Sepsis, en manifestation av kroppens inflammatoriska svar på skada och infektion, har en dödlighet på mellan 28%-50% och drabbar cirka 1 miljon patienter årligen i USA. För närvarande finns det inga behandlingar som riktar sig mot de cellulära/molekylära processer som driver sepsis som har visat förmågan att kontrollera denna sjukdomsprocess i klinisk miljö. Vi föreslår att detta till stor del beror på den avsevärda heterogeniteten hos de kliniska banor som utgör klinisk "sepsis", och att det för att bestämma hur detta system kan kontrolleras tillbaka till ett hälsotillstånd krävs tillämpning av begrepp som hämtats från området dynamiska system. I detta arbete anser vi att det mänskliga immunsystemet är ett slumpmässigt dynamiskt system och undersöker dess potentiella kontrollbarhet med hjälp av en agentbaserad modell av det medfödda immunsvaret (det medfödda immunsvaret ABM eller IIRABM) som ett surrogat, proxysystem. Simuleringsförsök med IIRABM ger en förklaring till varför enstaka/begränsade cytokinperturbationer vid ett enstaka eller litet antal tidpunkter sannolikt inte signifikant förbättrar dödligheten av sepsis. Vi använder sedan genetiska algoritmer (GA) för att utforska och karakterisera flerriktade kontrollstrategier för det slumpmässiga dynamiska immunsystemet som vägleder det från ett ihållande, icke-återfinnande inflammatoriskt tillstånd (funktionellt likvärdigt med de kliniska tillstånden av systemiskt inflammatoriskt svar syndrom (SIRS) eller sepsis) till ett hälsotillstånd. Vi utbildar GA på en enda parameter uppsättning med flera stokastiska replikat, och visar att medan de beräknade resultaten visar god generalisering, mer avancerade strategier behövs för att uppnå målet med adaptiv personlig medicin. Detta arbete utvärdera omfattningen av åtgärder som behövs för att kontrollera en förenklad surrogat modell av sepsis ger insikt i omfattningen av den kliniska utmaningen, och kan tjäna som en vägledning på vägen mot sann "precisionskontroll" av sepsis. Sepsis, som kännetecknas av kroppens inflammatoriska svar på skada och infektion, har en dödlighet på mellan 28%-50% och drabbar cirka 1 miljon patienter årligen i USA. För närvarande finns det inga behandlingar som riktar sig mot de cellulära/molekylära processer som driver sepsis som har visat förmågan att kontrollera denna sjukdomsprocess. I detta arbete använder vi en beräkningsmodell av människans immunsvar på infektionsskador för att ge en förklaring till varför tidigare försök till behandlingsstrategier är otillräckliga och varför den nuvarande inställningen till läkemedel/terapi-utveckling är otillräcklig. Vi använder sedan evolutionära beräkningsalgoritmer för att utforska drog-intervention utrymme med hjälp av samma beräkningsmodell. Detta gör att vi kan karakterisera omfattningen och omfattningen av åtgärder som behövs för att framgångsrikt kontrollera sepsis, samt de typer av data som behövs för att härleda dessa ingripanden. Vi visar att flerpunkts- och tidsberoende varierande kontroller är nödvändiga och kan kontrollera immunsystemets cytokinnätverksdynamik. 28 %–50 % per år [1]. Försök att upptäcka biologiskt inriktade behandlingar för sepsis har hittills fokuserat 3 på att manipulera en enda medlare/cytokin, vanligtvis administrerat med antingen en engångsdos eller under en mycket kort 4 kur (<72 timmar) [2, 3]. Tyvärr, alla dessa försök, har misslyckats [2, 3], sannolikt på grund av både den 5 icke-linjära karaktären hos den mänskliga inflammatoriska signalnätverket och bristen på kliniska tidsförlopp data till 6 placera nätverksrelationer i sitt sammanhang. I själva verket skulle vi föreslå att det universella misslyckandet att finna effektiva 7 cellulära/molekylära kontrollstrategier effektiva på klinisk nivå väcker frågan om huruvida systemet kan 8 effektivt kontrolleras över huvud taget. Motiveringen till den aktuella undersökningen är ett försök att ta itu med denna 9 grundläggande fråga: kan utvecklingen av klinisk sepsis kontrolleras, och i så fall, vilken skala och omfattning av 10 de terapeutiska åtgärder som krävs för att göra det? Det är välkänt inom biologin att det systemiska svaret på identiska perturbationer hos genetiskt identiska 12 individer (dvs möss) styrs enligt någon sannolikhetsfördelning. I ett kaotiskt system kan denna lilla 13 stokastiska variabilitet i responsen i slutändan leda till ett radikalt annorlunda sluttillstånd [4]. Det följer logiskt 14 sedan att en enda tidpunkt / en enda cytokin intervention är osannolikt att vara framgångsrik på ett brett spektrum av patienter 15 med ett brett spektrum av tillstånd som har lett till tillståndet av sepsis. Utmaningen är dock att omfattningen av 16 möjliga interventioner, som är en funktion av antalet potentiella molekylära mål, i vilken utsträckning de 17 modifieras, den tidpunkt då en sådan modifiering kan ske och kombinationer av dessa, är häpnadsväckande, och 18 inte kan undersökas korrekt med tanke på de logistiska och praktiska begränsningarna av både experimentell och klinisk 19 forskning. Vi föreslår att man tar itu med denna utmaning genom att använda evolutionära beräkningar (i form av genetiska 20 algoritmer) som tillämpas på en tillräckligt komplex, om än abstrakt, proxyberäkningsmodell av sepsis. Vi har tidigare föreslagit att dynamisk beräkningsmodellering, och specifikt agentbaserad modellering, kan användas för att representera mekanistisk biologisk kunskap på ett sätt som reproducerar den icke-linjära dynamiken i 23 det verkliga världssystemet [5, 6]. ABM's har använts för att studera och modellera en mängd olika biologiska system [7], 24 från allmänna anatomiska / cell-för-cell representationer av organsystem som kan reproducera flera 25 oberoende fenomen [6] till plattformar för läkemedelsutveckling [8], och används ofta för att modellera icke-linjära 26 dynamiska system såsom det mänskliga immunsystemet [9, 10]. Specifikt, har tidigare utvecklat en 27
Också liknande i mål men olika i metodologi är en ny metod med hjälp av genetiska algoritmer för att söka efter en icke-adaptiv kontroll strategi med samma IIRABM som detta arbete REF.
Determining controllability of sepsis using genetic algorithms on a proxy agent-based model of systemic inflammation
{'venue': None, 'journal': 'bioRxiv', 'mag_field_of_study': ['Biology']}