BAKGRUND: Lågkostnadsbioassayer med hög genomströmning in vitro har potential som alternativ till djurmodeller för toxicitetstester. Att införliva bioassayer in vitro i kemiska toxicitetsutvärderingar som read-across kräver dock betydande datakurering och analys baserad på kunskap om relevanta toxicitetsmekanismer, vilket minskar entusiasmen att använda den massiva mängden ostrukturerade offentliga data. SYFTE: Vi strävade efter att utveckla en beräkningsmetod för att automatiskt extrahera användbara bioassaydata från ett offentligt arkiv (dvs. PubChem) och bedöma dess förmåga att förutsäga toxicitet hos djur med hjälp av en ny bioprofilbaserad read-across-strategi. METODER: En utbildningsdatabas med 7 385 föreningar med varierande data om akut oral toxicitet på råtta söktes mot PubChem för att fastställa bioprofiler in vitro. Med hjälp av en ny klusteralgoritm för subrymder identifierades bioassaygrupper som kan informera om relevanta toxicitetsmekanismer som ligger till grund för akut oral toxicitet. Dessa bioassaygrupper användes för att förutsäga akut oral toxicitet hos djur med hjälp av read-across genom en korsvalideringsprocess. Slutligen användes en extern testuppsättning på över 600 nya föreningar för att validera den resulterande modellprediktiviteten. RESULTAT: Flera bioassaykluster visade hög prediktivitet för akut oral toxicitet (positiva förutsägelser varierar från 62-100%) genom korsvalidering. Efter inkorporering av enskilda kluster i en ensemblemodell utvärderades kemiska toxiska ämnen i den externa testuppsättningen för putativ akut toxicitet (positiv prediktionshastighet lika med 76 %). Dessutom identifierades kemiska fragment-in vitro-in vivo-förhållanden för att illustrera nya djurtoxicitetsmekanismer. SLUTSATSER: Datadriven profileringsstrategi för bioassay in vitro som utvecklats i denna studie uppfyller de akuta behoven av beräkningstoxikologi i den nuvarande big data-eran och kan utvidgas för att utveckla prediktiva modeller för andra komplexa toxicitetsslutpunkter. Kommissionens genomförandeförordning (EU) nr 668/2014 av den 13 juni 2014 om tillämpningsföreskrifter för Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1151/2012 om kvalitetsordningar för jordbruksprodukter och livsmedel (EUT L 179, 19.6.2014, s. 1).
I detta arbete identifierades den relevanta toxicitetsmekanismen och den akuta orala toxiciteten med hjälp av en ny subrymds-klusteralgoritm REF.
Nonanimal Models for Acute Toxicity Evaluations: Applying Data-Driven Profiling and Read-Across
{'venue': 'Environmental Health Perspectives', 'journal': 'Environmental Health Perspectives', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}