvarar en frånvaro av cancerceller. Flera studier har visat att 18 F-FDG PET inte kan upptäcka minimal tumörbörda jämfört med ingen tumörbörda (64-66). Tvärtom, i frånvaro av inflammation, en positiv 18 F-FDG PET scan efter flera cykler av behandling är vanligtvis en förebud om kvarvarande tumör. Eftersom det inte är möjligt för PET i sin nuvarande form att upptäcka mikroskopisk belastning, ansträngningar att läsa för partiell remission: se tabell 3 Progressiv metabolisk sjukdom: ""ökning i intensitet eller omfattning av tumörmetabolisk aktivitet eller nya platser" Progressiv sjukdom: se tabell 3 FIGUR 1. Kinetik av tumörcell döda och relation till PET. Linje A representerar brisk tumör svar som skulle producera botemedel efter endast 4 cykler av kemoterapi. Linje B representerar minsta antal tumörcell döda som kommer att leda till botemedel i 6 cykler av behandling. Båda linjerna skulle förknippas med negativ PET scan efter 2 cykler av kemoterapi. I kontrast, linje C representerar hastigheten av tumörcell döda som skulle vara associerad med negativ PET scan efter 4-6 cykler men skulle inte producera botemedel. Viktigt är att PET-skanning för linje C sannolikt skulle vara positiv efter 3 cykler (27). En hög känslighet, även om den är välmenande, kan ge alltför stora falskt positiva effekter. Således skulle det förmodligen vara viktigt att upprätthålla specificiteten av tekniken i avläsningar och i respons bedömningar, för att maximera nyttan av metoden. Som framgår av figur 1, tiden till normalisering av PET-scanning är också viktigt, eftersom denna tid bör återspegla hastigheten av celldöd och, därför, förutsäga sannolikheten för botemedel, enligt vår enkla modell. Eftersom en sann-positiv PET-skanning i slutet av 2 cykler tyder på att färre än 1 eller 2 loggar av tumörceller har eliminerats, är det osannolikt att de 10 eller 11 loggar som behövs för att bota kommer att utrotas av standard-duration 8-cykel behandlingar. En sann-negativ scan efter 1 eller 2 cykler innebär motsatsen; det vill säga, hastigheten av tumörcell döda för denna tumör är tillräckligt för att producera botemedel-eller åtminstone en värdefull remission (Fig. 1).................................................................. I de tidigaste studierna av svar på cancerbehandling med PET, där 18 F-FDG-upptag utvärderades i bröstcancer före och vid olika tidpunkter efter behandlingen, sågs en minskning av 18 F-FDG-upptaget vid varje på varandra följande behandlingscykel hos patienter som svarade bra (20). Däremot sågs mindre eller ingen minskning av 18 F-FDG-upptaget hos de som inte svarade. De patienter med en fortsatt minskning av 18 F- FDG- upptag över tiden var mest benägna att ha fullständiga patologiska svar av histologi vid slutet av behandlingen. Tumör 18 F-FDG-upptaget minskade också snabbare än tumörstorleken med effektiv behandling. En stor mängd bevis stöder dessa allmänna principer i ett brett spektrum av cancer hos människor som utvärderats med PET, inklusive esofagus, lunga, huvud och hals, och bröstcancer och lymfom (21, (69) (70) (71). Patienter vars PET-skanningar omvandlas från positiva till negativa efter behandling oftare har fullständiga patologiska svar och typiskt bättre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad än patienter vars skanningar förblir positiva. Ganska slående är att prognostisk stratifiering mellan högt och lågt 18 F-FDG-upptag efter (eller under) behandling vanligtvis bevaras över sjukdomstyper oavsett om förändringarna i 18 F-FFDG-upptag bedöms kvalitativt (ofta visuellt) eller kvantitativt, med hjälp av en mängd olika brytpunktströsklar för procentuell minskning av SUV eller ett brytvärde i absolut SUV. Läsarna hänvisas till flera referenser för ytterligare exempel på riskstratifiering med PET (63, [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85]. Eftersom en växande kropp av data tyder på att patienter vars skanningar snabbt normaliseras är de som mest sannolikt att ha ett positivt resultat, en sjukdomsbedömning som utförs strax efter början av behandlingen ger mycket information prediktiv för efterföljande utfall (85). Ofta är de tidiga förändringarna i 18 F-FDG-upptaget inte fullständiga och kan vara svåra att visualisera. I detta sammanhang kan kvantifiering av 18 F-F-GD-upptag ge en bättre bedömning än kvalitativ analys (57, 86). Det är också tydligt att för vissa icke-cytotoxiska medel, såsom imatinib mesylat (Gleevec; Novartis), PET skannar normaliserar mycket snabbare än anatomiska förändringar, vilket ger en bättre tidig förutsägelse av resultatet (43, 87). Två grundläggande metoder kan övervägas för att bedöma metaboliska förändringar av behandlingen: kvalitativa och kvantitativa. En annan fråga är om en svarsskala ska vara binär (ja/nej för svar) eller kontinuerlig (som ger varierande grad av svar). En ytterligare och inte helt löst fråga är om den mest metabolt aktiva regionen av tumören bör bedömas eller om hela tumörbördan glykolys och volym bör bedömas. Inte heller helt löst är vad som utgör en negativ scan, ett problem som inte är unikt för 18 F-FDG PET (88). Kvalitativt. PET-skanningar för diagnos och cancerstadier i klinisk praxis tolkas normalt med hjälp av kvalitativa metoder där fördelningen och intensiteten av 18 F-FDG-upptag i potentiell tumörfoci jämförs med spårämnesupptag i normala strukturer såsom blodpoolen, muskeln, hjärnan och levern. Kvalitativa tolkningar inkluderar en hel del information, såsom klinisk erfarenhet, förväntningar på sjukdomsmönster för specifika sjukdomar, och kunskap om normala varianter och artefakter. Man kan förvänta sig att omvandlingen av en markant positiv PET-skanning till en helt negativ scanning i slutet av behandlingen kan göras ganska bra med kvalitativa metoder. Detta har vanligen varit den metod som använts i PET-studier som utförts vid avslutad behandling. IWC 1 PET-kriterier som utvecklats genom ansträngningar av Juweid och Cheson dikotomize PET resulterar i positiva och negativa i förhållande till intensiteten av spårämnesupptag, jämfört med blodpoolen eller närliggande normala strukturer (Tabell 4). Ett sådant tillvägagångssätt är attraktivt, och denna dikotom rapportering har använts av många utredare i lymfom, som granskats av Kasamon et al. (27) Detta är en av de viktigaste frågorna i EU:s strategi för hållbar utveckling. Det finns dock fallgropar till detta tillvägagångssätt, eftersom mellanliggande mönster för spårämnesupptag med mellanliggande prognostisk signifikans har beskrivits. Ett av dessa mönster beskrevs av Mikhaeel et al. och benämnt minimalt restupptag. I en retrospektiv studie på 102 patienter utvärderade med 18 F-FDG PET vid mitten av behandlingen för aggressivt lymfom, hade 19 patienter skannar med minimalt restupptag och hade en uppskattad 5-y progressionsfri överlevnad på 59,3%, närmare 88,8% för PET-negativa gruppen (n 5 50) än till 16,2% för PET-positiva gruppen (n 5 52), men till synes annorlunda (89). Kaplan-Meier-analyser visade ett starkt samband mellan F-FDG PET-resultat och progressionsfri överlevnad (P, 0,0001) och total överlevnad (P, 0,01). I klinisk praxis förefaller klassificeringen av minimalt restupptag vara den svåraste. Andra metoder för lymfom PET scoring med hjälp av en 5-punkts visuell skala har också genomförts i risk-adaptiv kliniska prövningar (90). Undersökare i Melbourne har använt de visuella kvalitativa analyskriterier som anges i tabell 5 för att förutsäga resultaten i slutet av behandlingen för icke-småcelliga lung-, kolon-, esofagus- och metastaserande bröstcancer (82, 84, (91) (92) (93) (94), med utmärkt risk stratifieringsförmåga mellan positiva och negativa skanningar. Hicks har argumenterat för kvalitativa bedömningar och har betonat det avsevärda värdet av läsarens uppfattning när det gäller att utesluta behandlingsinducerade förändringar från faktisk sjukdomsprogression. Andra forskare har funnit kvalitativ avbildning vara mer exakt än kvantitativ avbildning, såsom i lungcancer nodal bedömning (72). I studier av neoadjuvant behandling av kolorektal cancer, har vi funnit att multipoint kvalitativa bedömningar av behandlingssvar på 18 F-FDG PET utför något mindre väl än kvantitativa bedömningar såsom maximal SUV (SUVmax) eller total lesionglykolys (57). Med tanke på dessa resultat och de som granskats för lymfom och Weber och andra, är det tydligt att kvalitativa bedömningar av tumörsvar bär med sig betydande prognostisk information. Det finns dock förvånansvärt få data om reproducerbarheten av kvalitativa avläsningar av PET för diagnos eller för behandling svar. Reproducerbarhet är viktigt för klinisk praxis och kliniska prövningar. Dessutom finns det inte så många data som kvalitativt utvärderar PET- svaret på behandlingen kort efter det att behandlingen har påbörjats, eftersom det är vid behandlingens slut. Den sannolika orsaken är att förändringarna i PET-resultaten vid behandlingsslut är mycket större än de som observerats tidigt efter det att behandlingen har påbörjats, och att tidiga kliniska prövningar med PET (och ersättning för PET) var inriktade, åtminstone i Förenta staterna, på återställelsescenariot vid slutet av en behandling. Prestanda hos PET-diagnostikläsare har jämförts i begränsad utsträckning. Måttlig konkordans i diagnostisk noggrannhet hittades för tolkningar av PET-skanningar av axilla hos kvinnor med obehandlad bröstcancer. Tre erfarna läsare hade en jämförbar noggrannhet på 0,7-0,76 (area under kurvan) (95) hos över 300 patienter utvärderade oberoende av varje läsare. Vid lungcancer har måttlig överenskommelse i mediastinal iscensättning av PET, särskilt av utbildade läsare, rapporterats, med k-värden på 0,65 (96). Efter strålbehandling av huvud- halscancer har variabiliteten i rapporteringen setts med kvalitativa metoder, med en intraklass k på 0,55. I 17 % av fallen gjordes obestämbara avläsningar (dvs. varken positiva eller negativa), vilket tyder på svårigheten att dikotomisera de inneboende konstant variabla PET-uppupptagsmönstren (97). Detta liknar möjligen kategorin ''minimalt restupptag'' som rapporterats i behandlade lymfom av Michaeels grupp (89,98). I lymfom, där en dikotom, positiv / negativ PET scoring system har tillämpats (Tabell 4), har vissa variationer i rapportering observerats bland läsarna. I en rapport, falskt positiva PET-avläsningar var inte ovanliga, förekommer i cirka 50% av PET-negativa fall av nonHodgkin lymfom när det läses av mindre erfarna läsare. Faktum är att endast en 56% samtidig frekvens sågs mellan mindre erfarna läsare och experter (99) i bedömningar av nonHodgkin lymfom sjukdomsaktivitet. Dessa siffror kan återspegla oerfarna läsare utan nytta av PET/CT men tyder på att viss grad av oenighet kvalitativt kan förväntas. Även om främst kvalitativa avläsningar har använts i slutet av behandlingen med lymfombehandlingssvar, har både kvalitativa och kvantitativa avläsningar använts vid uppföljning i mitten av behandlingen. Vi har använt en 5-punkts visuell bedömningsskala hos våra patienter med non-Hodgkin lymfom under behandlingen, och en 4-punktsskala vid kolorektal cancer efter behandling, med insikt om att svaret sannolikt representerar en kontinuum av intensitet av upptaget (57,90). Dessa metoder har inte studerats fullt ut för reproducerbarhet bland läsarna, men troligen har de gjorts mer konsekventa genom att antalet läsare av studien har begränsats. För tidigare subtila förändringar i tumörupptaget innan behandlingseffekten är fullständig, kan kvantifiering vara mer önskvärt och kanske nödvändigt för konsekvent rapportering bland läsarna. Naturligtvis behövs mer information om reproducerbarheten av kvalitativ rapportering av behandlingssvaret i behandlingsövervakningen. Kvantitativt. Eftersom PET i sig är en kvantitativ avbildningsmetod är kvantitativ mätning av tidiga behandlingsframkallade förändringar ett attraktivt potentiellt verktyg för att mäta subkliniskt svar och mer fullständiga förändringar. Möjligheten att upptäcka små förändringar i tumörglukosmetabolismen visades kvantitativt för över 15 år sedan i studier av neoadjuvant behandling av primär bröstcancer, där minskning av SUV på 20%250% sågs, beroende på tiden från behandlingsstart. Dessa nedgångar var tydliga med Ki, SUV, och k 3 hastighetskonstanten (20). Mer än 30 olika sätt att övervaka tumörsvar har diskuterats, men SUV verkar vara den mest tillämpade, i allmänhet korrelera väl med mer komplexa analytiska metoder (100,101). SUV är en allmänt använd metriska för att bedöma vävnadsackumulering av spårämnen. SUV kan normaliseras till kroppsmassa, mager kroppsmassa (SUL), eller kroppsyta. Kroppsyta och SUL är mindre beroende av kroppen habitus över populationer än är SUV baserat på total kroppsmassa. I en enda patient med stabil vikt, alla 3 SUV normalisering metoder kommer att ge jämförbara procentuella förändringar med behandling, som normaliseringstermer avbryter matematiskt. Den absoluta förändringen i SUV med effektiv behandling och den absoluta förändringen i SUV att vara signifikant skiljer sig från en tidigare skanning kommer dock att skilja sig på grundval av den metriska används. Bestämningen av SUV är beroende av identisk patientberedning och adekvat avsökningskvalitet som är likartad mellan baslinje - och uppföljningsstudierna. Helst bör skanningen utföras på samma scanner med jämförbara injicerade doser på 18 F-FDG och jämförbara upptagstider före skanning. Absolut och rigorös standardisering av protokollet för PET krävs för att uppnå reproducerbara SUVs. Standardisering har sammanfattats väl i ett konsensusdokument från National Institutes of Health och en färsk rapport från Nederländerna (30,31). SUL föredras av många över SUV normaliseras av kroppsyta, eftersom SUL-värdena är relativt nära (även om RECIST TILL PERCIST: PET TUMOR RESPONSE • Wahl et al. 133S oftast något mindre än) SUVs normaliseras på grundval av total kroppsmassa (30, 102, 103). SUL är vanligtvis mer konsekvent från patient till patient än total kroppsmasse SUV, eftersom patienter med höga kroppsmasseindex har höga normala organsulvaner eftersom 18 F-FDG inte ackumuleras signifikant i vitt fett vid fasta (102,103). ROI val är en viktig aspekt av att bestämma tumör SUV, tumör Ki, eller någon kvantitativ PET parameter. En mängd olika SUV ROI urvalsmått har använts: manuellt definierade ROI; oregelbunden isokontur ROIs baserat på en fast procentandel av den maximala pixel i tumören (t.ex., 41%, 50%, 70%, 75%, eller 90% av den maximala); oregelbunden isocontour ROIs baserat på en fast SUV-tröskel (t.ex., SUV 5 2.5); oregelbunden isocontour ROIs baserad på en bakgrundsnivå tröskel (t.ex., relevant bakgrund 1 2-3 SDs); och små fasta-dimension ROIs centrerad över den högsta upptaget delen av tumören (t.ex. 15-mm-diameter cirklar eller sfärer eller 12 · 12 mm kvadrater, vilket ger upphov till en parameter som ibland kallas SUV topp). Dessutom erhålls SUV ofta från pixel med SUVmax och, även om det vanligtvis inte bestäms på detta sätt, kan det anses vara en enkelpixel ROI. Som en del av detta särskilda bidrag har vi fastställt metoderna för val av ROI vid bestämning av SUV i cancerstudier i över 1000 rapporter. Användningen av olika regioner av intresse för att bestämma SUV under det senaste årtiondet visas i figur 2. Det är uppenbart att SUVmax växer i användning och är den faktiska standarden, med tanke på dess utbredda användning. En noggrann undersökning av grafen visar också en växande användning av SUV-toppen. Isocontour och manuella ROI har också tillämpats i vissa studier. Eftersom användningen av SUVmax är så vanligt förekommande kan det tyckas vara den "bästa" metoden. Den breda användningen av SUVmax kan dock också bero på att det är lätt att mäta med hjälp av nuvarande kommersiella arbetsstationer. Att helt enkelt rekommendera SUVmax som den föredragna behandlingssvar parameter skulle vara lätt, eftersom det bör också vara mest resistent mot partiell volym frågor i små tumörer. Denna rekommendation måste dock tas med viss försiktighet eftersom SUVmax i hög grad är beroende av bildernas statistiska kvalitet och storleken på maximal pixel (104). För att SUVmax ska användas rutinmässigt bör dess prestandaegenskaper vara välförståeliga, inklusive dess reproducerbarhet jämfört med andra metoder. En grundläggande biologisk fråga underliggande val av regioner av intresse är om den totala tumörvolymen eller den maximalt metaboliskt aktiva delen av tumören är viktigast. Intuitivt skulle båda verka viktiga och önskvärda att avgöra. Begreppet stamcellsbiologi antyder dock att de mest kritiskt viktiga delarna av tumörer är de mest aggressiva delarna, som kanske inte är hela tumören. Detta kontroversiella koncept är under utredning för många cancerfall (105-108). I praktiken, mycket av den tidiga utvecklingen av PET för behandling svar var i form av en enda tumör, som neoadjuvant terapi eller som palliativ behandling. De flesta tidningar fokuserar på en enda eller några tumörer foci i ROI val. Den totala lesionsvolymen och dess metaboliska aktivitet, känd som den totala lesionglykolysen, den effektiva glykolytiska volymen, eller den totala glykolytiska volymen (beräknad på liknande sätt, genomsnittlig SUV av den totala tumörtiden · den totala tumörvolymen, i ml), är potentiellt viktiga parametrar för att studera beteendet hos den totala tumören (109-112). I denna artikel, även om termerna representerar liknande index, kommer vi att hänvisa till total lesionglykolys i diskussioner om svar baserat på total lesion volym och dess metaboliska aktivitet. För att kunna använda kvantitativa mått för att bedöma behandlingssvaret måste man känna till deras prestandaegenskaper. Vi är medvetna om 5 rapporter om testreproducerbarheten hos PET med 18 F-FDG vid cancer, och de viktigaste metoderna och protokollen i dessa studier sammanfattas i tabell 6 (100 113-115). Totalt sett har de kvantitativa PET-parametrarnas reproducerbarhet i testretester varierat beroende på lesionsstorlek och metoder för bildinhämtning, rekonstruktion och analys. Den lägsta variabiliteten i de kvantitativa parametrarna för PET är i intervallet 6 %210 %, men upp till 42 % variabilitet har rapporterats. I test-retest inställning, ROI och lesion storlek verkar vara viktigt för SUV reproducerbarhet medan reproducerbarhet verkar mindre beroende av glukoskorrigeringsfaktorer (11314) och den rekonstruktionsmetod som används (filtrerad backprojection vs. beställd-subset förväntan maximization) (100). Minn m.fl. (116) först visade att även om kinetisk modellering med icke-linjär regression är konceptuellt mer attraktiv än SUV, är den inte lika reproducerbar i test-FIGURE 2. Antal papper som inkluderade användning av tumör ROI, som funktion av året för publicering. Papper identifierades genom Medline-sökning som frågade efter FDG OCH SUV ELLER ''standardt upptagningsvärde'' ELLER ''standardiserat upptagningsvärde'' ELLER'standardiserat upptagningsvärde''). Endast humana 18 F-FDG onkologiska studier inkluderades. ROI max avser maximal pixel i tumör. ROI topp avser liten (vanligtvis 15 · 15 mm) fast storlek ROI centrerad på mest metaboliskt aktiva delen av tumören. ROI isocontour avser oregelbunden ROI definieras av isocontour som, till exempel, någon procentandel av maximal pixel. ROI-manual hänvisar till manuellt dragen ROI. Endast en delmängd av dessa dokument beskriver svarsbedömningsstudier. THE retest inställning som är enklare Patlak-härledd Ki eller SUV. Eftersom både Ki och SUV (eller SUL eller kroppsyta SUV) korrelerar väl med kinetiska modelleringsresultat, utförs normalt inte fullständiga kinetiska modelleringsmetoder vid monitorering av behandlingssvar med 18 F-FDG. Ki är en attraktiv parameter och kan vara till hjälp när SUV efter behandling är låg (117). Ki kräver dock en period av dynamisk skanning, en process som normalt är mer tidskrävande och begränsad i den rumsliga plats som utvärderas än helkropps PET. Dessutom finns endast begränsad standardprogramvara tillgänglig för generering av Ki-värden. Storleken på ROI påverkar reproducerbarheten av SUV. SUVs som erhålls från större, fasta ROIs är mer reproducerbara än enkelpixel SUVs (110, 115, 118). När man jämför testteststudierna i tabell 6 kan man se att den avkastning som Minn använde 1995 (113) var 39 gånger större än den som Nahmias och Wahl (115) använde 2008 för enkelvoxel SUVmax (438 mm 3 jämfört med 12,5 mm 3 ). För lika känslighet skulle det finnas 39 gånger färre antal i maximal pixel med hjälp av moderna PET-skannrar, jämfört med den volym som tillämpades ursprungligen för att bestämma den statistiska precisionen för PET i testtestinställningen med hjälp av äldre utrustning med tjockare skivor och mindre matriser. Bedömningen av Nakamoto et al. (110) Reproducerbarhetsdata från enskilda patienter är sannolikt av största praktiska intresse för att utvärdera den förändringsgrad som krävs för att fastställa att en förändring är signifikant mellan två studier. Weber m.fl. (114), med hjälp av en större ROI, rapporterade att 0,9 SUV-enhet behövdes för en signifikant förändring. I testteststudier visade Nahmias och Wahl (115) att de absoluta skillnaderna i genomsnittlig SUV som erhölls från en stor ROI inte översteg 0,5 SUV-enhet och att de absoluta skillnaderna i genomsnittlig SUV minskade som genomsnittlig SUV ökade. Däremot ökade den absoluta skillnaden mellan SUVmax till över 1,5 SUV-enheter i ett betydande antal fall där SUVmax var över 7,5 (dvs. de varmare tumörerna). Således finns det skillnader i beteendet hos SUVmax och genomsnittlig SUV i termer av reproducerbarhet som sannolikt kommer att ha en direkt inverkan på de fraktionerade och absoluta förändringar som krävs för att ha en signifikant skillnad mellan en baslinje och en uppföljande scan. Den stora ROI av Nahmias (115) visade utmärkt test-retest prestanda; dock, storleken på deras cirkulär ROI var både manuellt bestämd och manuellt placerad, och därmed kan det vara svårt att rutinmässigt uppnå så låg variabilitet på andra centra. Större ROI kan vara för stora för små tumörer såsom noder för att bedömas optimalt, samt. Dessa mänskliga data förstärks av fantom- och modelleringsdata. Boellaard m.fl. visade också att variabiliteten i SUVmax ökar när lesionsmatrisens storlek ökas från 128 · 128 till 256 · 256. De visade också att variabiliteten ökar med lägre antal eftersom patientens storlek ökade (och den statistiska kvaliteten minskade) (104). Attraktionskraften av det enda maximala pixelvärdet är obestridlig, men det är tydligt att med moderna skannrar och många små voxlar är det inte lika reproducerbart som större ROI och att större förändringar i SUVmax mellan studier behövs för signifikans (104). Detta beror främst på bullereffekter på SUV, som inducerar en positiv bias i återvinningskoefficienten för SUVmax. När lesioner blir större och varmare, finns det också en statistisk bias till högre singel-pixel SUVmax helt enkelt på grund av antalet tillgängliga räkningar. Detta ger anledning till oro, särskilt med tanke på den utbredda och växande användningen av denna parameter i kliniska studier med PET, och försiktighet måste iakttas vid användning av SUVmax singelpixel för att bedöma små förändringar som induceras av behandlingen. Av dessa skäl är det förmodligen viktigt att ha en lägsta ROI för PET-mått av maximal tumöraktivitet för att säkerställa adekvat statistisk kvalitet och jämförbarhet inom studier. Metoder för att bestämma total lesionglykolys utvecklas fortfarande. Välja en tröskel baserad på en enda maximal pixel värde i tumören bär med sig variabiliteten inneboende i att bestämma en enda-pixel värde och drivs av det värdet (104, 109, 112, 119, 120). Undersökare har också funnit dålig reproducerbarhet för tumörvolymuppskattningar (används också för att beräkna total lesionglykolys) med hjälp av tröskelmetoder baserade på det maximala pixelvärdet. Efter behandling kan tröskelmetoder för bestämning av tumörvolym sträcka sig till att inkludera för mycket normal vävnad (118). Användningen av trösklar såsom ''allting 3 SDs eller högre ovanför bakgrund är tumör' är en metod som har tillämpats för att definiera lungcancervolymer på PET, undvika osäkerheten av SUVmax (121). En bakgrundströskel metod har utvecklats som ett verktyg för att definiera metaboliska tumörvolymer för mesoteliom med god initial framgång, välja 3 SD över bakgrundsnivåer för segmentering (111). Andra metoder omfattar bestämning av lesionens volym inte från PET utan från PET/CT (122). Dessa metoder håller stort löfte för att ge tumörbördan, som kan vara ganska viktigt som ett komplement och tillägg till SUV. En annan metod, akin to total lesionglykolys, är multiplikation av SUVmax · tumörbredd för att ge en kombinerad glykolys · storlek parameter. Sådana metoder kan vara användbara vid bedömning av svar, men har inte utvärderats i någon större utsträckning. De kan lida av variation inneboende i metaboliska och anatomiska metoder, potentiellt minska precisionen av metoderna, men initiala resultat är uppmuntrande i esofaguscancer behandling bedömning (123). Jämföra tumöraktivitet till bakgrund är ett attraktivt sätt att minimera variabilitet och att potentiellt säkerställa RECIST TILL PERCIST: PET TUMOR RESPONSE • Wahl et al. 135S 20, 113)............................................................. Dessa värden var något högre än genomsnittliga blodpoolvärden. Krak m.fl. rekommenderade även användning av SUL för att övervaka behandlingssvaret, även om de gynnade glukoskorrigering (100). En mängd olika metoder har använts för att bestämma förändringen av SUV med behandling. SUVmax i en enda pixel, bakgrundskorrigerade värden, större eller mindre ROI och total lesionglykolys har bland annat använts. De framtida uppgifterna om Weber et al. är bland de mest övertygande (125). Baserat på skillnaderna i testreteststudier, utvärderade de förändringar i SUV i fall som uppfyllde följande egenskaper: tumör tydligt synlig, tillräckligt stor och tillräckligt varm (2 · blodpool bakgrund). Med en ROI på 1,5 cm visade de på lung-, mag- och esofaguscancer som minskar i 18 F-FDG-upptag på 20%235% efter 1-2 doser av behandlingen är prediktiva för utfall, med desto större minskning, desto större är den positiva effekten. Vid esofaguscancer, till exempel, Weber et al. fann att en minskning på mer än 35% i SUV var en god prediktor för svar (125). Vid neoadjuvant behandling med magsäckscancer, där tumörer med en SUV på mer än 1,35 gånger medellever SUV 1 2 SD bedömdes, var den genomsnittliga minskningen av SUV cirka 50% hos responders och 18% hos icke responders (126). Weber har hävdat att en minskning på mer än 20 % är betydande och bör kallas ett svar på grundval av reproducerbara överväganden (Radiological Society of North America kursplan). I de flesta studier ses dock större minskningar i SUV på mer än 30 %235 % och förknippas med ett bra resultat. Hos lymfom, i mitten av behandlingen, en minskning av SUV på 65,7% var bäst på att separera gynnsamma från ogynnsamma svar och verkade överlägsen visuell undersökning (noggrannhet visuell, 65,2%; SUV minskning, 76%; tumör-till-bakgrund förhållande, 74%; och SUV golv, 74%) i en studie av Lin et al. Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. Även om den kvantitativa analysen föreföll överlägsen den visuella analysen (även om man måste varna för att den använde ett retroaktivt brytvärde och att det fanns en betydande överlappning i de grupper som svarade bäst och som inte svarade lika bra kvantitativt som en fin kontinuerlig skala för kvantifiering men en grövre metod för visuella analyser), verkade de flera kvantitativa tillvägagångssätten ganska jämförbara. Författarna gynnade den procentuella nedgången i SUV. Det verkar som om många metoder för kvantifiering kan ge värdefull prognostisk information om behandlingsrespons med hjälp av PET. En annan fråga i PET-behandling svar är om en absolut SUV golv eller tröskel (såsom blodpool bakgrund i non-Hodgkin lymfom PET-kriterier) eller en procentuell minskning av SUV är viktigast. Fördelarna med en procentuell nedgång i SUV jämfört med ett golv är att den procentuella minskningen sannolikt är lättare att beräkna än den absoluta SUV; många mätfrågor blir mindre viktiga när testteststudier görs, eftersom de tekniska frågorna är konstanta i alla studier. Modelleringsstudier har visat att nyckeltalen för SUV är mindre beroende av val av ROI än de absoluta SUV-bestämningarna (104). En SUV golv bär fördelen av att tillåta en baslinje PET scan att erhållas vid ett annat center för att verifiera 18 F-FDG-aviditet av tumören, men en sådan baslinjestudie krävs inte för quantitation. Uppgifter om Lin et al. (86) visa nästan jämförbara resultat för golv SUV jämfört med procentuell minskning i fråga om förmåga att skilja dem med ett bra svar från dem med ett mindre bra svar på behandling för non-Hodgkin lymfom. Emellertid har flera papper visat att vid lungcancer, till exempel, en nedgång i en tumör SUV till under 4-6 efter behandling separerar grupper av patienter med längre och kortare överlevnad någorlunda väl (72,127). De olika nedskärningarna tyder på möjliga skillnader i SUV-beräkningsmetoder. Reproducering av absolut SUV över centra kan dock vara svårt, och även om sådana absoluta cutoffs kan vara värdefulla för att bestämma prognos, de ses som mer lämpliga i singel-center studier eller i välkontrollerade multicenter metoder med hjälp av noggranna standardiseringsmetoder (31). Det kan vara möjligt att bestämma ett enkelt golv för PET genom användning av normalisering till strukturer såsom normal lever eller blodpöl, till exempel, vilket har gjorts kvalitativt i IWC 1 PET-kriterier (33). SUV i normala vävnader är inte stabila med tiden, eftersom blodpool och leverupptaget minskar med ökande förseningar från injektionen, medan upptaget i tumören vanligtvis ökar (20, 128). Normalisering är därför svårt om scan upptagstiderna varierar. En tröskel för efterbehandling av PET är dock ett attraktivt koncept och kan vara viktigare i framtiden eftersom standardiseringen för PET-prestanda förbättras. Metoder för att bedöma svar på behandling med total lesionglykolys utvecklas fortfarande. Det verkar som om den procentuella minskningen av total lesionglykolys ibland är större än minskningen av SUV och att total lesionglykolys ger ett större antal förändringar efter behandling än vad SUV (111) gör. Detta tyder på att större förändringar i total lesionglykolys skulle krävas för att ha ett meningsfullt svar än vad som krävs för enbart SUV. Francis har funnit total lesionglykolys vara överlägsen SUVmax i mesoteliom svar recist till PERCIST: PET TUMOR RESPONSE • Wahl et al. 137S-bedömning. SUVmax är dock också en potent prediktor av utfall i andra studier av mesoteliom (52, 129) och är ganska stark i data av Francis et al., samt (111). I studier av kolorektal cancer neoadjuvant svar, SUVmax verkade utföra något bättre än total lesionglykolys, även om det berodde på den specifika uppgiften inblandade (57). Total lesionglykolys har utförts bra i studier av kolorektal cancer och hjärntumör svar (109, 112, 119, 120). I studier av sarkomsvaret utfördes den totala lesionglykolysen mindre väl än SUV-toppen (122). Således verkar den totala parametern för lesionglykolys lovande i vissa, men inte alla, cancer. Den metod med vilken den beräknas kan dock vara ganska varierande. EORTC:s svarskriterier för PET föreslogs 1999 (36). Med tanke på de begränsade data som fanns tillgängliga om behandlingssvaret vid den tidpunkten, var kriterierna användbara och prescience. De insåg att det subkliniska metabola svaret som sågs tidigt efter behandling med PET, men som inte sågs anatomiskt, sannolikt var viktigt. Gruppen gjorde flera viktiga punkter i sin rapport om 18 F-FDG PET svar: noggranna metoder och patientens förberedelser är viktiga; tidiga nedgångar i SUV med effektiv terapi kommer att vara mindre än senare; med ineffektiv behandling, tumörer kan utvecklas inte bara genom att öka sin SUV men också genom fysisk tillväxt; exakta och reproducerbara metoder är nödvändiga för korrekt rapportering; och när litteraturen mognar, uppdateringar kommer att behövas (36). Med utgångspunkt i deras arbete och den mognande litteraturen om bedömning av behandlingssvar under det mellanliggande årtiondet är ytterligare förslag på kriterier för behandlingssvar på sin plats.
För detta ändamål har enkla kvantitativa bildfunktioner som SUVmax, SUVpeak REF, metabolisk tumörvolym (MTV), eller total lesionglykolys (TLG) föreslagits, av vilka SUVmax är mest allmänt antagna.
From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors.
{'venue': 'Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine', 'journal': 'Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine', 'mag_field_of_study': ['Medicine']}