Biologiskt Pathway Exchange (BioPAX) är ett standardspråk för att representera biologiska vägar på molekylär och cellulär nivå och för att underlätta utbyte av vägdata. Den snabba ökningen av mängden vägdata har stimulerat utvecklingen av databaser och beräkningsverktyg för att underlätta tolkningen, men användningen av dessa data hämmas av den nuvarande fragmenteringen av väginformation i många databaser med inkompatibla format. BioPAX, som skapades genom en gemenskapsprocess, löser detta problem genom att göra vägdata betydligt lättare att samla in, indexera, tolka och dela. BioPAX kan representera metabola och signaleringsvägar, molekylära och genetiska interaktioner och nätverk för genreglering. Med hjälp av BioPAX, miljontals interaktioner, organiserade i tusentals vägar, från många organismer finns tillgängliga från ett växande antal databaser. Denna stora mängd vägdata i en beräkningsbar form kommer att stödja visualisering, analys och biologisk upptäckt. Allt kraftfullare teknologier, inklusive genomomfattande molekylära mätningar, har accelererat utvecklingen mot en fullständig karta över molekylära interaktionsnätverk i celler och mellan celler av många organismer. Den växande omfattningen av dessa kartor kräver att de representeras i en form som lämpar sig för datorbehandling, lagring och spridning med hjälp av programvarusystem. BioPAX-projektet syftar till att underlätta kunskapsrepresentation, systematisk insamling, integration och bred spridning av vägdata från heterogena informationskällor. Detta kommer att göra det möjligt att integrera dessa data i distribuerade biologiska informationssystem som stöder visualisering och analys. BioPAX stöder insatser som arbetar mot en fullständig representation av grundläggande cellulära processer. Biologin har kommit långt sedan BoehringerMannheim väggdiagram över metaboliska vägar 1 och Nicholson Metabolic Map 2. Sedan dess har flera grupper utvecklat metoder och databaser för att organisera väginformation 3-16, men först nyligen har grupper samarbetat som en del av BioPAX-projektet för att utveckla ett allmänt accepterat standardsätt för att representera dessa vägkartor. Fullständiga molekylära processkartor måste omfatta alla interaktioner, reaktioner, beroenden, påverkan och informationsflöde mellan molekylpooler i celler och mellan celler. För enkel användning och enkel presentation är sådana nätverkskartor ofta organiserade i form av undernätverk eller banor. Pathways är modeller som avgränsas inom hela det cellulära biokemiska nätverket som hjälper oss att beskriva och förstå specifika biologiska processer. Således, en användbar definition av en väg är en uppsättning interaktioner mellan fysiska eller genetiska cellkomponenter, ofta beskriver en orsak-och-effekt eller tidsberoende process, som förklarar observerbara biologiska fenomen. Hur representerar vi dessa vägar i en allmänt accepterad och beräkningsbar form? Utmaningar från de många fragmenterade bandatabaserna Den totala volymen vägdata som kartlagts av biologer och lagrats i databaser har gått in i en snabb tillväxtfas, med antalet 9 3 6 VOLYM 28 ANTAL 9 SEPTEMBER 2010 naturbioteknik p e r s p e c t i v e online resurser för banor och molekylära interaktioner som ökar 70%, från 190 under 2006 till 325 under 2010 (ref. Detta anslag är avsett att täcka utgifter för studier, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter, möten med experter och experter samt andra administrativa utgifter. Dessutom molekylär profilering metoder, såsom RNA profilering med hjälp av microarrays, eller protein kvantifiering med hjälp av masspektrometri, ger stora mängder information om dynamiken i cellulära vägkomponenter och öka kraften i väganalys tekniker 18, 19. Denna tillväxt utgör dock en enorm utmaning för insamling och kuration av datavägar samt för databas-, visualiserings- och analysprogramvara, eftersom dessa data ofta är fragmenterade. Den främsta motivationen för att bygga vägdatabaser och programvaruverktyg är att underlätta kvalitativ och kvantitativ analys och modellering av stora biologiska system med hjälp av en beräkningsmetod. Över 300 vägar eller molekylär interaktion-relaterade dataresurser 17 och många visualisering och analys programvara verktyg 3,20-22 har utvecklats. Tyvärr har de flesta av dessa databaser och verktyg ursprungligen utvecklats för att använda sitt eget representationsspråk, vilket resulterar i en heterogen uppsättning resurser som är extremt svåra att kombinera och använda. Detta har skett på grund av att många olika forskargrupper, var och en med sitt eget system för att representera biomolekyler och deras interaktioner i en väg, arbetar självständigt för att samla in vägdata som registrerats i litteraturen (uppskattas från text-mining projekt 23 vara närvarande i minst 10% av de >20 miljoner artiklar som för närvarande indexeras av PubMed). Till följd av detta slösar forskare tid på att samla in information från olika källor och omvandla den från en form av representation till en annan. Fragmenterade vägdata resulterar i betydande kostnader för förlorade möjligheter. Till exempel kan visualiserings- och analysverktyg som utvecklats för en vägdatabas inte återanvändas för andra, vilket gör programvaruutvecklingsarbetet dyrare. Därför är det absolut nödvändigt att utveckla beräkningsmetoder för att hantera både omfattningen och den fragmenterade karaktären av denna expanderande, värdefulla väginformation. Det krävs oberoende forskningsinsatser för att hitta de bästa sätten att representera vägar, men det krävs samordning och överenskommelse om standardsemantik för att på ett effektivt sätt kunna integrera vägdata från flera källor i stor skala. BioPAX krav och genomförande Ett gemensamt, inkluderande och beräkningsbart vägdataspråk är nödvändigt för att dela med sig av kunskap om färdplaner och för att underlätta integration och användning för hypotestester i biologi 24. Ett gemensamt språk underlättar kommunikationen genom att minska antalet översättningar som krävs för att utbyta data mellan flera källor (Fig. 1).................................................................. Att utveckla en sådan representation är en utmaning på grund av mångfalden av vägar i biologi och olika användningsområden för väginformation. Pathway representationer använder ofta abstraktioner för metabolisering, signalering, genreglering, proteininteraktion och genetisk interaktion, och dessa fungerar som en utgångspunkt mot ett gemensamt språk 25. Flera varianter av detta gemensamma språk kan också krävas för att besvara relevanta forskningsfrågor inom olika områden av biologi, som var och en omfattar unika detaljnivåer för olika användningsområden, men dessa bör vara förankrade i gemensamma principer och måste förbli kompatibla. BioPAX tar itu med dessa utmaningar. Vi utvecklade BioPAX som ett gemensamt språk för att underlätta kommunikationen mellan olika mjukvarusystem och för att etablera en standardiserad kunskapsrepresentation av väginformation. BioPAX stöder representation av metabola och signaleringsvägar, molekylära och genetiska interaktioner och genreglering. Förhållanden mellan gener, små molekyler, komplex och deras tillstånd (t.ex. post-translationella proteinmodifieringar, mRNA splittervarianter, cellplats) beskrivs, inklusive resultaten av händelser. Mer information om BioPAX-språket finns på http://www.biopax.org/. BioPAX språk ger termer och beskrivningar, för att representera många aspekter av biologiska vägar och deras annotation. Det implementeras som en ontologi, ett formellt system för att beskriva kunskap (ruta 1) som hjälper strukturera vägdata så att de lättare behandlas av datorprogram (Fig. 2).................................................................. Det ger en standard syntax som används för datautbyte som baseras på OWL (Web Ontology Language) (ruta 1). Slutligen ger det en validerare som använder en uppsättning regler för att kontrollera om ett BioPAX-dokument är komplett, konsekvent och fritt från vanliga fel. BioPAX är den enda gemensamma standarden för utbyte av biologiska vägar till och från databaser, men den är relaterad till andra standarder (diskuteras nedan i "Vad omfattas inte?" avsnitt). Exempel på en väg i BioPAX Pathway-modeller beskrivs i allmänhet med text och nätverksdiagram. Här använder vi AKT signalväg 26, 27 som exempel för att visa hur ett typiskt vägdiagram som bara kan tolkas av människor (Fig. 3, längst upp till vänster) skulle representeras med hjälp av BioPAX (Fig. 3, höger). AKT-vägen är en cellytans receptoraktiverad signalerande kaskade som omvandlar externa signaler till intracellulära händelser genom en serie steg inklusive protein-proteininteraktioner och proteinkinasmedierad fosforylering. Vägen aktiverar så småningom transkriptionsfaktorer, som sätter på gener för att främja cellöverlevnad. Genom att representera vägen med hjälp av BioPAX-språket ( Bild. 3 och Kompletterande tabell 1 och 2), Det kan analyseras med beräkningsmetoder, såsom väganalys av genuttrycksdata. Att representera en väg med hjälp av BioPAX språk kräver ibland att vara mer explicit för att undvika att fånga inkonsekvent data. Till exempel är den typiska uppfattningen om ett "aktivt protein" beroende av sammanhang, eftersom samma molekyl kan vara aktiv i ett cellsammanhang, såsom ett cellfack med en uppsättning potentiellt interagerande molekyler, och inaktiv i ett annat sammanhang. Således, fånga den specifika mekanismen för aktivering, såsom fosforylering modifiering, vanligtvis krävs, och närvaron av nedströms händelser som inkluderar den modifierade formen innebär att molekylen är aktiv. Interaktioner där verkningsmekanismen är okänd kan också specificeras. BioPAX omfattar alla viktiga begrepp som är bekanta för biologer som studerar vägar, inklusive metabola och signaleringsvägar, genreglerande nätverk och genetiska och molekylära interaktioner (kompletterande tabell 3). BioPAX-språket distribueras som en ontologidefinition (Fig. 4) med tillhörande dokumentation, en validerare för kontroll av ett BioPAX-dokument för fel och andra programvaruverktyg (figur 1 BioPAX är ett delat språk för biologiska vägar. BioPAX minskar den ansträngning som krävs för att effektivt kommunicera mellan väganvändare, databaser och programvaruverktyg. Utan ett delat språk måste varje system i värsta fall tala alla andra systems språk (svarta linjer). Med ett delat språk behöver varje system bara tala det språket (centralröd ruta). Naturbioteknologi Volume 28 NUMMER 9 SEPTEMBER 2010 9 3 7 p e r s p e c t i v e Pathway abstraktioner som ofta används i flera vägdatabaser och program stöds enligt följande: • Metabola vägar beskrivs med hjälp av "enzym, substrat, produkt" abstraktion 28 där substrat och produkter av en biokemisk reaktion ofta små molekyler. Ett enzym, ofta ett protein, katalyserar reaktionen, och inhibitorer och aktivatorer kan modulera katalyshändelsen. Metabola vägar använder BioPAX klasser: FysiskEntitet, Konvertering, Katalys, Modulation, Pathway. • Signaleringsvägar involverar molekyler och komplex som deltar i biokemiska reaktioner, bindning, transport och katalys händelser (Fig. 3) 5, 9, [29] [30] [31]. Dessa vägar kan också omfatta beskrivningar av molekylära tillstånd (såsom celllokalisering, kovalenta och icke-kovalenta modifieringar, samt fragment av sekvens klyvna från en prekursor) och generiska molekyler (såsom familjen av homologa Wnt-proteiner). Signaleringsvägar använder BioPAX-klasser: FysiskEntitet, Konvertering, Kontroll, Katalys, Modulation, Molekylärinteraktion, Pathway. • Gen regulatoriska nätverk involverar transkription och översättning händelser och deras kontroll 12, 14. Transkription, översättning och andra mall-riktade reaktioner som involverar DNA eller RNA fångas i en "template reaktion" i BioPAX, som kartlägger en mall till dess kodade produkter (t.ex. DNA till mRNA). Flera sekvensregioner på en enda del av mallen, såsom promoters, terminatorer, öppna läsramar, operoner och olika reaktionsmaskineri bindningsställen, är aktiva i en mall reaktion. Transkriptionsfaktorer (i allmänhet proteiner och komplex), mikroRNA och andra molekyler, deltar i en "template reaktionsreglering" händelse. Gen regulatoriska nätverk använder BioPAX klasser: PhysicalEntity, TemplateReaction, TemplateReactionRegulation. • Molekylära interaktioner, särskilt protein-protein 32-36 och protein-DNA interaktioner 37, involverar två eller flera " fysiska enheter ". BioPAX följer standardrepresentationsschemat för Proteomics Standards Initiative Molecular Interaction (PSI-MI) format 38. Molekylära interaktioner använder BioPAX klasser: FysiskEntitet, Molekylärinteraktion. • Genetiska interaktioner uppstår mellan två gener när den fenotypiska konsekvensen av perturbing båda generna är annorlunda än förväntat med tanke på fenotyperna av varje enskild gen perturbation 39. BioPAX representerar detta som ett par gener som deltar i en 'genetisk interaktion' mätt med hjälp av en observerad 'fenotyp'. Genetiska interaktioner använder BioPAX klasser: Gene, GeneticInteraction. Metabola-, signalerande-och genreglerande-väg abstraktioner är processorienterade. De antyder en temporal ordning och kan betraktas som förlängningar av standard kemisk reaktionsväg notation för att rymma biologisk information. Molekylära och genetiska interaktioner innebär dock ett statiskt nätverk av anslutningar mellan systemkomponenter, i stället för den tidsmässigt ordnade reaktionsprocessen som definierar en metabolisk eller signaleringsväg. BioPAX stöder en kombination av dessa olika typer av data till en enda modell som är användbar för att få en mer fullständig bild av en cellulär process.  En ontologi är ett formellt system för att representera kunskap 64. Sådan representation krävs för att datorprogram ska kunna använda information. Exempel på ontologier inkluderar organism taxonomier 65 och Gene Ontology 40. En formell representation möjliggör konsekvent kunskapskommunikation mellan individer eller datorsystem och hjälper till att hantera komplexiteten i informationshanteringen eftersom kunskap delas upp i tydliga begrepp som kan betraktas självständigt. Ontologier gör det också möjligt att integrera kunskap mellan oberoende resurser kopplade till World Wide Web. Sådana länkade, strukturerade data utgör grunden för den semantiska webben, en förlängning av webben som lovar förbättrad informationshantering och sökförmåga 61. Representera och dela kunskap med hjälp av ontologier förenklas genom tillgång till standardspråk för ontologi (OWL; http://www.w3.org/TR/owl-features/). Verktyg för att redigera OWL, såsom Protégé 63, har utvecklats av den semantiska webbgemenskapen och antagits inom life sciences. Genom att implementera BioPAX med hjälp av OWL kan både ontologin och individerna och värdena lagras i samma XML-baserade format, vilket gör dataöverföringen enklare. Med hjälp av OWL gör det också möjligt för BioPAX-användare att dra nytta av befintliga programvaruverktyg för redigering, överföring, förfrågan, resonemang om och visualisering av OWL-data. En ontologi består av klasser, egenskaper (representerar relationer) och begränsningar och används för att definiera individer (intanser av klasser, även kallade objekt) och värden för deras egenskaper. Klasser (även kallade begrepp eller typer) arrangeras ofta in i en hierarki (eller taxonomi) där barnklasser är mer specifika än, och ärver egenskaperna hos, föräldraklasser. Till exempel i BioPAX är BiochemicalReaction-klassen en underklass i konverteringsklassen. Klasser kan ha egenskaper (även kallade fält, attribut eller slots), som uttrycker möjliga relationer till andra klasser (dvs. de kan ha värden av specifika typer). Till exempel är en SmallMolecule relaterad till ChemicalStructure klass av fastighetens struktur. Begränsningar (även kallade begränsningar) definierar tillåtna värden och anslutningar inom en ontologi. MolecularWeight måste till exempel vara ett positivt tal. Individer är fall av klasser där värden upptar egenskaperna hos dessa instanser. BioPAX definierar de klasser, egenskaper och begränsningar som krävs för att representera biologiska vägar och lämnar skapandet av individer till användare (dataleverantörer och konsumenter). npg
Båda dessa verktyg laddar vägdata som representeras i ett standardiserat format, såsom BioPAX REF.
The BioPAX community standard for pathway data sharing
{'venue': 'Nature Biotechnology', 'journal': 'Nature Biotechnology', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine']}