Flera observationer tyder på att den Ca2-beroende postsynaptiska frisättningen av kväveoxid (NO) kan vara viktig för bildandet och funktionen hos ryggradsdjurets nervsystem. Vi undersöker här hypotesen att frisättningen av NO och dess efterföljande diffusion kan vara kritiskt relaterad till tre aspekter av nervsystemets funktion: i) synapsplasticitet och långsiktig potentiering i vissa regioner av det vuxna nervsystemet, i) kontroll av cerebralt blodflöde i sådana regioner, och iii) etablering och aktivitetsberoende förfining av axonala projektioner under de senare utvecklingsstadierna. I den här artikeln redogör vi för och analyserar de grundläggande antaganden som ligger till grund för denna NO-hypotes och beskriver en datorsimulering av en minimal version av hypotesen. I simuleringen presenteras en 3-dimensionell volym av neuropil med mönstrade indata; NO produceras, diffuser och förstörs; och synapsstyrkor bestäms av en uppsättning synaptiska regler baserade på korrelationen av synapsdepolarisering och NO-nivåer. Enligt hypotesen, spänningsberoende postsynaptic frisättning av denna snabbt diffusa substans förbinder aktiviteterna av neuroner i en lokal volym av vävnad, oavsett om neuronerna är direkt anslutna av synapser. Denna egenskap visas i simuleringen, och det är denna egenskap som utnyttjas i hypotesen för att redogöra för vissa aspekter av långsiktig potentiering och aktivitetsberoende skärpning av axonal arbors. Nya experiment visar att kväveoxid (NO) produceras i granulceller av cerebellum som svar på glutamat ansökan (1, 2). Andra arbeten visar att NO är den endotel-deriverade avslappnande faktor som ansvarar för avslappning av vaskulär glatt muskulatur (3). Den Ca2+-beroende enzymet kväveoxidsyntetas finns i ryggradsdjurets framhjärna (4) samt i cerebellum (5). Kortikal aktivitet är välkänd för att åtföljas av regionalt specifika förändringar i blodflödet, och därför föreslår vi att NO produktion i en kortikal region är en orsak till dessa lokala vaskulära svar. Det finns skäl att föreslå en ännu mer grundläggande roll för NO för att förändra synapseffekten inom olika hjärnregioner hos vuxna såväl som i synaptogenesen under utveckling. Till exempel har en samling data samlats in som visar att de synaptiska förändringarna av långsiktig potentiering (LTP) är ett resultat av den tidsmässiga korrelationen mellan presynaptisk aktivitet och postsynaptisk depolarisering (6). Ett antal studier stöder uppfattningen att LTP är resultatet av separata presynaptiska och postsynaptiska komponenter, vilka båda kan bidra till dess induktion och underhåll (6-11). Vid utveckling beror segregationen och förfiningen av olika prognoser också kritiskt på korrelerad elektrisk aktivitet och synaptiska förändringar både inom olika projektioner och mellan affenterna och deras mål (12) (13) (14) (15) (17) (18) (18) (20) (21) (22). Nmetyl-D-aspartatreceptorn och excitatorisk överföring i allmänhet har varit inblandade i denna segregation (17, 18, 21, 22). Ett samband mellan LTP och aktivitetsdriven skärpning av axonala anslutningar har nyligen föreslagits (21, 22). Frågan uppstår: vilka faktorer skulle kunna tjäna detta förhållande i neurala regioner som sträcker sig bortom ett interaktivt par neuroner? En attraktiv möjlighet är att den utvecklingsmässiga segregationen av afferenter och synapsplasticitet i det utvecklade nervsystemet båda skulle kunna subserveras av diffusa parakrine faktorer som frigörs i det extracellulära rummet. Arachidonsyra har föreslagits som ett kandidatämne som bidrar till LTP (23, 24). Nyligen, Williams et al. (23) har föreslagit att signalen från den postsynaptiska platsen till den presynaptiska platsen i LTP kan vara NO. I detta dokument föreslår vi att en signal med effekter som sträcker sig långt utöver alla sådana synapselement krävs för att redovisa iakttagelserna. Vi betonar de egenskaper hos NO som gör det till en särskilt attraktiv kandidat för en sådan signal. Vi föreslår en hypotes om det möjliga synaptiska verkningssättet för NO i det vuxna och utvecklande nervsystemet. Vi undersöker den föreslagna åtgärden av NO genom explicit datormodellering av en minimal version av hypotesen som är tillämplig på alla diffusa ämnen med liknande egenskaper. BAKGRUND OCH TEMA Som illustreras i bild. L4, NO frigörs snabbt från cerebellar granule celler som svar på tillämpningen av glutamat eller relaterade aminosyror (1, 2, 25, 26). Effekten av glutamat blockeras av N-metyl-D-aspartatreceptorantagonister (1, 25,
Mer specifikt finns det en del arbete på att modellera diffusion och signalering egenskaper NO i verkliga neuronala nätverk REF Phillipides et al., 1998).
The NO hypothesis: possible effects of a short-lived, rapidly diffusible signal in the development and function of the nervous system.
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}