Vid komplexa sjukdomar leder olika kombinationer av genomiska perturbationer ofta till samma fenotyp. På molekylär nivå antas kombinationer av genomiska perturbationer vara dysreglerade på samma cellulära vägar. Ett sådant vägfokuserat perspektiv är grundläggande för att förstå mekanismerna för komplexa sjukdomar och för att identifiera potentiella narkotikamål. För att ge ett integrerat perspektiv på komplexa sjukdomsmekanismer utvecklade vi en ny beräkningsmetod för att samtidigt identifiera orsaksgener och dysreglerade vägar. Först identifierade vi en representativ uppsättning gener som är olika uttryckta i cancer jämfört med icke-tumör kontroll fall. Förutsatt att sjukdomsassocierade genuttrycksförändringar orsakas av genomiska förändringar, bestämde vi potentiella vägar från sådana genomiska orsaker att rikta gener genom ett nätverk av molekylära interaktioner. Tillämpa vår metod på uppsättningar av genomiska förändringar och genuttryck profiler av 158 Glioblastoma multiforme (GBM) patienter vi avslöjade kandidat orsaksgener och kausala vägar som är potentiellt ansvariga för förändrade uttryck av sjukdomsgener. Vi upptäckte en uppsättning putativa kausala gener som potentiellt spelar en roll i sjukdomen. Genom att kombinera ett uttryck Kvantitativ Trait Loci (eQTL) analys med väginformation kunde vi inte bara identifiera potentiella kausala gener utan också hitta mellanliggande noder och vägar som förmedlade informationsflödet mellan kausala och målgener. Våra resultat visar att olika genomiska perturbationer faktiskt dysreglerar samma funktionella vägar, stöder en väg-centrerad perspektiv av cancer. Medan kopiera nummerförändringar och genuttryck data från glioblastoma patienter gav möjligheter att testa vår strategi, vår metod kan tillämpas på alla sjukdomssystem där genetiska variationer spelar en grundläggande roll kausal roll. Detta är en open-access artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Public Domain deklaration som föreskriver att när detta verk väl placerats i det offentliga rummet, kan det fritt reproduceras, distribueras, överföras, ändras, byggas på, eller på annat sätt användas av någon för något lagligt ändamål.
Integrering av sekvensdata med genuttrycksdata baserade på eQTL-analys visas också vara effektiv vid identifiering av cancerrelaterade vägar REF.
Identifying Causal Genes and Dysregulated Pathways in Complex Diseases
{'venue': 'PLoS Computational Biology', 'journal': 'PLoS Computational Biology', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Medicine', 'Computer Science']}