De olika projekten för upptäckt av genetisk variation (SNP-konsortiet, det internationella HapMap-projektet, 1000 Genomes-projektet osv.) sträva efter att i så stor utsträckning som möjligt identifiera den underliggande genetiska variationen i olika populationer av människor. Frågan vi tar upp i den här artikeln är hur många nya varianter som ännu inte har hittats. Detta är ett exempel på artproblemet i ekologin, där målet är att uppskatta antalet arter i en sluten population. Vi använder en parametrisk beta-binomial modell som gör att vi kan beräkna det förväntade antalet nya varianter med en önskad minsta frekvens som ska upptäckas i en ny datauppsättning av individer av en angiven storlek. Metoden kan också användas för att förutsäga antalet individer som krävs för sekvens för att fånga alla (eller en bråkdel av) variationen med en angiven minsta frekvens. Vi tillämpar metoden på tre dataset: ENCODE dataset, SeattleSNPs dataset, och National Institute of Environmental Health Sciences SNPs dataset. I överensstämmelse med tidigare beskrivningar visar våra resultat att den afrikanska befolkningen är den mest skiftande i fråga om det antal varianter som förväntas finnas, de asiatiska befolkningarna den minst varierande, med den europeiska befolkningen däremellan. Dessutom visar våra resultat en tydlig skillnad mellan den kinesiska och den japanska befolkningen, där den japanska befolkningen är mindre varierad. För att hitta alla vanliga varianter (frekvens minst 1%) antalet individer som behöver sekvenseras är liten ( till 350) och skiljer sig inte mycket mellan de olika populationerna; våra data visar att, med förbehåll för sekvensnoggrannhet, 1000 Genomes Project är sannolikt att hitta de flesta av dessa vanliga varianter och en hög andel av de mer sällsynta (frekvens mellan 0,1 och 1%). Datan avslöjar en regel om minskande avkastning: ett litet antal individer ( och 150) är tillräckligt för att identifiera 80% av varianter med en frekvens på minst 0,1%, medan ett mycket större antal (>3 000 individer) är nödvändigt för att hitta alla dessa varianter. Slutligen visar våra resultat också en mycket större mångfald i miljöresponsgener jämfört med det genomsnittliga genomet, särskilt i afrikanska populationer. 1000 Genomes Project  med beta-binomial modell, CNVs, sekvensdata, SNP Ett huvudmål för de olika mänskliga genomprojekten är att upptäcka genetiska varianter i människans genom. Projektet HapMap (http://www.hapmap.org/) har bidragit mycket till vår förståelse av den underliggande genetiska variationen i olika mänskliga populationer och har underlättat upptäckten av många loci starkt förknippade med vanliga mänskliga sjukdomar, såsom diabetes, fetma, bröstcancer, och många andra (1-5). Det nyligen lanserade 1000 Genomes Project (http://www.1000genomes.org/), genom att sekvensera 1000 genom, syftar till att upptäcka mycket av den befintliga gemensamma variationen (frekvens minst 1 %), inklusive både en-nukleotid polymorphisms (SNPs) och de mindre utforskade kopia-nummer varianter (6). I den här artikeln ger vi ett systematiskt sätt att förutsäga antalet nya varianter med en specificerad minimifrekvens som ska identifieras i framtida datauppsättningar av angivna storlekar. I synnerhet, baserat på sekvensdata för en uppsättning individer, kan vi förutsäga hur många fler nya varianter kommer att hittas om vi skulle sekvensera en ny uppsättning individer av en given storlek? Denna fråga är relaterad till artproblemet i ekologin, där man är intresserad av att uppskatta antalet arter i en sluten population. Ett särskilt exempel är att uppskatta antalet ord som Shakespeare kände till men inte använde. Hur många nya ord skulle vi förvänta oss om vi upptäckte en ny volym av Shakespeare? Efron och Thisted (7) använde en Gamma-Poisson-modell för att besvara denna fråga. Vi anpassar tillvägagångssättet i Efron och Thisted till problemet med att förutsäga antalet genetiska varianter som ännu inte identifierats i framtida studier. Metoden gör det också möjligt att beräkna det antal individer som krävs för sekvensering för att upptäcka alla (eller en bråkdel av) varianterna med en given minimifrekvens. I följande avsnitt utvecklar vi metoden och visar tillämpningar till flera tillgängliga sekvensdataset: ENCODE, SeattleSNPs och National Institute on Environmental Health Sciences (NIEHS) SNPs. Även om dessa datauppsättningar endast innehåller SNP, kan metoden användas för att räkna andra typer av varianter, inklusive kopior-nummer varianter.
Exempelvis i REF antas mutationsannolikheterna för varianterna vara i.i.d.
Estimating the number of unseen variants in the human genome
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}