Kontrollen av komplexa nätverk är av största vikt inom så skilda områden som ekosystemförvaltning, katastrofinsatser och omprogrammering av celler. En grundläggande egenskap hos nätverk är att perturbationer till en nod kan påverka andra noder, potentiellt orsaka hela systemet att ändra beteende eller misslyckas. Här visar vi att det är möjligt att utnyttja samma princip för att kontrollera nätverksbeteendet. Vårt tillvägagångssätt står för den icke-linjära dynamik som är inneboende i verkliga system, och gör det möjligt att föra systemet till ett önskat måltillstånd även när detta tillstånd inte är direkt tillgängligt på grund av begränsningar som begränsar de tillåtna ingreppen. Applikationer visar att detta ramverk tillåter omprogrammering av ett nätverk till en önskad uppgift samt att rädda nätverk från randen till misslyckande-som vi illustrerar genom att minska kaskadfel i ett kraftnät och identifiera potentiella narkotikamål i ett signalnätverk för cancer hos människor. Komplexa system som elnät, cellulära nätverk och livsmedelsnät är ofta modellerade som nätverk av dynamiska enheter. I sådana komplexa nätverk är en viss förekomst av störningar och den därav följande försämringen av funktionen hos enskilda enheter – oavsett om det gäller kraftverk, gener eller arter – till stor del oundvikliga i realistiska situationer. Lokala störningar kan endast i sällsynta fall störa ett komplext system, men de kan sprida sig genom nätet eftersom systemet anpassar sig till en ny jämvikt. Detta leder i sin tur ofta till systemomfattande omkonfigureringar som kan manifestera sig som genetiska sjukdomar 1, 2, strömavbrott 3, 4, utrotning kaskader 5, 6, trafikstockningar 7, 8, och andra former av storskaliga misslyckanden 9, 10. En grundläggande egenskap hos de flesta stora komplexa nätverk, både naturliga och konstgjorda, är att de fungerar på ett decentraliserat sätt. Å andra sidan har sådana nätverk i allmänhet antingen utvecklats eller konstruerats för att bebo stabila stater där de utför sina uppgifter på ett effektivt sätt. Förekomsten av stabila stater tyder på att godtyckliga inledande förhållanden konvergerar till ett relativt litet antal ihållande stater, som i allmänhet inte är unika och kan förändras i närvaro av stora störningar. Eftersom komplexa nätverk är decentraliserade, vid perturbation systemet kan 1 arXiv:1307.0015v1 [cond-mat.dis-nn] 28 Jun 2013 spontant gå till ett tillstånd som är mindre effektivt än andra tillgängliga. Till exempel, ett skadat elnät som genomgår en stor blackout kan fortfarande ha andra stabila tillstånd där ingen blackout skulle inträffa, men det perturbed systemet kanske inte kan nå dessa tillstånd spontant. Vi föreslår att många storskaliga misslyckanden bestäms av nätets konvergens till ett "dåligt" tillstånd snarare än av bristen på "goda" stater. Här utforskar vi hypotesen att man kan utforma fysiskt tillåtliga kompensatoriska störningar som kan användas för att styra ett nätverk till ett önskvärt tillstånd även när det spontant skulle gå till ett icke önskvärt ("dåligt") tillstånd. Ett viktigt prejudikat kommer från studier av metaboliska nätverk av encelliga organismer, där perturbationer orsakade av genetiska eller epigenetiska defekter kan leda till icke-viabla stammar. Nedslag eller knockout av specifika gener har förutsetts för att mildra konsekvenserna av sådana defekter och ofta återställa förmågan hos stammarna att växa 11. Ett annat prejudikat kommer från studier av livsmedelsnät, där störningar orsakade av mänskliga eller naturliga krafter kan leda till efterföljande utrotning av flera arter. Den senaste forskningen förutspår att en betydande del av dessa utrotningar kan förhindras genom riktad dämpning av specifika arter i systemet 12. Dessa resultat har analoger i kraftnät, där störningar orsakade av fel/skada eller driftfel kan leda till stora strömavbrott, men lämpligt strömavbrott kan avsevärt minska efterföljande fel 13, 14. Därför, konceptet som ligger bakom vår hypotes stöds av ny forskning om fysiska 15, 16, biologiska 11, 17, och ekologiska nätverk 12. Den fråga vi ställer oss är om kompensatoriska störningar systematiskt kan identifieras för ett allmänt nät av dynamiska enheter. Kontrollstrategi för nätverk. Vår lösning på detta problem bygger på insikten att det i varje önskvärd stat finns en region av ursprungliga förhållanden vars banor konvergerar till den - den så kallade "attraktionens bas" av denna stat. Med tanke på ett nätverk som befinner sig i (eller kommer att närma sig) ett oönskat tillstånd är det begreppsmässiga problemet således detsamma som att identifiera en störning i systemets tillstånd som kan föra det till attraktionsbassängen i det önskade stabila tillståndet (måltillståndet). Väl där kommer systemet att utvecklas spontant till målet. Sådana störningar måste dock vara fysiskt tillåtna och därför omfattas av begränsningar-i exemplen ovan, vissa gener kan vara nedreglerade men inte överuttryckta, populationer av vissa arter kan bara minskas, och förändringar i kraftflödet begränsas av kapacitet och förmågan att ändra komponenternas fysiska tillstånd. Under sådana begränsningar är identifieringen av en punkt i målets attraktionsbassäng en mycket icke-trivial uppgift. Figur 1a-c illustrerar det problem som vi har för avsikt att ta itu med. Dynamiken i ett nätverk studeras bäst i statsrymden, där vi kan följa tidsutvecklingen av enskilda banor och karakterisera de stabila tillstånden i hela systemet. Figur 1a representerar ett nätverk som spontant skulle gå till ett oönskat tillstånd, möjligen på grund av en yttre störning, och att vi 2 skulle vilja föra till ett önskat stabilt tillstånd genom att avsiktligt störa högst tre av dess noder (highlighted). Figur 1b visar hur denna perturbation, att ändra tillståndet i systemet från x 0 till x 0, skulle leda till en omloppsbana som asymptotiskt går till måltillståndet. Som en ytterligare begränsning, anta att aktiviteten i noderna är icke-negativ och kan bara minskas (inte öka) genom denna perturbation. I det subrymdsområde som motsvarar de noder som kan störas bildar den uppsättning punkter S som kan nås genom berättigade perturbationer en kubikregion, som visas i bild. Detta beslut träder i kraft dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning. Målstaten själv ligger utanför denna region (och i själva verket antas vara utanför subrymden för de tre tillgängliga noderna), vilket innebär att den inte kan nås direkt genom någon berättigad perturbation. Dess bassäng av attraktion kan dock ha punkter inom regionen för berättigade perturbationer (Fig. 1c), I vilket fall måltillståndet kan uppnås genom att föra systemet till en av dessa punkter; när det väl är där, systemet kommer spontant att utvecklas mot måltillståndet. Detta scenario leder till en mycket tydlig slutsats: det finns en kompenserande störning om och endast om den region som bildas genom berättigade störningar överlappar målets attraktionsområde. Det finns dock ingen allmän metod för att identifiera attraktionsbassänger (eller denna möjliga överlappning) i de högdimensionella tillståndsutrymmen som är typiska för komplexa nätverk (även om de önskade stabila tillstånden i sig vanligtvis är enkla att identifiera). Trots betydande framsteg erbjuder befintliga numeriska metoder endast ganska försiktiga uppskattningar och är ännu inte tillräckligt utvecklade för att användas i detta sammanhang [18][19][20]. Därför utgår vår strategi inte från någon information om lokaliseringen av attraktionsbassängerna och tar upp ett problem som inte kan lösas med befintliga metoder från kontrollteori, optimering eller nätverksteori (kompletterande diskussion). Systematisk identifiering av kompensatoriska störningar. Dynamiken i ett komplext nätverk kan ofta representeras av en uppsättning kopplade vanliga differentialekvationer. Vi anser således att ett N-node-nätverk vars n-dimensionella dynamiska tillstånd x styrs av Vi fokuserar på modeller av denna form på grund av deras utbredda användning och tillgänglighet i modellering av verkliga komplexa nätverk. Med mindre ändringar förblir dock det tillvägagångssätt vi utvecklar effektivt i situationer som på grund av stokasticitet och/eller parameterosäkerhet avviker från idealiserade deterministiska modeller (kompletterande diskussion, kompletterande figurer. S1-S3). Exemplet scenario vi föreställer oss är den i vilken nätverket har störts vid en tidpunkt före t 0, vilket ger det till ett tillstånd x 0 = x(t 0 ) i attraktionsbassängen (x u ) av ett oönskat tillstånd x u. Vi strävar efter att identifiera en omdömesgillt vald perturbation x 0 → x 0 som ska genomföras vid tidpunkten t 0 så att x 0 tillhör bassängen för attraktion (x * ) av ett önskat tillstånd x *. För enkelhetens skull antar vi att x u och x * är fasta punkter, även om den strategi vi utvecklar sträcker sig till andra typer av attraherare. I avsaknad av några begränsningar är det alltid möjligt att perturb x 0 sådan att x 0  på x *. 3 Som diskuterats ovan är dock oftast endast begränsade kompenserande störningar tillåtna i verkliga nät. Dessa begränsningar koda praktiska överväganden och ofta i form av bemanning ingen ändring i vissa noder, samtidigt som omfattningen och riktningen av förändringarna i andra. Det senare är en följd av den relativa lättheten att ta bort jämfört med att tillföra resurser till verkliga system. Vi utgår alltså från att begränsningarna för de berättigade perturbationer kan representeras av vektoruttryck i den form där jämlikheten och ojämlikheten tolkas som att tillämpa komponentvis. Vi föreslår att man konstruerar kompensatoriska perturbationer iterativt från små perturbationer, som visas i bild. 1d -e. Med tanke på ett dynamiskt system i formen (1) och ett initialtillstånd x 0 vid tiden t 0, en liten perturbation δx 0 utvecklas i tid enligt δx(t) = M(x 0, t) · δx 0. Matrisen M(x 0, t) är lösningen för variationsekvationen dM/dt = DF(x) · M under förutsättning att det ursprungliga villkoret M(x 0, t 0 ) = 1. Vi kan använda denna omvandling för att bestämma perturbationen δx 0 till det ursprungliga villkoret x 0 (vid tiden t 0 ) som, bland de tillåtna perturbationer, kommer att göra x(t c ) + δx(t c ) närmast x * ( Bild. 1d), där t c är tiden för närmast närmande till målet längs omloppsbanan. Stora störningar kan sedan byggas upp genom att iterera processen: varje gång δx 0 beräknas, det aktuella initialtillståndet, x 0, uppdateras till x 0 + δx 0, och en ny δx 0 beräknas från och med det nya initialtillståndet (Fig. 1e)............................................................................................................ En visualisering av denna iterativa procedur i två dimensioner finns i den kompletterande informationen (kompletterande diskussion, kompletterande bild. 4, Kompletterande film). Innan vi går vidare betonar vi att den kompensatoriska störningen - den enda åtgärd som faktiskt skall genomföras i nätverket - definieras av summan av alla δx 0. Efter varje iteration testar vi om det nya tillståndet når målet (Metoder). I så fall har en kompensatorisk störning hittats och ges av x 0 − x 0. Nu kan det vara så att ingen kompensatorisk störning kan hittas, t.ex. om den möjliga regionen S inte skär målbäckenet (x * ). För att ta hänsyn till detta avslutar vi automatiskt vår sökning om systemet inte kontrolleras inom ett tillräckligt stort antal iterationer (Metoder). Vi har dock väglett vårt tillvägagångssätt genom att använda slumpvis genererade nät där det är känt att kompensatoriska störningar förekommer under de givna begränsningarna (kompletterande diskussioner). Vår metod lyckas identifiera dem i 100 procent av fallen, vilket ger förtroende för att det tillvägagångssätt som införs här verkligen kan användas för att kontrollera ett nätverk när det teoretiskt är möjligt att göra det. Vi noterar att vårt tillvägagångssätt är effektivt även när det måste korsa flera attraktionsbassänger ( Kompletterande bild. 4b ) och när avrinningsområdets gränser är komplexa (kompletterande diskussioner, kompletterande figurer. Det är S5-S6). Ovanstående riktmärke bekräftar också effektiviteten i vår algoritm (kompletterande figurer. S7-S8), där den teoretiska körtiden är O(n 2.5 ), där n är antalet dynamiska variabler i nätverket (kompletterande diskussion). Beräkningsmässigt är detta inte betungande, särskilt eftersom kontrollen av ett nät kräver att man endast identifierar en kompensatorisk störning. Detta bör ställas i kontrast till den O(exp(n) tid som skulle krävas för att bestämma bassäng 4 av attraktion vid fast upplösning genom direkt provtagning av tillståndsutrymmet. Tillämpning på identifiering av terapeutiska åtgärder. Vi tillämpar vår strategi för identifiering av potentiella terapeutiska mål i en form av human blodcancer (stor granulär lymfatisk leukemi) orsakas av den onormala överlevnaden av vissa vita blodkroppar (cytotoxiska T-celler). Dessa T-celler är en del av immunsystemet och produceras för att attackera infekterade eller dysfunktionella celler. Under normala förhållanden, när de kompromissade cellerna har avlägsnats, genomgår en betydande del av T-cellerna programmerad celldöd (apoptos). Sjukdomen, T-LGL leukemi, är just resultatet av misslyckandet av T-celler att genomgå apoptos, och den därav följande negativa inverkan de har på normala celler i kroppen 21. Det är viktigt att identifiera potentiella terapeutiska åtgärder eftersom det för närvarande inte finns någon kurativ behandling för denna sjukdom. För att formulera problemet använder vi den 60-node överlevnad signalerande nätverksmodellen av T-celler rekonstrueras och valideras i ref. 22, där noderna motsvarar proteiner, transkript, ingångar (t.ex. yttre stimuli) och cellulära begrepp (t.ex. apoptos). Tillståndet för varje nod representeras av en kontinuerlig variabel mellan 0 och 1 (Metoder). Enligt denna modell motsvarar normala tillstånd och cancertillstånd två olika typer av stabila tillstånd. Potentiella botande åtgärder är sådana som kan föra systemet från cancer eller precancertillstånd (de i attraktionsbassängen i ett cancertillstånd) till attraktionsbassängen i det normala tillståndet, vilket leder till apoptos. Tidigare experimentella och beräkningsstudier har identifierat 19 noder i detta nätverk som lovande mål för botande åtgärder baserade på enstaka, permanenta reverseringar av motsvarande (binär) gen eller proteinaktivitet i cancertillståndet 23. Den fråga vi ställer oss är om det finns nya interventioner bland de återstående noderna i nätverket (potentiellt involverar flera noder), och dessutom om de kan vara effektiva endast med de tillfälliga, en gång perturbationer som behandlas här. Figur 2 visar de 19 tidigare karaktäriserade målen (grå), 10 noder som representerar statiska ingångar (blå) eller begrepp (gröna) och de återstående 31 noderna (gulröda) som vi använder för att söka efter nya interventioner. Vi tillät först att alla dessa 31 tillgängliga noder störs, under de begränsningar som deras tillstånd variabler hålls inom 0 och 1 och att de andra noderna inte är störda. Eftersom det är viktigt att överväga mellanliggande cellstater som leder till cancertillståndet, försökte vi identifiera kompensatoriska störningar för 10 000 sådana stater som valts ut från en enhetlig provtagning av statsrymden. Av dessa räddas 67 procent med framgång med hjälp av vårt tillvägagångssätt. Som visas i bild. 3, ett antal slående mönster uppstår i de insatser vi hittade. De flesta noder är konsekvent undertryckta, vilket delvis kan tillskrivas det faktum att alla noder andra än Apoptos är inaktiva i måltillståndet, men detta är också sant för noder som är inaktiva i cancertillståndet. Dessutom finns det flera noder vars aktivitet ständigt förstärks, trots att de är aktiva i cancertillståndet. Dessa motintuitiva åtgärder kommer sannolikt inte att kunna identifieras genom en enkel inspektion av nätet eller dess stabila tillstånd. Vi kan minska antalet noder som är störda genom att dra nytta av den rimliga 5 förväntningar att noderna som har störts av den största mängden bör dominera medlemskapet i de minsta framgångsrika kontroll uppsättningar (Fig. 2).................................................................. Vi finner särskilt att vi kan rädda samma precancerösa tillstånd ovan med en genomsnittlig (standardavvikelse) på endast 3,4 (3.7) noder. Dessa insatser omfattar ett litet antal gener men samtidigt är multi-mål, vilket är önskvärt med tanke på att botemedlet för för närvarande obotliga sjukdomar tros finnas i den samordnade moduleringen av flera cellulära komponenter 24. Sådana insatser är oöverkomligt svåra att identifiera experimentellt genom uttömmande sökning i avsaknad av beräkningsprognoser som vår. Dessutom finns det en hög grad av överlappning mellan dessa reducerade kontrolluppsättningar (Fig. 2), med noder GZMB och FasT deltar i nästan hälften av dem. Dessa noder, och andra ofta förekommande noder såsom IAP och Fas, är attraktiva kandidater för experimentell verifiering. Några av dessa gener fungerar i tandem, med kontrolluppsättningar som bildas av FasT och enbart Fas förutspådde att rädda över 13% av alla fall. Vår analys tyder på att interventioner kan vara effektiva även om de är tillfälliga, vilket, eftersom de lättare kan genomföras farmakologiskt, är att föredra framför potentiella behandlingar baserade på permanenta förändringar till en nod tillstånd. Omprogrammering i associativa minnesnätverk. I ett associativt minnesnätverk kodas varje memorerat mönster som en attraherare. Ett viktigt problem i detta sammanhang är identifieringen av begränsade störningar som leder till att nätet övergår från ett visst mönster till ett annat specifikt mönster. För att illustrera detta problem, anser vi en modell av associativt minne som består av N identiska kopplade oscillatorer 25, där i är fasvariabeln oscillator i, C ij är elementen i interaktionsmatrisen, och ε > 0 är styrkan i andra ordningen kopplingstermen. Upp till översättning av alla oscillatorer genom en konstant fas, system (3) har 2 N fasta punkter, som motsvarar de faslåsta lösningarna där.. j −.. i = 0 eller.. j − i.. = π för varje i och j. De attraherare i detta system består av alla sådana fasta punkter som är stabila 25. På så sätt identifieras varje asymptotiskt tillstånd i nätverket unikt med ett binärt mönster. För att företrädesvis stabilisera de önskade staterna, nätverket är ansluten enligt Hebbs inlärningsregel är den uppsättning p binära inmatningsmönster längd N som ska lagras 26. Som exempel, vi anser ett nätverk av storlek N = 64, för ε = 0.8, lagring p = 7 mönster som representerar bokstäverna i ordet "NETWORK". Det resulterande nätverket avbildas i bild. 4a. Vad är det för fel på dig? Vi försöker identifiera störningar som framkallar övergångar mellan de memorerade mönstren samtidigt som vi bara ändrar oscillatorer som representerar "av" pixlar, vilket kräver att det befintliga mönstret bevaras. Figur 4b visar resultaten för initiala/måltillståndspar som motsvarar på varandra följande bokstäver i 'NETWORK'. I varje enskilt fall förbjuder begränsningarna för de berättigade störningarna att nå målstaten direkt. I varje fall lyckas dock kontrollförfarandet identifiera ett 6 perturbed initialtillstånd (nedre raden) som spontant utvecklas till målet eller till ett liknande mönster med ett litet antal binära fel (grå)-och som förväntas bli mindre i större nätverk (Fig. 4c)................................................................................................ Även om målstatens attraktionsbassäng inte kan nås genom någon lämplig störning, kan det ändå vara möjligt att driva nätet till en liknande stat med hjälp av vårt kontrollförfarande. Kontroll av desynkroniseringsstabilitet i kraftnät. Vid konstruktion och drift av kraftnät, är en viktig aspekt förmågan hos kraftgeneratorerna att upprätthålla synkronisering efter störningar 27, 28. Desynkroniseringsbarheter har i själva verket varit inblandade i kaskadfel som ligger till grund för de senaste stora strömavbrotten 29. Systemets tillstånd antas bestämmas av gungekvationen, där N är antalet generatorer i nätet och i är generatorns fas- och vinkelfrekvens i. Den konstanta H i är tröghetsparametern för generatorn, P mi är den mekaniska ineffekten från generatorn, och är den effekt som krävs av generatorn av nätverket 30. Nätverksstruktur och impedans parametrar ingår i matriserna D = (D ij ) och D = (D ij ), och dämpningen redovisas av koefficienten D i. I jämvikt, P mi = P ei och alla generatorer fungerar i ett synkront tillstånd, kännetecknas av  och 2 = · · · = N. Vi illustrerar vårt kontrollförfarande på den nya England power-grid modell 31, som fungerar vid den nominella synkroniseringsfrekvensen S = 2π × 60 rad s −1 och består av 10 generatorn noder, 39 belastning noder, och 46 överföringslinjer (Fig. Detta anslag är avsett att täcka utgifter för tjänstemän och tillfälligt anställda som arbetar inom politikområdet rättsliga frågor och inrikes frågor. Vi implementerar denna enkla modell för de parametervärden som anges i ref. - 30 stycken. För en initialt stabil lösning som bestäms av effektflödesberäkningar simulerar vi enradiga fel orsakade av korta kretsar till marken under en period av 0,6s, under vilken motsvarande impedans antas vara mycket liten (z = 10 −9 j) och i slutet av vilken felet rensas genom att koppla från linjen. Figur 5 visar ett sådant fel på linjen som förbinder noderna 16 och 17 (Fig. 5a ) och den motsvarande tidsutvecklingen för i och i för alla generatorer i nätet (Fig. 5b-d).............................................................. När felet är avklarat har generatorerna förlorat synkronin, och i avsaknad av något ingripande fortsätter de att accelerera bort från varandra (Fig. 5b)................................................................................................ Icke desto mindre medger det perturbed nätverket en stabil synkron lösning som kännetecknas av en ny uppsättning av generatorfaser och en synkroniseringsfrekvens endast något skiljer sig från S. När man frågar om förlust av synkroni kan avvärjas av en lämplig kompensatorisk perturbation efter felet, för illustrativa ändamål antar vi att direkt ändring av generatorfaserna δ i är förbjuden och endast perturbationer till generatorfrekvenserna I är tillåtna. Ett naivt tillvägagångssätt skulle vara att återställa generatorfrekvenserna till motsvarande värden vid måltillståndet efter felet, men för att inte redovisa de fullständiga 2N dimensionerna av tillståndet utrymme, 7 detta tillvägagångssätt misslyckas och systemet förlorar fortfarande synkrony, om än vid en senare tidpunkt (Fig. Detta anslag är avsett att täcka utgifter för tjänstemän och tillfälligt anställda som arbetar inom politikområdet rättsliga frågor och inrikes frågor. Med hjälp av vår iterativa nätverksstyrning förfarande, kan man dock identifiera en post-fel intervention som upprätthåller avgränsade generator oscillationer på kort sikt (Fig. 5d, vänster), och så småningom orsakar perturbed nätverk att utvecklas till önskat mål tillstånd (Fig. 5d, höger). Av de 92 möjliga enradiga fel perturbationer av den typ som beskrivs ovan, 43 orsakar perturbed nätverket att utvecklas till ett oönskat sluttillstånd där generatorerna har förlorat synkronisering. Av dessa kan 27 fall kontrolleras enligt de begränsningar som beskrivs ovan. I vart och ett av de fall där vår metod misslyckas med att hitta en kompenserande perturbation, naiv heuristiska interventioner-specifikt, återställa generatorerna identiskt med antingen den nominella frekvensen eller synkroniseringsfrekvensen vid målet tillstånd- också misslyckas, vilket tyder på att dessa perturbed nätverk kan vara omöjligt att kontrollera under givna begränsningar. Dynamiken i stora naturliga och konstgjorda nätverk är vanligtvis högst icke-linjära, vilket gör dem komplexa inte bara med avseende på deras struktur utan också med avseende på deras dynamik. Icke-linjäritet har varit det största hindret för kontrollen av sådana system, och detta återspeglas väl i den senaste tekniken inom området 32, 33. Framsteg har gjorts i utvecklingen av algoritmer för decentraliserad kommunikation och samordning 34, i manipulering av Booleska nätverk 35, i nätverk kö kontroll problem 36, och i andra kompletterande områden. Metoder har utvecklats för kontroll av nätverk hypotetiskt styrs av linjär dynamik 37. Men även om den linjära dynamiken kan approximera en omloppsbana lokalt, är kontrollbanorna i sig ickelokala 38; dessutom tillåter den linjära dynamiken inte existensen av de olika stabila tillstånd som observerats i verkliga nätverk och förklarar inte bassänger av dragningskraft och andra globala egenskaper i statsrymden. Dessa globala egenskaper är avgörande eftersom de ligger till grund för nätfel och, som visas här, tillhandahåller en mekanism för nätverksstyrning. Detta kan uppnås under ganska allmänna förhållanden genom att systematiskt utforma kompensatoriska störningar som drar nytta av det önskade tillståndets fulla dragningskraft och på så sätt dra nytta av (snarare än att hindras av) dynamikens ickelinjära natur. Applikationer visar att vårt tillvägagångssätt är effektivt även när kompensatoriska störningar är begränsade till en liten delmängd av alla noder i nätverket, och när begränsningar förbjuder att föra nätverket direkt till måltillståndet. Från ett nätverk perspektiv, leder detta ofta till kontraintuitiva situationer där kompenserande störningar är i en motsatt riktning från det mot målet stat-till exempel, undertrycka noder som redan är mindre aktiva än vid målet. Dessa resultat är överraskande mot bakgrund av den vanliga tolkningen att noder representerar "resurser" av nätverket, som vi sedan avsiktligt (om än tillfälligt) orsakar skada med en kompenserande perturbation. Samma sak gäller för konversationen, vilket visas i T-cellens överlevnadssignalnätverk. Där är målet att framkalla celldöd, som, kontraintuitivt, 8 ofta uppnås genom perturbation mot (aktiv) cancer tillstånd. Ur det statliga rymdperspektivet är orsaken till förekomsten av sådana lokalt skadliga (välgörande) perturbationer som har globalt gynnsamma (bortfallande) effekter att bassängen, som inte är lokal, kan sträcka sig till regionen med möjliga perturbationer även om själva målet inte gör det. Vi har motiverat vårt problem med antagandet att nätverket är borta från den önskade jämvikten på grund av en yttre störning. I synnerhet, som framgår av vårt exempel på desynkroniseringsfel i ett kraftnät, kan vårt tillvägagångssätt användas för räddning i realtid av ett nät, vilket leder till ett önskvärt tillstånd innan det når ett tillstånd som kan vara tillfälligt eller permanent irreversibelt. Vi föreslår att detta kan vara viktigt för bevarandet av ekologiska system och för skapandet av självläkande infrastruktursystem. Å andra sidan gäller vår strategi, som illustreras i vårt associativa exempel, också att flytta nätverket från ett stabilt tillstånd till ett annat, vilket ger en mekanism för "omprogrammering av nätverk". Som ett bredare sammanhang för att tolka betydelsen av denna applikation, överväga omprogrammering av differentierade (somatiska) celler från en given vävnad till en pluripotent stamcellstillstånd, som sedan kan differentiera in i celler av en annan typ av vävnad. De seminala experiment som visar denna möjlighet involverade kontinuerlig överuttryck av specifika gener 39, vilket är tänkbart även under hypotesen att celldifferentiering styrs av förlusten av stabiliteten i stamcellen tillstånd 40. Den senaste demonstrationen att samma kan uppnås genom ett tillfälligt uttryck av få proteiner 41 eller övergående administrering av mRNA 42 indikerar dock att stamcellstillståndet kan ha förblivit stabilt (eller metastabilt) efter differentiering, vilket möjliggör tolkning av omprogrammeringsprocessen i samband med de interventioner som behandlas här. Medan framkallad pluripotency är ett exempel par excellence av nätverket omprogrammering, samma koncept sträcker sig långt utöver detta särskilda system. Sammantaget utgör våra resultat en ny grund för kontroll och räddning av nätverksdynamiken och förväntas därför få konsekvenser för utvecklingen av smarta trafik- och kraftnät, ekosystem- och Internethanteringsstrategier samt nya insatser för att kontrollera levande cellers öde. Identifiering av kompensatoriska störningar. Vi identifierar kompensatoriska störningar iterativt enligt följande. Med tanke på nätets nuvarande initialtillstånd, x 0, integrerar vi systemdynamiken över ett tidsfönster t 0 ≤ t ≤ t 0 + T för att identifiera tiden för omloppsbanans närmaste inflygning till målet, t c  på arg min påx * − x(t). Vi integrerar sedan variationsekvationen fram till denna tid för att erhålla motsvarande variationsmatris, M(t c ), som kartlägger en liten förändring δx 0 till det ursprungliga tillståndet i nätverket till en förändring δx(t c ) i den resulterande perturbed omlopp vid t c enligt δx(t c ) = M(t c ) · δx 0. Denna kartläggning används för att välja en inkrementell perturbation δx 0 till nuvarande initialtillstånd som minimerar avståndet mellan den perturbed omlopp och målet vid tiden t c, med förbehåll för begränsningarna (2) för de berättigade perturbationer samt ytterligare begränsningar på δx 0 9 för att säkerställa giltigheten av variations approximationen (Constraints on inkremental perturbations, nedan). Detta urval utförs via en icke-linjär optimering (icke-linjär optimering, nedan). Det ursprungliga tillståndet uppdateras sedan enligt x 0 → x 0 + δx 0, och vi testar om det nya initialtillståndet ligger i målets bassäng av attraktion genom att integrera systemet dynamik under en lång tid τ. Om systemets omlopp når en liten boll med radien σ runt x * inom denna tid, förklarar vi framgång och erkänner x 0 − x 0 som en kompensatorisk perturbation (för den uppdaterade x 0 ). Om inte, beräknar vi tiden för närmaste inflygning av den nya omloppsbanan och upprepar proceduren, upp till ett maximalt antal I av iterationer. Restriktioner för inkrementella störningar. Den inkrementella perturbationen vid punkten för närmaste inflygning, δx(t c ), som väljs under begränsningar (2) ensam kommer i allmänhet att ha en icke-noll komponent längs en stabil subrymd av omloppsbanan x(t), vilket kommer att resultera i δx 0 större än δx(t c ) med en faktor upp till O(exp  tillλ tc s (t c − t 0 ) ), där λ tc s är den ändliga tiden Lyapunov exponent av eigendirection motsvarande eigenvärdet av M(x 0, t c ) med minsta-magnitud verkliga delen. I ett naivt genomförande av denna algoritm, för att hålla δx 0 liten för att den linjära omvandlingen ska vara giltig, skulle storleken på δx(t c ) vara försumbar, vilket leder till försumbara framsteg. Detta problem undviks genom att man optimerar valet av δx(t c ) under begränsningen att storleken på δx 0 begränsas ovan. Ett annat potentiellt problem är när perturbationen gör att omloppsbanan korsar en mellanzonsgräns innan den når den slutliga attraktionsbassängen. Alla sådana händelser kan upptäckas genom övervakning av skillnaden mellan den linjära approximationen och den fullständiga numeriska integrationen av omloppsbanan, utan att det krävs någon tidigare information om avrinningsområdets gränser. Gränsövergång är faktiskt inget problem eftersom den närmaste inflygningspunkten återställs vid varje iteration och i synnerhet på den nya sidan av avrinningsområdets gräns. För att säkerställa att metoden kommer att göra tillfredsställande framsteg vid varje iteration, löser vi optimeringsproblem under begränsningen att storleken på δx 0 också begränsas nedan, vilket innebär att vi accepterar steg δx 0 som tillfälligt kan öka avståndet från målet. Dessa övre och nedre gränser kan uttryckas som Detta kan leda till  på grund av komponenter längs den instabila subrymden, men i sådana fall vektorerna kan skalas om efter optimeringen. Vid varje iteration, problemet med att identifiera en perturbation δx 0 som stegvis flyttar omloppsbanan mot målet under begränsningar (2) och (5) är sedan löst som ett begränsat optimeringsproblem. För att undvika back-och-forth oscillationer, kräver vi att den inre produkten mellan två på varandra följande steg δx 0 för att vara positiv. Den resulterande iterativa proceduren beter sig väl så länge som  till 1.5x( 2 ), som kan garanteras genom att korrekt välja 0 och 1, där δx(t c ) är den faktiska förändringen i omloppsbanan vid t c mäts när omloppsbanan är integrerad på nytt vid den efterföljande iterationen. I praktiken beror tillvägagångssättet inte kritiskt på mycket noggrann prognostisering av δx(t c ) vid någon enstaka iteration så länge det flyttar omloppsbanan närmare målet, och det anses vara effektivt för ett ganska brett spektrum av parametrar 0 och 1. Icke-linjär optimering. Optimeringssteget i den iterativa kontrollproceduren består av att hitta den lilla perturbation δx 0 som minimerar det återstående avståndet mellan målet, x *, och systemets omloppsbana x(t) vid sin tid av närmaste inflygning, t c. Restriktioner används för att definiera tillåtna perturbationer (2) och även, som beskrivs i föregående stycke, för att begränsa omfattningen av δx 0 (5). Optimeringsproblemet för att identifiera δx 0 kan då kortfattat skrivas som: där (10) tillämpas från och med den andra iterationen, och δx p 0 betecknar den inkrementella perturbationen från den föregående iterationen. Formellt sett är detta ett problem med ickelinjär programmering (NLP), vars lösning kompliceras av begränsningens icke konvexitet (9) (och möjligen (7) och (8)). Icke desto mindre har ett antal algoritmer utvecklats för en effektiv lösning av NLP-problem, bland dem sekventiell quadratic programmering (SQP) 43. Denna algoritm löser (6) med förbehåll för (7)-(10) som gräns för en sekvens av subproblem för quadratic programmering, där begränsningarna är linjäriserade i varje delsteg. För alla beräkningar använder vi SQP-algoritmen 44 som implementerats i SciPy-programmet (http://www.scipy.org/). I alla system använder vi dimensionslösa avstånd. När det gäller kraftnät genomförs detta genom att frekvensen normaliseras med hjälp av målfrekvensen, vilket ytterligare undviker olika skalor mellan frekvens- och fasvariabler. Mer allmänt, medan normen i (6) kan beteckna den vanliga Euclidean norm för de flesta system, finns det ingenting i vår formulering av kontrollförfarandet som förbjuder optimerad närhet enligt en annan metriska i ett visst nätverk, särskilt om de dynamiska variablerna representerar olika mängder eller på annat sätt inte i samma ordning. För värdena för parametrarna ε, τ, I, 0, 1, och T som används i exemplet tillämpningar av detta papper, liksom kriterier för att välja sina värden i det allmänna fallet, hänvisar vi läsaren till den Kompletterande Metoder och Kompletterande Tabell S1. T-cellens överlevnad signalerar nätverk. Nätverket består av 60 noder, varav 54 är utrustade med dynamik och representerar tillståndet i nätverket, medan 6 är statiska ingångar noder (Stimuli, TAX, CD45, PDGF, Stimuli2, och IL15) 22, 23 Här, B i är en kontinuerlig analog av den diskreta Booleanska uppdateringsregeln för node i, som skulle ta nuvarande tillstånd (ON eller OFF) av alla noder som en ingång och utdata tillstånd nod i vid nästa steg. Funktionen B i erhålls genom multilinjär interpolering av den tillhörande logiska funktionen mellan "hörnarna" av den N-dimensionella enhetskuben (i vilken värdet av varje nod är antingen 0 eller 1). För att fånga den switch-liknande beteende observerats i signalkretsar, är tillståndet för varje nod passerar genom en sigmoidal (Hill-typ) funktion f (x) = x 4 /(x 4 + k 4 ) innan det används som en ingång till den kontinuerliga logiska grindar B i. Noder anses vara ON (OFF) om den tillhörande x i är betydligt över (under) tröskeln k, som vi antar att vara 0,5. Generationen av den kontinuerliga modelldynamiken gjordes automatiskt med programvarupaketet Odefy 46. Vi observerar tre stabila fasta punkter i nätverket. En fast punkt motsvarar det normala celltillståndet (måltillståndet i våra simuleringar), där noden som representerar apoptos är ON och alla andra dynamiska noder är OFF. De två andra fasta punkterna är biologiskt likvärdiga (endast med nod P2, som kan vara antingen ON eller OFF) och motsvarar cancertillståndet. De tre attraherarna, såsom de definieras av de associerade ON/OFF-tillstånden i de enskilda noderna, är identiska med dem som finns i ref. 9,191-197 (2013 20, 1922-1928 (2005). Oberpfaffenhofen, 88-28 (1988 I avsaknad av kontroll utvecklas nätverket vid ett initialt tillstånd x 0 till en oönskad jämvikt x u i det n-dimensionella tillståndsutrymmet (röd kurva). Genom att störa det ursprungliga tillståndet (orange pil) når nätverket ett nytt tillstånd x 0 som utvecklas till önskat måltillstånd x * (blå kurva). c) Begränsningar. I allmänhet kommer det att finnas begränsningar för de typer av kompensatoriska störningar som man kan göra. I detta exempel kan man bara störa tre av n dimensioner (jämlikhet begränsningar), som vi antar motsvarar en e-node kontroll uppsättning, och den dynamiska variabeln längs var och en av dessa tre dimensioner kan bara minskas (ojämlikhet begränsningar). Detta resulterar i en uppsättning berättigade perturbationer, som i detta fall bildar en kub inom kontrollsetets tredimensionella subrymd. Nätet är kontrollerbart om och endast om motsvarande del av målets attraktionsområde (blå volym) skär denna region med berättigade perturbationer (grå volym). d, e) Iterativ konstruktion av kompensatoriska störningar. d) En perturbering till ett givet initialt tillstånd (magentapil) resulterar i en perturbering av dess omloppsbana (grön pil) vid den punkt som ligger närmast målet. Vid varje steg, försöker vi identifiera en perturbation till det ursprungliga tillståndet som för den närmaste-approach punkten i omloppsbanan närmare målet. (e) Denna process genererar banor som är allt närmare målet (dasade kurvor), och upprepas tills ett perturbed tillstånd x 0 identifieras som utvecklas till målet. Den resulterande kompensatoriska perturbation x 0 → x 0 (orange pil) tar systemet till attraktionsbäckenet av målet utan någon föregående information om dess plats, och gör det möjligt att styra nätet till en stat som inte är direkt tillgänglig genom någon berättigad perturbation. LGL leukemi. Konceptuella noder, inmatningsnoder och tidigare identifierade potentiella terapeutiska mål visas i grönt, blått respektive grått. Kanterna representerar interaktioner, med pilspetsar och diamanter motsvarande aktivering och hämning, respektive. De hämmande kanterna som finns mellan Apoptos och alla noder som inte är infällda visas inte för tydlighetens skull. De 31 noderna färgade gul-röd representerar proteiner och transkript som beaktas i vårt sökande efter nya terapeutiska mål, och är färgkodade baserat på den frekvens med vilken de visas (deltagandefrekvens) i de minsta kontrolluppsättningar som vi identifierar för att framgångsrikt styra nätverket från ett pre-cancertillstånd till attraktionsbassängen i det normala celltillståndet. Med tanke på en kompensatorisk perturbation x 0 → x 0 (så att x 0 är ett pre-cancertillstånd och x 0 ligger i bassängen för attraktion av det normala celltillståndet), hittar vi små kontrolluppsättningar genom att först sortera de 31 noder som är under övervägande i minskande ordning baserat på den mängd de var perturbed, och sedan söka efter en ny kompensatorisk perturbation som endast omfattar de första k noderna i denna lista. Genom bisektion på talet k, kan vi snabbt konvergera till den "minimala" kontrolluppsättningen (med avseende på denna beställning) som kan användas för att rädda det givna pre-cancertillståndet. Detta förfarande är anmärkningsvärt effektivt för att producera små kontrolluppsättningar - genomsnittsstorleken är 3,4 (med s.d. 3 och 3. 7). Uppgifterna utgör ett urval av 10 000 precancerösa nätverksstater, varav 6 731 framgångsrikt räddas genom kompenserande störningar som identifierats genom vårt tillvägagångssätt. Den översta panelen visar den relativa andelen av de framgångsrika insatserna där aktiviteten hos varje enskild nod ökar (grön) jämfört med minskad (röd). Motsvarande färger i den nedre panelen representerar den genomsnittliga pre-perturbation aktiviteten och orienteringen och storleken på kompensatoriska perturbation. Noder är markerade som antingen OFF eller ON i cancertillståndet när deras aktivitet är 0 eller  till 1 i detta tillstånd, respektive (de enda undantagen är noderna CTLA4 och TCR, vars aktivitet är  på 0.5 i cancertillståndet). Anmärkningsvärt, interventionerna är sådana att ett antal noder är konsekvent perturbed mot, snarare än bort från, deras aktivitetsnivåer i oönskade (cancer) tillstånd. Tar ett initialt tillstånd 0 som motsvarar en bokstav i ordet "NETWORK", försöker vi hitta en perturbation 0 →  på 0 (nedåtpilar) som sedan får nätverket att spontant övergå till nästa bokstav under tidens utveckling (diagonala pilar). Varje oscillator är färgkodad baserat på dess vinkelavstånd från oscillator 1 (panel a, övre vänstra), medan felen mellan det slutliga tillstånd som faktiskt uppnås och det tillstånd som var riktat anges i grått. I vart och ett av de sex fallen leder kontrollförfarandet framgångsrikt systemet till målet eller till ett visuellt liknande stabilt tillstånd med få sådana fel. (c) Liknande analys visar att dessa fel blir försumbara när nätverkets storlek ökar i förhållande till antalet lagrade mönster. Kurvorna anger det genomsnittliga felet (mätt som andelen missmatchade pixlar) mellan måltillståndet och det slutliga stabila tillståndet som faktiskt uppnåtts med hjälp av vårt kontrollförfarande. Detta genomsnittliga fel visas som en funktion av nätverksstorleken N, för nätverk som lagrar 2 (blå), 5 (gröna) och 10 (röd) slumpmässiga mönster, med var och en av N pixlar har lika stor sannolikhet att vara ±1. Kopplingsstyrkan ε är 0,2, 0,4 respektive 0,8. Varje punkt representerar en uppsättning av 1, 000 oberoende nätverk realiserar, varje prov en gång, där de inledande och måltillstånd tas slumpmässigt bland de lagrade mönster. I en realistisk miljö kan interventionerna genomföras genom att justera dämpningen av generatorerna.
Att förstå hur man kontrollerar komplexa nätverk skulle kunna bidra till insatser i ovannämnda biologiska nätverk eller i artificiella nätverk såsom kraftnät, som beaktas av REF.
Realistic Control of Network Dynamics
{'venue': 'Nature Communications 4, 1942 (2013)', 'journal': None, 'mag_field_of_study': ['Physics', 'Mathematics', 'Biology', 'Medicine']}