Vi beskriver en omfattande modelleringsmetod för att kombinera genomiska och kliniska data för personlig förutsägelse i sjukdomsutfallsstudier. Denna integrerade clinicogenomic modellering ram bygger på statistisk klassificering träd modeller som utvärderar bidragen av flera former av data, både kliniska och genomic, för att definiera interaktioner av flera riskfaktorer som associerar med det kliniska resultatet och härleda förutsägelser anpassade till den individuella patientnivån. Genuttrycksdata från DNA microarrays representeras av flera, sammanfattande mått som vi kallar metagenes; varje metagene karakteriserar den dominerande gemensamma uttrycksmönster i en kluster av gener. En fallstudie av primär bröstcancerrecidiv visar att modeller som använder flera metagener i kombination med traditionella kliniska riskfaktorer förbättrar prediktionsnoggrannheten på individuell patientnivå, vilket ger mer exakta förutsägelser än de som görs genom att enbart använda en enda genomisk prediktor eller kliniska data. Analysen belyser också problem med att kommunicera osäkerhet i förutsägelser och identifierar kombinationer av kliniska och genomiska riskfaktorer som spelar prediktiva roller. Implicita metagener identifierar genundergrupper med potential att underlätta biologisk tolkning. Denna ram kommer att utvidgas till att omfatta alla former av data, inklusive framväxande former av genomiska data, och ger en plattform för utveckling av modeller för personlig prognos. G Enomisk information, i form av genuttrycksmönster, har en etablerad förmåga att definiera kliniskt relevanta riskfaktorer vid sjukdomsprognosen. Nya studier har genererat sådana mönster relaterade till lymfkörtelmetastaser och återfall av bröstcancer (1-8), liksom i andra cancerformer och sjukdomssammanhang (9-16). Utmaningen nu är att integrera sådan genomisk information i prognostiska modeller som kan tillämpas i en klinisk miljö för att förbättra noggrannheten i behandlingsbeslut. För att uppnå detta mål krävs modelleringsmetoder som fokuserar på generering av förutsägelser för den enskilda patienten och som kan utvärdera och kombinera flera riskfaktorer för att producera välgrundade förutsägelser. Genuttryck profiler kan verkligen visa sig vara kraftfulla individuella indikatorer för tumörbeteende, men analys bör inte tvinga ett val av en form av data över den andra; snarare, analys bör utvärdera och kombinera alla former av potentiellt relevant information. Denna integrativa syn ligger till grund för vår utveckling av klinikogenomiska modeller och bör ligga till grund för prognostiska system till stöd för personlig hälsoplanering. I överensstämmelse med denna uppfattning belyser exemplet med bröstcancerrecidiv här det prediktiva värdet av flera genomiska mönster i modeller som definierar exakta förutsägelser på individuell patientnivå. Denna analys använder integrativa modeller som kombinerar kliniska och genomiska faktorer, såsom flera genuttrycksmönster, kliniska riskfaktorer och behandlingsinformation, och som förutsäger återfall för enskilda patienter. Exemplet visar förbättrad prediktionsnoggrannhet för återfall på individuell patientnivå baserat på multipla riskfaktorer i kombination och relevansen av flera sammanfattande mått på genuttryck. Prediktionsnoggrannheten i de kombinerade klinikenomiska modellerna överstiger den som uppnås genom att använda antingen kliniska data eller enstaka genomiska prediktorer ensam, och analysen belyser vikten av att representera och kommunicera osäkerheter i förutsägelsen. Analysen identifierar också genkandidater som nu kan studeras för att sprida ljus över potentiella regulatoriska vägar. Exemplet studien omfattar 158 bröstcancerpatienter vid Koo Foundation Sun Yat-Sen Cancer Center i Taipei tabell 1, som publiceras som stödjande information på PNAS webbplats. Genuttrycksanalyser utfördes med RNA extraherat från den bankade vävnaden. Totalt RNA extraherades med Qiagen RNeasy kit och bedömdes för kvalitet med en Agilent Lab-on-a-Chip 2100 Bioanalyzer. Prober för hybridisering förbereddes sedan enligt standard Affymetrix protokoll på Human U95Av2 GeneChip. Affymetrix GeneChip-skanning och analys gav Affymetrix MAS VERSION 5.0-uttryckssignalintensitetsestimat. Kärnmetoden använder statistiska klassifikations- och förutsägelseträdmodeller, och genuttrycksdata ingår i dessa modeller i form av metagener. Som tidigare beskrivits (7, 17, 18), metagener representerar den aggregerade mönster av variation av undergrupper av potentiellt relaterade gener. I detta exempel konstruerades metagener som de första huvudkomponenterna (singulara faktorer) av kluster av gener som skapats genom att använda k-means klustring. Bayesian metoder för analys användes för att passa flera kandidat klassificering träd modeller, varje kandidat modell baserat på varierande urvalet av prediktor variabler, och träd var individuellt genererade genom att använda en framåt urvalsprocess. Förutsägelser baserades på viktade medelvärden över flera kandidatträdsmodeller, och kombinationer av genomiska och kliniska prediktorvariabler som förekommer i högviktade trädmodeller ger insikter om interaktionerna mellan riskfaktorer som bestämmer förutsägelserna. Fullständiga uppgifter om den statistiska metoden finns i den stödjande informationen. Kombinera flera Metagene-signaturer Förbättrar noggrannheten i upprepningsförutsägelse. Datasammanfattningar i form av rå överlevnadskurva och relativa riskuppskattningar illustrerar den traditionella synen på stratiAbbreviation: ER, östrogenreceptor.
REF kombinerar metagener med kliniska riskfaktorer för att förbättra förutsägelsen.
Integrated modeling of clinical and gene expression information for personalized prediction of disease outcomes
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}