Att förutsäga den bästa behandlingsstrategin från genomisk information är ett centralt mål för precisionsmedicin. Här fokuserar vi på att förutsäga läkemedelssvar baserat på en kohort av genomiska, epigenomiska och proteomiska profileringsdata som mäts i humana bröstcancercellinjer. Genom ett samarbete mellan National Cancer Institute (NCI) och projektet Dialogue on Reverse Engineering Assessment and Methods (DREAM) analyserade vi totalt 44 algoritmer för läkemedelskänslighetsprognoser. De högpresterande tillvägagångssätt modellerade ickelinjära relationer och införlivade biologisk väg information. Vi fann att genuttryck microarrays konsekvent gav den bästa prediktiva kraften i de individuella profileringsdata, men prestanda ökade genom att inkludera flera, oberoende datamängder. Vi diskuterar de innovationer som ligger till grund för den högpresterande metoden, Bayesian multitask MKL, och vi ger detaljerade beskrivningar av alla metoder. I denna studie fastställs riktmärken för förutsägelser om läkemedelskänslighet och metoder som kan utnyttjas för att utveckla nya metoder. Framgången med precisionsmedicin är beroende av vår förmåga att effektivt översätta genomiska data till användbara, anpassade prognoser och behandlingsregimer för enskilda patienter. Detta kräver att identifiera en genomisk sjukdom signatur från en patient, sedan matcha den med den mest effektiva terapeutiska intervention. Som vetenskaplig gemenskap rör vi oss mot detta mål, men många frågor kvarstår, inklusive vilka data behövs för att utveckla dessa genomiska signaturer och vilka metoder behövs för att extrahera lämplig information från högdimensionella genomiska datauppsättningar? Det första steget i att ta itu med dessa utmaningar är att generera omfattande mätningar av läkemedelskänslighetsprofilering för många läkemedel, många sjukdomstyper och många genomiska profileringstekniker. Flera av dessa datauppsättningar har genererats med fokus på cancerbiologi 1–9, särskilt bröstcancer 4, 5, [10] [11] [12] [13] [14]. Från dessa data blir flaskhalsen då identifiera robusta beräkningsmetoder som kopplar samman genomiska profiler med läkemedels- och sjukdomsrespons. Under de senaste 20 åren har det skett mätbara förbättringar i bröstcancer utfall med en stadig minskning av dödlighet 15. Identifieringen av HER2-förstärkning och efterföljande upptäckt av HER2-riktade behandlingar (t.ex. trastuzumab (Herceptin), lapatinib (Tykerb)) visar att identifiering av genomiska biomarkörer kan användas för att effektivt vägleda beslut om behandling och förbättra resultaten. Identifiering av sådana biomarkörer kompliceras dock av betydande genomisk och epigenomisk heterogenitet vid bröstcancer 2, 10, 16, 17, vilket tyder på att flera "drivare" kan tjäna som mål för bröstcancerbehandling. Effektiva personliga behandlingar kommer att kräva matchande terapeutiska åtgärder till komplexa genomiska sammanhang för varje patient. De ideala datamängderna för att bygga prediktiva modeller som kopplar samman genomiska sammanhang med behandling skulle systematiskt karakteriseras av läkemedelskänsligheter i en stor grupp patienter, men dessa data är tidskrävande att generera, oöverkomligt dyra och begränsade i omfattningen av läkemedel som kan testas. Utföra sådana analyser i cellkultur och fokusera på bröstcancer ger möjlighet att lära sig de faktorer som bidrar till att bygga effektiva prediktiva modeller i ett dragbart biologiskt system; dessa faktorer kan sedan användas för utformningen av markör-baserade kliniska prövningar. Jämförelser har visat att cellinjer speglar många aspekter av "omic" mångfald som finns i primära tumörer 4, 18, 19, tyder på att de kan användas som en proxy för att karakterisera svaret på terapeutiska interventioner. Tidigare arbete har karakteriserat samband mellan genomiska profiler och läkemedelsrespons 1, 3, 6, 7, 20 och flera algoritmer för läkemedelskänslighetsprognoser har föreslagits 1, 3, [20] [21] [23], men en grundlig och opartisk jämförelse av sådana metoder har inte rapporterats.
I synnerhet föreslog REF Bayesian multi-task flera kärna lärande (BMTMKL) för att förutsäga läkemedelssvar på nya humana bröstcancer cellinjer.
A community effort to assess and improve drug sensitivity prediction algorithms
{'venue': 'Nature Biotechnology', 'journal': 'Nature Biotechnology', 'mag_field_of_study': ['Medicine']}