Utveckling av konditionsvärden vid replikation av viruspopulationer påverkas starkt av storleken på den viruspopulation som deltar i infektionerna. Medan stora befolkningspassager ofta resulterar i fitness vinster, upprepade plack-till-plaque överföringar resulterar i genomsnittliga fitnessförluster. Här utvecklar vi en numerisk modell som beskriver konditionsutveckling av virala kloner som utsätts för seriella flaskhalshändelser. Modellen förutspår en bifasisk utveckling av träningsvärden genom att en period av exponentiell nedgång följs av ett stationärt tillstånd där konditionsvärden visar stora variationer runt ett genomsnittligt konstant värde. Denna bifasiska utveckling är i överensstämmelse med experimentella resultat av seriella plack-till-plaque-överföringar som utförs med mul- och klövsjukevirus (FMDV) i cellkultur. Förekomsten av en stationär fas av träningsvärden har ytterligare dokumenterats genom seriella plack-till-plaque överföring av FMDV kloner som hade nått mycket låga relativa träningsvärden. De statistiska egenskaperna hos det stationära tillståndet beror på flera parametrar i modellen, såsom sannolikheten för fördelaktiga kontra skadliga mutationer, initial lämplighet, och antalet replikeringsrundor. I synnerhet storleken på flaskhalsen är avgörande för att avgöra utvecklingen av fitness utveckling. De första stegen i virusutveckling är generation av mångfald (genom mutation, rekombination, och genom segment reassortment i multipartit genom), konkurrens bland de genererade varianter, och urval av de mutanter som visar den största fenotypiska fördelen i en given miljö (se översikter i referenser 9, 14, 17, 28, 30, och 40). På grund av höga mutationsfrekvenser under viral RNA biosyntes (2, 18), replikerar RNA-virus som komplexa muterade svärmar som kallas viral kvasiart (14, (21) (22) (23) (24). Graden av anpassning av en viral kvasiart till en given miljö kvantifieras ofta av ett relativt lämplighetsvärde, som mäter replikationskapaciteten hos en viruspopulation i förhållande till en referensmutation som kan särskiljas antingen genotypiskt eller fenotypiskt (15, 26, 33, 37). Den långsiktiga överlevnadsannolikheten för ett virus bör beakta andra parametrar än replikationskapaciteten (t.ex. partikelstabilitet, transmissibilitet osv.). [11, 12, 15]........................................................................................................... Trots sina begränsningar, relativa konditionsvärden, bestäms av tillväxt konkurrens experiment mellan två viruspopulationer i cellkultur och in vivo, ger insikter i grundläggande egenskaper av kvasiarter evolution samt virussjukdom progression (5, 15, 49). På grund av de stora variationerna i viruspopulationens storlek under infektioner in vivo, har ett fokus av intresse varit studien av påverkan av viruspopulationens storlek på utvecklingen av fitnessvärden (reviewed in reference 15). Experimentella resultat med flera RNA virus har dokumenterat att stora population passager ofta resulterar i fitness vinster (7, 26, 43, 45, 58) medan upprepade flaskhals händelser (serial plack-to-plaque överföringar är ett extremt exempel) leder till genomsnittliga fitness förluster (6, 19, 25, 27, 59, 60), som förutses av driften av Mullers ratchet (38, 41). Enligt denna mekanism, asexuella populationer av organismer tenderar att ackumulera skadliga mutationer på ett irreversibelt sätt om inte ackumulation bromsas genom rekombination. Studier med vesikulär stomatitvirus (VSV) visade att storleken på befolkningens flaskhals som antingen ledde till en ökning, en minskning eller bibehållande av ett fitnessvärde bestämdes av befolkningens initiala lämplighet (44). I överensstämmelse med denna iakttagelse begränsades de exponentiella fitnessvinster som observerades vid stora befolkningspassager så småningom av befolkningsstorleken, vilket resulterade i stokastiska fitnessvariationer (46). I en nyligen genomförd studie av konditionsutvecklingen hos kloner av mul- och klövsjukevirus (FMDV) som utsattes för minst 100 på varandra följande plack-till-plaque-överföringar, observerades en linjär ackumulering av mutationer tillsammans med en bifasisk konditionsminskning (27). Den andra fasen visade träningsvariationer runt ett träningsmedelvärde utan märkbar fitnessförlust. Detta faktum är anmärkningsvärt eftersom det skulle kunna ligga till grund för en mekanism för virala populationer med låg fitness för att undvika utrotning. För denna rapport har vi utvecklat en numerisk modell som undersöker fitnessförluster av snabbreplikerande genom som visar höga mutationsfrekvenser och utsätts för plack-till-plaque-överföringar. Resultaten med denna nya numeriska modell är i överensstämmelse med experimentella resultat som visar en bifasisk konditionsutveckling av FMDV kloner och konditionsstabilitet vid placköverföringar av mycket låg kondition kloner (27). Modellen förutsäger också effekten av överföringsstorlek på konditionsutvecklingen, vilket dokumenterats tidigare med experiment med VSV (44). Med tanke på dess relevans för virusöverlevnad har konditionsstabiliteten hos kloner med låg passform fått ytterligare stöd av ytterligare 30 plack-till-plaque-överföringar av mycket försvagade FMDV-kloner. En väsentlig del av modellen är övervägandet av fördelaktiga kompensatoriska mutationer som en molekylär mekanism för att orsaka konditionsåterhämtning, en funktion som antagits på grundval av experimentella observationer gjorda med FMDV (1, 26) och även med icke-relaterade system som mänskliga immu-* Korresponderande författare. Adress:
Till exempel Lazaro et al. REF presenterar en tidsstegsmodell utan någon explicit sekvensstruktur; modellen används för att studera utvecklingen av lämplighet inom ramen för kvasiartteori.
Modeling Viral Genome Fitness Evolution Associated with Serial Bottleneck Events: Evidence of Stationary States of Fitness
{'venue': 'Journal of virology', 'journal': 'Journal of virology', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}