Abstrakt. Utvecklingen av nya och effektiva läkemedel påverkas starkt av behovet av att identifiera narkotikamål och minska biverkningar. Att lösa dessa problem beror delvis på en bred och grundlig förståelse av den biologiska funktionen hos många proteiner, men den experimentella bestämningen av proteinfunktionen är dyr och tidskrävande. Som svar, algoritmer för beräkningsfunktionen förutsägelse har utformats för att expandera experimentell påverkan genom att hitta proteiner med förutsägbart liknande funktion, kartläggning experimentell kunskap på mycket liknande, ostuderade proteiner. Ett tillvägagångssätt är att identifiera matchningar av geometriska och kemiska likheter mellan motiv, som representerar kända funktionella platser, och substrukturer av funktionellt okaraktäriserade proteiner (mål). Matcher av statistiskt signifikant geometrisk och kemisk likhet kan identifiera mål med aktiva platser cognade till matchande motiv. Detta papper sammanfattar först MASH (Match Augmentation with Statistical Hypotes Testing) pipeline för proteinfunktionsförutsägelse. MASH kombinerar Match Augmentation algoritm för att effektivt identifiera matchningar med en statistisk modell för att bedöma betydelsen av matcher som hittats. MASH har visats kunna identifiera statistiskt signifikanta matchningar i funktionella homologer. MASH gör dock också vissa felaktiga förutsägelser när det identifierar statistiskt signifikanta matchningar i funktionellt orelaterade proteiner. Att minska felaktiga förutsägelser är viktigt, eftersom felaktiga förutsägelser kan leda till kostsamma misstag när experiment används för att verifiera beräkningsprognoser. En effektiv funktionsprediktor kräver effektiva motiv -motifer vars geometriska och kemiska egenskaper detekteras genom jämförelsealgoritmer inom funktionellt homologa mål (känsliga motiv), som inte heller detekteras inom funktionellt orelaterade mål (specifika motiv). Att utforma effektiva motiv är ett svårt öppet problem. Nuvarande tillvägagångssätt väljer och kombinerar strukturella, fysiska och evolutionära egenskaper för att designa motiv som speglar funktionella egenskaper hos aktiva platser. Vi presenterar ett nytt tillvägagångssätt, Geometrisk Sieveing (GS), som förfinar kandidatmotiv till optimerade motiv med maximal geometrisk och kemisk olikhet från alla kända proteinstrukturer. Vi hänvisar till denna egenskap som geometrisk unikhet. I dokumentet diskuteras både nyttan och effektiviteten av GS. Vi visar att kandidatmotiv från 10 väl studerade proteiner, bland annat α-Chymotrypsin, Dihydrofolate Reductase och Lysozyme, kan optimeras med GS till motiv som är bland de mest känsliga och specifika motiv som är möjliga för kandidatmotiven. För samma proteiner rapporterar vi också resultat som relaterar evolutionärt viktiga motiv med motiv som uppvisar maximal geometrisk och kemisk olikhet från alla kända proteinstrukturer. Våra aktuella observationer visar att GS är ett kraftfullt verktyg som kan komplettera det befintliga arbetet med motivdesign och proteinfunktionsförutsägelse.
Geometriska, kemiska och evolutionära kriterier har använts tillsammans för att definiera motiv som representerar kända bindningsställen för användning i proteinfunktionsförutsägelse REF.
The MASH Pipeline for Protein Function Prediction and an Algorithm for the Geometric Refinement of 3D Motifs
{'venue': 'Journal of computational biology : a journal of computational molecular cell biology', 'journal': 'Journal of computational biology : a journal of computational molecular cell biology', 'mag_field_of_study': ['Mathematics', 'Medicine', 'Computer Science']}