Mängden icke-kodande DNA-sekvens som anpassar sig mellan människa och mus varierar avsevärt i olika regioner av deras genom, och mängden repetitiv DNA varierar också. I detta betänkande visar vi att skillnaderna i icke-kodande icke-repetitivt DNA är starkt korrelerade med mängden repetitivt DNA i en region. Vi undersökte anpassat DNA i fyra stora genomiska regioner med färdiga mänskliga sekvenser och nästan eller helt färdiga mussekvenser. Dessa regioner, totalt 5.89 Mb DNA, är på olika kromosomer och varierar i deras bassammansättning. En analys baserad på skjutbara fönster på 10 kb visar att fraktionen av icke-kodande icke-repetitivt DNA och fraktionen av repetitivt DNA är negativt korrelerad, både på nivån för en hel region och lokalt inom den. Denna slutsats stöds starkt av en randomisering studie, där repetitiva element tas bort och slumpmässigt flyttas längs sekvenserna. Regioner av icke-kodande genomiska DNA som ackumulerats färre punktmutationer eftersom den primaterodenta divergensen också lidit färre retrotransposition händelser. Dessa resultat tyder på att vissa regioner av genomet är mer "flexibla" över tid skala däggdjurs evolution, att kunna rymma många punktmutationer och införingar, medan andra regioner är mer "rigid" och ackumulerar färre förändringar. Starkare bevarande tolkas i allmänhet som ett tecken på en mer omfattande eller viktigare funktion. De bevis som presenteras här för korrelerad variation i frekvensen av olika evolutionära processer över icke-kodande DNA måste beaktas vid bedömningen av ett sådant bevarande för bevis på urval. Graden av fixering av nukleotidsubstitutioner och små insättanden, kollektivt kallade punktmutationer, varierar avsevärt i olika regioner av däggdjursgenom. Den 1000-faldiga skillnaden i icke-synonym substitutionsfrekvens bland gener har länge erkänts som en återspegling av olika nivåer av urval på proteinprodukter av gener (reviewed in refs. 1 och 2). Men fixeringen av synonyma substitutioner, som verkar vara effektivt neutrala, varierar också omkring 10-faldigt lokus till lokus (3). De synonyma och icke-synonyma substitutionsfrekvenserna är signifikant korrelerade (4, 5). Variationen i synonym substitutionsfrekvens har tillskrivits skillnader i mutationens hastighet och mönster i olika regioner av genomet (6). Nyligen, Matassi et al. (7) visade att den synonyma substitutionsfrekvensen är betydligt mer likartad för angränsande gener än för slumpmässigt utvalda gener, vilket talar för regionala skillnader i substitutionsfrekvens. Regionala skillnader i punktmutationsfrekvenser indikeras också genom jämförelser av långa genomiska DNA-sekvenser. Undersökning av flera loci avslöjar dramatiska skillnader i mängden icke-kodande icke-repetitivt DNA som anpassar sig mellan arter i olika däggdjursklasser (8, 9). Väsentliga skillnader ses även för två loci som kodar funktionellt ekvivalenta proteiner, den-och-globin subunits av hemoglobin (10). Mängden bevarande i icke-kodande icke-repetitiv DNA varierar omkring 10 gånger (11). Således, en liknande spännvidd av variation ses både för mängden av att anpassa icke-kodande DNA och för synonyma substitutionsfrekvenser i kodning DNA, visar lokal variation i hastigheten av fixering av substitutioner och små införingar. Strikande skillnader i fördelningen av repetitivt DNA ses också över människans genom (12) (13) (14). Vid en ytterlighet är HOX genkluster, som innehåller endast ca 2% interspersed repeterar inom 100 kb, medan en 525-kb region av kromosom Xp11 har en upprepad densitet av 89% (14). Således varierar frekvensen av fixering av dessa transposable element enormt i olika segment av det mänskliga genomet. Vissa potentiella förklaringar till dessa regionala skillnader är inriktade på särskilda sekvenser, t.ex. preferenser på plats för införlivande eller baskompositionsfördomar i substitutioner (6, 15). Dessa förklaringar kräver inte ett samband mellan mängden punktmutationer och mängden införlivande. En annan modell är att vissa delar av genomet är mer toleranta mot förändringar av något slag, vare sig de är punktmutationer eller införlivanden. I detta fall bör en korrelation ses mellan antalet punktmutationer (uppenbarad genom anpassning av icke-kodande icke-repetitivt DNA) och mängden repetitivt DNA i en lokus. Vi visar en sådan korrelation i fyra loci på olika kromosomer för vilka betydande kontinuerlig DNA-sekvens finns tillgänglig i människa och mus. Kvantitativa och statistiska analyser bekräftar ett signifikant samband mellan mängden avvikelser i icke-kodande icke-repetitivt DNA och frekvensen av interspererade upprepningar i alla fyra loci. Våra resultat visar att den totala utvecklingstakten varierar i olika segment av genomet, med mer "flexibla" regioner som kan rymma många punktmutationer och införingar, medan fler "rigida" regioner tenderar att ackumulera färre förändringar av båda typerna. Källor till sekvenser. Information om källor, kromosomer och egenskaper hos mänskliga och mussekvenser sammanfattas i tabell 1. Den mänskliga sekvensen för alla fyra loci och delar av mussekvensen homolog till CD4 och velocardiofacial syndrom (VCFS) regioner är klar. Andra mussekvenser sammanställdes från sökningar av mus utkast sekvenser i GenBank. PIPMAKER-servern kan ställa in en färdig första sekvens med flera oordnade och oorienterade contigs från den andra sekvensen (16). Anteckningar. För att särskilja kodning från icke-kodningssekvenser med hög noggrannhet, reannoterade vi uttömmande de mänskliga sekvenserna i en flerstegsprocess. För det första har kommentarerna från författarna laddats ner från GenBank eller Sanger Center (för MHC, http: en www.sanger.ac.uk. eng.HGP på Chr6 och MHC.shtml). Sedan ytterligare gener identifierades genom matchningar till kända gener och till skarvat uttryckta sekvenstaggar (ESTs) genom att använda programmet
I REF jämför författarna observerade och randomiserade histogram av lokala korrelationskoefficienter för att relatera skillnaden i icke-kodande icke-repetivt DNA till mängden repetitve-DNA.
Association between divergence and interspersed repeats in mammalian noncoding genomic DNA
{'venue': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'journal': 'Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}