Initiala proteinstrukturjämförelser var sekvensbaserade. Eftersom aminosyror som är avlägsna i sekvensen kan vara nära i den 3-dimensionella (3D) strukturen, 3D kontakt metoder kan komplettera sekvensen tillvägagångssätt. Traditionella 3D-kontaktmetoder studerar 3D-strukturer direkt och är anpassningsbaserade. Istället kan 3D-strukturer modelleras som proteinstrukturnätverk (PSN). Sedan kan nätverksstrategier jämföra proteiner genom att jämföra deras PSN. Dessa kan vara anpassningsbaserade eller inställningsfria. Vi fokuserar på det senare. Befintliga nätanpassningsfria metoder har nackdelar: 1) De förlitar sig på naiva åtgärder för nättopologi. 2) De är inte robusta i PSN-storlek. De kan inte integrera 3) flera PSN-mått eller 4) PSN-data med sekvensdata, även om detta kan förbättra jämförelsen eftersom de olika datatyperna fångar kompletterande aspekter av proteinstrukturen. Vi tar itu med detta genom att: 1) utnyttja väletablerade graflet åtgärder via en ny nätuppriktning-fri metod, 2) införa normaliserade graflet åtgärder för att ta bort biasen av PSN storlek, 3) möjliggöra integrering av flera PSN åtgärder, och 4) använda beställda graflets för att kombinera kompletterande PSN data och sekvens (särskilt, resthalt ordning) data. Vi jämför syntetiska nätverk och verkliga PSNs mer exakt och snabbare än befintliga nätverk (anpassningsfri och anpassningsbaserad), 3D-kontakt, eller sekvensmetoder. Motivering och därmed sammanhängande arbete. Proteiner utför viktiga cellulära funktioner. Medan förståelse proteinfunktion är helt klart viktigt, att göra så experimentellt är dyrt och tidskrävande 1,2. På grund av detta, funktionerna i många proteiner förblir okänd 2,3. Följaktligen har beräkningsförutsägelse av proteinfunktionen uppmärksammats. I detta sammanhang syftar proteinstrukturjämförelse (PC) till att kvantifiera likheten mellan proteiner med avseende på deras sekvens eller 3-dimensionella (3D) strukturmönster. Därefter, funktioner av oannoterade proteiner kan förutsägas baserat på funktioner av liknande, annoterade proteiner. Med "funktion" menar vi traditionella begrepp om proteinfunktion, såsom dess biologiska process, molekylär funktion, eller cellulär lokalisering 4, eller något protein som är karakteristiskt (t.ex. längd, hydrofobi / hydrofilicitet, eller vikhastighet), så länge den givna egenskapen förväntas korrelera väl med proteinets struktur. I denna studie föreslår vi en ny PC metod, som vi utvärderar på ett etablerat sätt: genom att mäta hur exakt det fångar förväntade (olika) likheter mellan kända grupper av strukturellt (olika) liknande proteiner 5, såsom protein strukturella klasser från klass, arkitektur, Topologi, Homologi (CATH) 6,7, eller strukturell klassificering av proteiner (SCOP) 8. Tillämpning av vår föreslagna PC-strategi på proteinfunktionsförutsägelse är utanför ramen för den aktuella studien och är föremål för framtida arbete. Tidig PC har förlitat sig på sekvensanalyser 9-11. På grund av framsteg av hög-genomströmning sekvensering teknik, rika sekvensdata är tillgängliga för många arter, och därmed, omfattande sekvens mönster sökningar är möjliga. Aminosyror som är avlägsna i den linjära sekvensen kan dock vara nära i 3D struktur. Således, 3D strukturella analyser kan avslöja mönster som kanske inte syns från sekvensen ensam 12. Till exempel, medan hög sekvens likhet mellan proteiner typiskt indikerar deras höga strukturella och funktionella likhet 3, proteiner med låg sekvenslikhet kan fortfarande vara strukturellt liknande och utföra liknande funktion 13, 14. I detta fall, 3D strukturella metoder, till skillnad från sekvens metoder, kan korrekt identifiera strukturellt och därmed funktionellt liknande proteiner. På den andra ytterligheten kan proteiner med hög sekvenslikhet vara strukturellt olika och utföra olika funktioner [15] [16] [17] [18] [19]. I detta fall, 3D strukturella metoder, till skillnad från sekvens metoder, kan korrekt identifiera strukturellt och därmed funktionellt olika proteiner. 3D-strukturella tillvägagångssätt kan kategoriseras i traditionella 3D-kontaktmetoder, som är anpassningsbaserade, och nätverksstrategier, som kan vara anpassningsbaserade eller anpassningsfria. Genom anpassning-baserade (3D kontakt eller nätverk) närmar sig, menar vi strategier vars främsta mål är att kartlägga aminosyrarester mellan de jämförda proteinerna på ett sätt som bevarar den maximala mängden gemensamma substruktur. I processen kan och brukar anpassningsbaserade metoder kvantifiera likheten mellan de jämförda proteinstrukturerna, och de gör det under sina resulterande resthaltskartläggningar. Med tanke på detta, anpassningsbaserade metoder kan och har använts i uppgiften att PC som vi definierar det 5,20, även om de inte nödvändigtvis är direkt utformade för denna uppgift. Å andra sidan, genom anpassning-fria (nätverk) strategier, menar vi strategier vars främsta mål är att kvantifiera likheten mellan de jämförda proteinstrukturer oberoende av eventuella resthaltskartläggning, typiskt genom att extrahera från varje struktur vissa nätverksmönster (även kallade nätverksegenskaper, nätverksfunktioner, nätverksfingeravtryck, eller mätningar av nätverk topologi) och jämföra mönster mellan strukturerna. Anpassningsfria metoder är direkt utformade för uppgiften PC som vi definierar det. Vi noterar att det finns strategier som är anpassningsfria men inte nätverksbaserade 21, som inte omfattas av vår studie. Nedan diskuterar vi 3D-kontaktanpassningsbaserade PC-strategier, följt av nätverksanpassningsbaserade PC-strategier, följt av nätverksanpassningsfria PC-strategier. 3D kontakt anpassning-baserade PC metoder är typiskt stela-kropp närmar sig 22,23, vilket innebär att de behandlar proteiner som stela objekt. Sådana metoder syftar till att identifiera anpassningar som uppfyller två mål: 1) de maximerar antalet kartlagda rester och 2) de minimerar avvikelser mellan de kartlagda strukturerna (när det gäller t.ex. Root Mean Square Avvikelse). Olika stelbenta strategier skiljer sig i huvudsak åt när det gäller hur de kombinerar dessa två mål. Det finns många tillvägagångssätt av denna typ 5,24-26. Framträdande är DaliLite 27 och TM-align 28. Dessa två tillvägagångssätt har uttryckligen använts och utvärderats i uppgiften att PC som vi definierar det 5,20, och är därmed direkt relevanta för vår studie. Nätverksanpassning-baserade PC metoder är typiskt flexibla anpassningsmetoder, vilket innebär att de behandlar proteiner som flexibla (snarare än stela) objekt, eftersom proteiner kan genomgå stora konformationella förändringar. Dessa strategier anpassar lokala proteinregioner på ett stelbent sätt, men tar hänsyn till flexibiliteten genom att tillåta vridningar mellan de lokalt anpassade regionerna 5,29. Dessa tillvägagångssätt är också typiska för typen Contact Map Overlap (CMO). Det vill säga, först, de representerar en 3D proteinstruktur som består av n rester som en kontaktkarta, dvs n × n matris C, där position C ij har ett värde av l om resterna i och j är tillräckligt nära och därmed i kontakt, och det har ett värde på 0 annars. Observera att kontaktkartor är likvärdiga med proteinstruktur nätverk (PSNs), där noder är rester och kanter länk rumsligt nära aminosyror 30. För det andra, den gemensamma organisationen av marknaden strategier syftar till att jämföra kontaktkartor över två proteiner, för att anpassa en delmängd av resthalter i ett protein till en delmängd av resthalter i ett annat protein på ett sätt som maximerar antalet gemensamma kontakter och även bevarar ordningen av de justerade resthalter 31. Framträdande metoder för gemensamma organisationer av marknaden är Apurva, MSVNS, AlEigen7 och GR-Align 5. När utvärderas i uppgiften att PC som vi definierar det, dvs., när används för att jämföra proteiner märkta med strukturella klasser av CATH eller SCOP, GR-Align outperformed Apurva, MSVNS, och AlEigen7 i termer av både noggrannhet och körtid 5. Så vi anser att GR-Align är den toppmoderna gemensamma organisationen av marknaden (dvs. nätanpassningsbaserad). Utöver dessa nätanpassningsbaserade tillvägagångssätt utvärderades GR-Align på samma sätt mot de befintliga 3D-kontaktanpassningsbaserade tillvägagångssätten (DaliLite och TM-Align som nämns ovan, samt tre ytterligare tillvägagångssätt, MATT, Yakusa och FAST) 5. När det gäller körtid var GR-Align snabbast. När det gäller noggrannhet var GR-Align överlägsen MATT, Yakusa och FAST, men den var underlägsen eller jämförbar med DaliLite och TM-Align. Så, medan GR-Align förblir den toppmoderna nätverksanpassningsbaserade PC-metoden, så förblir DaliLite och TM-Align toppmoderna 3D-kontaktanpassningsbaserade PC-strategier, och vi fortsätter att överväga alla tre i vår studie. Nätverksfri anpassning-fria metoder behandlar också PSN representationer av jämförda proteiner, men de syftar till att kvantifiera protein likhet utan att redovisa någon resthalt kartläggning. Vi föreslår en ny nätverksanpassningsfri PC-strategi (se nedan). Vi jämför först vår strategi med dess mest direkta konkurrenter, dvs. befintliga anpassningsfria metoder. Sedan jämför vi vårt tillvägagångssätt med befintliga anpassningsbaserade tillvägagångssätt. Vi inser att utvärdering av anpassningsfri mot anpassningsbaserade metoder bör göras med försiktighet 32,33, (eftersom de två jämförelsetyper kvantifiera proteinlikviditet olika - se ovan). Men som vi visar senare i vår utvärdering är befintliga anpassningsbaserade PC-strategier överlägsna befintliga anpassningsfria PC-strategier och är därför våra starkaste (men inte nödvändigtvis rättvisaste) konkurrenter. Därefter diskuterar vi befintliga nätverksanpassningsfria PC-strategier. Sådana metoder har redan utvecklats 14,34, att jämföra nätverk topologiska mönster inom ett protein eller över proteiner, till exempel att studera skillnader i nätverksegenskaper mellan transmembrane och globular proteiner, analysera packning topologi
Observera att det finns en relaterad beräkningsproblem som kan hjälpa med proteinfunktionsförutsägelse - det av protein strukturell jämförelse REF.
GRAFENE: Graphlet-based alignment-free network approach integrates 3D structural and sequence (residue order) data to improve protein structural comparison
{'venue': 'Scientific Reports', 'journal': 'Scientific Reports', 'mag_field_of_study': ['Computer Science', 'Medicine', 'Biology']}