Metabolism är ett fascinerande cellmaskineri som ligger till grund för liv och sjukdom och genomskaliga rekonstruktioner ger oss en fängslande bild av dess komplexitet. Att dechiffrera förhållandet mellan metabolisk struktur och funktion är dock fortfarande en stor utmaning. I synnerhet, att omvandla observerade strukturella regularities till organisera principer underliggande systemfunktioner är en avgörande uppgift som kan hanteras avsevärt efter endwing komplexa nätverk representationer av metabolism med begreppet geometriska avstånd. Här utformar vi en kartografisk karta över metaboliska nätverk genom att inbädda dem i en enkel geometri som ger en naturlig förklaring till deras observerade nätverk topologi och som kodifierar nod närhet som ett mått på dolda strukturella likheter. Vi antar en enkel och allmän konnektivitetslag som ger större sannolikhet för interaktion med metabolit/reaktion par som är närmare i det dolda utrymmet. Anmärkningsvärt nog finner vi en häpnadsväckande kongruens mellan arkitekturen av E. coli och människans cellmetabolism och den underliggande geometrin. Formalismen avtäcker dessutom en ryggradsliknande struktur av förbundna biokemiska banor på grundval av ett kvantitativt korstalk. Pathways får därmed ett nytt perspektiv som utmanar deras klassiska syn som fristående funktionella enheter. Celler är självorganiserade enheter som utför specialiserade uppgifter på olika inbördes relaterade omic-nivåer [1] som involverar olika aktörer, från kodning av gener till energibärare eller konstitutiva metaboliter. En nyckel till att förstå denna komplexa arkitektur på systemnivå är tillförlitliga genom omfattande rekonstruktioner av den uppsättning biokemiska reaktioner som ligger till grund för den funktionella cellmaskinen [2]. Sådana rekonstruktioner kan analyseras med hjälp av verktyg och tekniker från komplexa nätverk teori [3] [4] [5], en disciplin som används i karakteriseringen av biologiska, kemiska, infrastrukturella, tekniska eller sociala-baserade system av komplexa relationer [6, 7]. Mer exakt, noder i metaboliska nätverk står för antingen metaboliter eller reaktioner, medan länkar representerar interaktioner mellan dem. Bortsett från att ge en storskalig organisatorisk bild, dessa nätverksbaserade representationer har tillåtit att analysera förnuftiga frågor i cellmetabolism, som flödesbalanser [8, 9], reglering [10], robusthet [11], eller reaktionstillförlitlighet [12]. Fördelen med att använda nätverksbaserade representationer, i vilket sammanhang vi än använder dem, kan ifrågasättas av det faktum att komplexa nätverk vanligen modelleras som rena topologiska konstruktioner som saknar ett verkligt geometriskt mått på separation mellan noder. Detta förvärras av det faktum att komplexa nätverk har den lilla världen egendom [13], vilket innebär att varje par av noder i systemet är mycket nära i topologiskt avstånd. Detta är en viktig och uppenbar degeneracy om vi tänker i termer av optimera routing eller transportstrategier i man-konstruerade nätverk, men kan vara lika avgörande när det gäller beskrivningen av metabolisk funktion på en enda cell nivå. Faktum är att det besläktade försöket att separera noder till samhällen, som redan har bedrivits i olika sammanhang [14] och i synnerhet tillämpas på metaboliska nätverk [15], har visat sig vara en mycket svår uppgift. Klassiska community detektion metoder visar sig vara en posteriori klassificeringsmetoder, och ger inte insikter i någon potentiell konnektivitet lag som ligger bakom den observerade topologin. Dessa frågor skulle kunna hanteras avsevärt genom att kvantifiera det abstrakta begreppet närhet till nod i termer av ett metriska avstånd som skulle kunna kombineras till en enkel och allmän probabilistisk konnektivitetslag. En sådan biokemisk konnektivitetslag, som bygger på metriska avstånd, kan ge en enkel förklaring av den storskaliga topologiska struktur som observerats i metabolism [16], och det kan också användas, som i detta arbete, för att se över begreppet biokemiska vägar. I detta papper avslöjar vi den dolda geometrin för E. coli och människans ämnesomsättning och finner att deras nätverk topologier lyder en extremt enkel och kraftfull -metrisk-baserad-probabilistisk konnektivitet lag. I synnerhet, med tanke på en parmetabolit / reaktion separerad av ett geometriskt avstånd d Mr i det underliggande metriska utrymmet, sannolikheten för att det finns en koppling mellan dem visas här vara en minskande funktion av det effektiva avståndet d ef f  på d Mr / (k r k m ), där grader k m och k r räkna antalet av sina respektive angränsande noder. Det geometriska avståndet d-en mätning av strukturell affinitet mellan metaboliter och reaktioner-är på detta sätt modulerat av produkten av grader av de två involverade noderna, så att graden heterogenitet som observerats i det metabola nätverket beaktas korrekt. En viktig ingrediens i vårt tillvägagångssätt är naturligtvis den lämpliga geometri som styrker detta avstånd. Vi finner att en enkel endimensionell sluten Euclidean utrymme, dvs.. en cirkel, när den kombineras med nätgraden heterogenitet är tillräckligt för att fånga den globala organisationen av nätverket. Med hjälp av statistiska inferenstekniker hittar vi vinkelbaserade koordinater i detta utrymme för hela uppsättningen av metaboliter och reaktioner, som avslöjar den extraordinära kongruensen i vår modell. Som en direkt tillämpning av de föreslagna kartografiska kartor över metabolism, jämför vi resultaten av vår arXiv:1109.1934v1 [q-bio.MN] 9 Sep 2011 2 inbäddning med standardklassificeringen av reaktioner i termer av biokemiska vägar. En sådan reaktionaggregerad analys avslöjar ganska olika trender när vägar karakteriseras i termer av cirkel-baserade lokaliseringar av deras beståndsdelar reaktioner. Vissa specifika vägar verkar koncentrerade över smala sektorer av polarvinklar, medan mer tvärgående är utbredda över cirkeln. Detta pekar på en mångfald av väg topologier, med några av dem visar grupper av tätt sammankopplade reaktioner medan vissa andra visar en mycket mer svagt ansluten inre struktur. Dessutom medger banor själva att kopplas med hjälp av den upptäckta konnektivitetslagen. Denna strategi avslöjar olika nivåer av korssamtal mellan banor, vilket leder till en grovkornig syn på metaboliska nätverk eller, med andra ord, till uppbyggnad av nätverk av banor. En sådan högre nivå i den hierarkiska organisationen av metabola nätverk avråder från studier av banor som autonoma delsystem och bör tillåta att kalibrera mer exakt hur en väg-lokaliserad perturbation sprider sig över hela nätet. Jag. RESULTAT En enkel abstraktion av en given ämnesomsättning ges av dess bipartite nätverk representation. Detta innebär att metaboliter och reaktioner anses tillhöra olika undergrupper av noder, med metaboliter (oavsett om de betraktas som reaktanter och produkter) kopplade till alla reaktioner som de deltar i, och därmed undvika samband mellan noder av samma slag, se bild. 1a. Vad är det som händer? Det första steget mot att kartlägga detta nätverk består i att definiera en geometrisk modell som med fördel kan representera det. Det enklaste förverkligandet av ett endimensionellt homogent och isotropiskt slutet metriska utrymme som globalt kan bädda in ett nätverk är en cirkel av radien R. Noder, i vårt fall metaboliter och reaktioner separat, fördelas på det enligt specifika vinkelkoordinater som ska bestämmas. Hela strategin för att hitta dessa koordinater bygger på en exakt definition av samspelet mellan noderna när det gäller deras ringbaserade avstånd. Vi förskriver en anslutning sannolikhet mellan en reaktion r och en metabolit m, med respektive bipartite grader k r och k m och separeras av ett avstånd d Mr på cirkeln (d Mr = R på grund av att det är vinkelseparation mellan metabolit och reaktion) att vara en minskande funktion av ett sådant avstånd omskalas av produkten av nod grader [17], Det är värt att betona att detta är den centrala och unika lag som ligger bakom hela formalismen. Lägg märke till att detta val är särskilt suggestivt eftersom denna interaktion, genom att identifiera nodgraden som ett mått på dess massa, efterliknar den Newtonska formen av gravitationsinteraktion. Mer exakt, den explicita formen för ovanstående interaktion läser Detta särskilda recept kombinerar, på ett enkelt sätt, det klassiska nätverk topologiska begreppet nod grader med den nyligen införda begreppet geometriska avstånd. Sammantaget uttrycker denna funktionella form en intuitiv vy, dvs. Närmre noder i det metriska utrymmet är mer sannolikt att kopplas, medan noder med högre grader upprätthålla mer långtgående anslutningar oavsett deras avstånd. Figur 1b visar en visuell skiss som sammanfattar de grundläggande trenderna i den tvåpartsformalism som just skisserats. Vi hänvisar till det med notationen S 1 × S 1, se Metoder. Dessutom ger denna modell upphov till en maximal-entropi ensemble av grafer som därför är maximalt slumpmässiga med tanke på deras specifika begränsningar [18, 19]. Slutligen bestäms parametrarna μ och β konsekvent för att reproducera det ursprungliga nätverkets statistiska egenskaper. Parameter μ fixerar det totala antalet kanter, medan β kontrollerar klusterbildning, dvs. ett mått på kortdistansslingor, se tillägg B. För att härleda de vinkelbaserade koordinaterna för metaboliter och reaktioner i ringen använder vi ett tvåstegsförfarande. Med början från det ursprungliga bipartite nätverket utför vi först en en-stegs projektion över uppsättningen av metaboliter genom att ansluta två metaboliter när de deltar i samma reaktion. Vi sedan cirkel-bädda en sådan unipartite metaboliter nätverk tillämpa unipartite version av formalismen som beskrivs tidigare [20]. Slutligen, genom att använda denna partiella tilldelning som en första fast mall, fullföljer vi inbäddningen av reaktionerna genom att åberopa en strategi för maximal sannolikhet för slutsatser (den detaljerade beskrivningen av inbäddningsalgoritmen och koordinaterna för metaboliter och reaktioner rapporteras fullt ut i bilaga C). Vi tillämpar vår formalism på iAF1260-versionen av K12 MG1655-stammen av E. coli-metabolismen [21] och på människans cellmetabolism [22], båda i BiGG-databasen [23, 24], se bilaga B. Innan vi presenterar inbäddningen för dessa metaboliska nätverk kommenterar vi valideringen av det föreslagna kartläggningsförfarandet. Vi utför först en direkt kalibrering som uppgår till att jämföra uppsättningen observerade sannolikheter för metabolit-reaktion-anslutning i de ursprungliga rekonstruktionerna med den teoretiska anslutningsannolikhet som anges av Eq. (B9)............................................................................................................ Explicita resultat presenteras i bild. 1c, både för E. coli och humana metabolismer. Utöver den slående överenskommelsen mellan observerade och förutsedda anslutningar är det värt att notera att de två analyserade nätverken är perfekt representerade med samma β exponent monterad till ett värde β = 1.3. Vi kontrollerar också vår algoritms diskrimineringskraft genom att beräkna receptionens operativa egenskaper (ROC) i vår modell [25], som jämför den verkliga positiva hastigheten (TPR) mot den falska positiva hastigheten (FPR) och informerar om hur bra vår metod är på modellen. Noder är slumpmässigt fördelade i cirkeln och ges förväntade grader, symboliskt representeras av storleken på noderna. Avståndet mellan två noder beräknas som längden på bågen som separerar noderna. På grund av den märkliga omskalning av avstånd genom grader i Eq. (B8), en nod kan ansluta inte bara till närliggande noder utan också till långt isär noder med stor grad. c, Tomten visar en jämförelse mellan sannolikheten för empirisk koppling för E. coli och människans metabolismer och den teoretiska sannolikheten som anges i Eq. (B9)............................................................................................................ Sannolikheten för empirisk anslutning beräknas som fraktionen mellan antalet faktiska anslutningar på effektivt avstånd dmr/μkmkr och det totala antalet par på samma effektiva avstånd. d, Receiver Operating Characteristic (ROC) kurvan som beräknas för vår modell för E. coli och humana metabolismer visas. För att beräkna ROC-kurvorna rankar vi (från högsta till lägsta) de anslutningsannolikheter som anges av modellen för alla möjliga parmetabolit/reaktion (antingen närvarande eller frånvarande) med hjälp av tidigare infererade koordinater. Vi definierar sedan vid varje värde en tröskel sannolikhet som gör att vi kan diskriminera mellan positiva interaktioner (de över tröskelvärdet) från negativa (de under tröskelvärdet) och att beräkna fraktionen av verkliga positiva anslutningar (True Positive Rate TPR) och den av falska positiva anslutningar (False Positive Rate FPR), med insikten att en sann positiv anslutning är en observerad länk över tröskeln, medan en falsk positiv är en icke-existerande över tröskeln. korrekt urskilja verkliga länkar. Resultaten visas i bild. 1d. Vad är det? När du representerar TPR framför FPR, en helt slumpmässig gissning skulle resultera i en rak linje längs diagonalen. Däremot ligger ROC-kurvan i vår modell långt över diagonalen, vilket tyder på en anmärkningsvärd diskrimineringskraft. En lämplig sammanfattande statistik kan definieras som arean under ROC-kurvan (AUC-statistik), som representerar sannolikheten för att en slumpmässigt vald observerad länk i nätverket har en högre sannolikhet för existens enligt modellen än en slumpmässigt vald icke-existerande. Denna statistik varierar i intervallet [0,5, 1], vilket är AUC = 0,5 en slumpmässig förutsägelse och AUC = 1 en perfekt förutsägelse. I vårt fall är värdena AUC = 0,96 för E. coli och AUC = 0,97 för human metabolism. Båda valideringstesten bekräftar att vår modell nästan helt anpassar sig till de verkliga uppgifterna. Figur 2 visar inbäddad representation av E. coli-metabolismen (kartläggningen av den humana metabolismen finns i bilaga F). För tydlighetens skull förskjuts metaboliterna mot cirkelns centrum av en mängd som står i proportion till deras grad så att navmetaboliterna är nära mitten av disken medan låggradiga metaboliter placeras i periferin. Fördelningen över cirkeln är långt ifrån enhetlig som man kan förvänta sig naivt. Detta är i själva verket ett utmärkande tecken på den känsliga strukturella organisationen av metaboliska nätverk. I synnerhet är olika aggregeringsnivåer väl synliga, eftersom de mänskliga bosättningarna är ojämnt fördelade i befolkningskartor. Samtidigt med tätbefolkade områden är tomma områden synliga och förefaller oregelbundet interpunkterade med enstaka metabolit-reaktionssamband. Som helhet är detta landskap en indikation på några hierarkiska trender som finns i de analyserade nätverken och uppmanar oss att leta efter eventuellt högre organisatoriska nivåer. I detta avseende reviderar vi det biokemiska begreppet banor, som klassiskt förstås som kedjor av steg-för-steg-reaktioner som omvandlar en huvudkemikalie till en annan antingen för omedelbar användning, för att föröka metaboliska flöden eller för celllagring. På bild. 2, Vi identifierar vägar i cirkeln genom att rita sina namn på den genomsnittliga vinkelpositionen för alla deras konstitutiva reaktioner. I Figs. 3 och 4, Vi föreslår två kompletterande representationer av metaboliska vägar av E. coli som de verkar kommenteras i BiGG databasen. På bild. 3, Vi visar vinkelfördelningen på ringen av hela listan över vägar (upp till 33, plus en Otilldelad kategori av reaktioner som inte representeras i figuren), utvärderas från den cirkel-baserade inbäddning av de reaktioner de involverar. Vi känner igen ganska olika spektra av vinkelfördelningar. Starkt lokaliserade vägar, t. ex. Folatebanan eller Oxidative Fosforylation, samexisterar med mer distribuerade. Den senare kan anta antingen en diskret bimodal, en multi- peaked form, t. ex. Histidin och Glycolisis banor, eller till och med kan spridas över ringen närmare en homogen fördelning. Alternate Carbon, Transport Inner Globals geometriska karta över E. colis ämnesomsättning. Angulär fördelning av reaktioner och metaboliter som kan härledas genom metoden. Gula cirklar representerar reaktioner medan blå rutor är metaboliter. För varje metabolit är symbolstorleken proportionell mot logaritmen av graden och radiellt placerad enligt uttrycket r = R − 2 ln km. Svarta (grå) anslutningar är de som enligt modellen har en sannolikhet för existens större (mindre) än 0,5. Namnen på de olika vägarna, radiellt skrivna, ligger vid den genomsnittliga vinkelpositionen för alla reaktioner som hör till en given väg, och teckenstorleken är proportionell mot logaritmen för antalet reaktioner i banan. Observera att vi inte representerar tvärgående vägar och att vissa vägar verkar vara belägna i tomma områden (t.ex. Oorganisk jontransport). Detta beror på att vissa vägar visar bimodala eller multi-peaked fördelningar så att genomsnittet visas mellan topparna, se bild. 3 och tabell I i bilaga D. Membran, eller kofaktorn och protesgruppen, är representativa exempel på denna senare kategori (se tabell I i tillägg D för ytterligare detaljer). Vår metod är därför att kunna diskriminera koncentrerade vägar, i linje med den klassiska synen på modulära delsystem, från andra som verkligen bildas av subenheter, och även från dem som slutligen ansvarar för att producera eller konsumera metaboliter i sin tur i stor utsträckning används av många andra vägar. Inbäddning av reaktioner och metaboliter i cirkeln kan också användas för att aggregera vägar i bredare kategorier. För att göra det är inbäddningscirkeln först uppdelad i åtta olika vinkelsektorer som avgränsas av tomma regioner i den rangordnade fördelningen av reaktionsvinklar, se bild. 4a. Vad är det för fel på dig? Koncentrationen av vägen, d.v.s. Reaktionsfraktionen för denna väg i varje sektor visas i bild. 4b-i............................................................. Det är tydligt att det finns sektorer som är monopoliserade av en eller högst två vägar - t. ex. Murein i sektor 7, bild. 4h - medan andra sektorer i stor utsträckning delas av många vägar - t.ex. , olika Aminoacid-baserade vägar i sektor 4, bild. 4e. - Vad är det för fel på dig? I samtliga fall motsvarar de högre koncentrationerna i varje sektor mestadels spridningsvägar i relaterade funktionella kategorier: Sektor 1 och Sektor 2 i bild. 4b-c aggregationsvägar relaterade till cellmembranmetabolism, sektor 3 och sektor 4 i bild. 4d-e-koncentrat Central metabolism, med sektor 3 inklusive energi och en del av nukleotidmetabolismen och sektor 4 inklusive aminosyrametabolismen, sektor 5 i bild. 4f kondenserar den återstående nukleotidmetabolismen och sektor 6 och sektor 7 i bild. 4g-h står för Glycan metabolism, med sektor 6 blandning i princip mono och polysackarid relaterade vägar, medan de vägar som är relaterade till murein, en polymer som bildar cellväggen, visas väl åtskilda i sektor 7. Motsvarande representationer för human metabolism visas i bild. 10................................................................ Antalet vägar är betydligt större men gemensamma drag för E. coli-vägen visar vägens koncentration, den del av reaktionerna från denna väg, inom varje sektor. De högre koncentrationerna i varje sektor motsvarar mestadels banor i relaterade funktionella kategorier: S1 och S2 aggregatvägar relaterade till cellmembranmetabolism (plots b och c), S3 koncentrerar centralmetabolism inklusive energi och en del av nukleotidmetabolismen (plot d), S4 samlar central metabolism inklusive Aminosyror metabolism (plot e), S5 kondenserar återstående nukleotidmetabolism (plot f) och S6 och S7 står för Glycan metabolism (plots g och h), med S6 blandning i stort sett mono- och polysackarid relaterade banor och banor relaterade till murein, en polymer som bildar cellväggen, väl separerade i S7. Pathway-namn har förkortats i standardformulär när det är möjligt. Lokaliseringsmönster visas i kvalitativa termer. Vägar kan delas in igen i olika kategorier beroende på deras vinkelkoncentration, med skillnaden att den allmänna nivån av väg lokalisering i människans ämnesomsättning är högre än i E. coli. Den genomsnittliga vinkelkoncentrationen av banor i människans metabolism är 0,82, jämfört med 0,79 i E. coli (se Metoder) och den genomsnittliga storleken av maximala toppar i banorna vinkelfördelningar i 0,36 för E. coli medan för mänsklig metabolism är det 0,50. Men, den högre nivån av lokalisering verkar samexistera med en högre insnärjning av de olika familjerna av metaboliska reaktioner, dvs kolmetabolism, lipidmetabolism, etc.. En annan observation är att transversala vägar i E. coli, som Cofaktor och 6 Prostetic grupp eller Transport, är uppdelade i ett antal mer specialiserade vägar i mänsklig metabolism och, i själva verket, kategorin av transversala banor i sig, som definieras i E. coli, är här minimalt representerade. I den första delen av tidningen användes formalismen S 1 ×S 1 för att bädda in de observerade metabola nätverken i en cirkel, vilket gjorde det möjligt att lokalisera reaktioner och metaboliter relaterade till varje specifik väg i en enkel endimensionell geometri. Denna information kan användas för att bygga en högre hierarkisk nivå i arkitekturen av det metabola nätverket som syftar till att kvantifiera sammanlänkningen mellan banor. Detta i sin tur gör det möjligt för oss att införa begreppet nätverk av banor. Adjacenser mellan ett par vägar beräknas på grundval av motsvarande lista över reaktioner i varje väg och den uppsättning metaboliter som delas av båda listorna. När uppsättningen överlappande metaboliter inte är tom, summeras anslutningsannolikheten för sambanden mellan vägreaktioner och vanliga metaboliter som motsvarar observerade interaktioner i nätverket för att ge ett absolut mått på styrkan i interaktionen mellan de två vägarna. Överlappningar mellan banor par montera en högre ordning viktade nätverk där banor är noder och länkar visar heterogena intensiteter. Det resulterande nätet är dock mycket tätt och måste filtreras på ett lämpligt sätt för att ge meningsfull information om systemet. I E. coli, 460 av ett potentiellt totalt 561 vägar par överlappar medan för humana celler 1689 vägar parar ut av 4278 har vanliga metaboliter. I praktiken använder vi ett skillnadsbaserat tröskelvärde [26] (se Metoder) som gör sig av med länkar vars intensitet är förenlig med slumpmässiga fluktuationer på någon specifik signifikansnivå. Till följd av detta ger dessa vägbaserade nätverk metaboliska ryggrader, dvs. delnätverk av banor som visar de statistiskt relevanta interaktionerna. Som en illustration av kraften i det metaboliska ryggradskonceptet, panelerna i bild. 5 reproducera motsvarande konstruktioner för E. coli och humana metabolismer. Intressant nog erbjuder metaboliska ryggrader ett perspektiv som avslöjar funktionella begränsningar. Både för E. coli och mänsklig ämnesomsättning, stjärnliknande mönster är särskilt prydliga. I E. coli fungerar transversala banor som navliknande strukturer som förbinder olika antal specifika och mer lokaliserade banor, vanligtvis tillhör samma metaboliska familj. Till exempel, Cofactor och Prostetic Group Biosynthesis vägen förbinder många av aminosyravägarna till energi eller nukleotid metabolism, och Alternate Carbon fungerar som den viktigaste mellanhanden för många Carbohydrate vägar med resten av ryggraden. Analogt, vissa vägar i den metabola ryggraden av den mänskliga cellen, som Folate eller Fatty Acid Oxidation eller Keratan Sulfate Biosynthesis, spelar en relevant roll för att tillhandahålla system nivå anslutning till nätverket och ansluta ett antal andra specifika vägar. Ur ett brett perspektiv antar en kartografisk representation av komplexa nätverk att kartlägga nodernas positioner i ett underliggande geometriskt utrymme och delar några grundläggande problem med traditionell geografisk kartografi om vad som rör tekniker, generaliseringar eller design: hur man representerar topologin för det karterade nätverket på det metriska utrymmet, vilka egenskaper i nätverket som inte är relevanta för kartans syfte och kan elimineras, hur man kan minska komplexiteten i de egenskaper som kommer att kartläggas, etc.. Trots 7 svårigheterna, kartografiska kartor baserade på geometriska utrymmen är avgörande för att identifiera dominerande noder, för att förstå hur olika delar av systemet, som vägar i vårt sammanhang, relaterar till varandra, för att backa upp mer exakta metoder för förutsägelse av saknade och falska interaktioner [27, 28], eller för att hitta optimala transportvägar. I våra metaboliska kartor, den häpnadsväckande sammanfalla mellan arkitekturen av metabola nätverk och den underliggande geometrin stöds av en biokemisk interaktion lag som, oavsett de studerade organismerna, av arten och komplexiteten i de reaktioner de svarar för, eller av de olika strukturella märkningen av de metaboliter som de involverar, verkar följa en enkel Newtonisk-liknande form och tillåter oss att göra förutsägelser om sannolikheten för interaktion mellan uppsättningar av metaboliter bildar reaktioner. I synnerhet kan summan av de sannolikheter som löper över alla metaboliter som deltar i en viss biokemisk reaktion tolkas som en topologisk version av det välkända begreppet reaktionsbaserad affinitet, och varje summand kunde därmed identifieras med den kemiska potentialen hos den specifika metaboliten i förhållande till dess kemiska partner i den särskilda reaktionen. Våra resultat pekar på en systemnivådefinition av kemisk affinitet i termer av nätverksbaserade sannolikheter för interaktion som beror på avstånden i det underliggande geometriska utrymmet och på inneboende egenskaper hos noder som omvandlar några av dem i nav. Sådana probabilistiska nätverksbaserade kemiska affiniteter gör det möjligt för oss att återställa den etablerade biokemiska organisationen av vägar som anslutna metaboliska familjer, men samtidigt väcka nya frågor som hävdar behovet av att ompröva sin klassiska definition som fristående enheter. Vi finner att olika vägar kan ha olika inre strukturer, vissa av dem är mer modulära och bättre överensstämmer med den klassiska definitionen, medan subenheter som pekar på differentierade funktioner kan särskiljas i andra. Vi har också avslöjat en högre nivå av systemnivå interaktioner som representeras av metaboliska ryggrader, som definieras på grundval av en kvantitativ korstalk mellan vägar. Denna särskilda idé avråder oss från att använda mycket specifika biokemiska protokoll som syftar till enskilda särskilda vägar eftersom de kan vara benägna att underskatta de känsliga förbindelser som underställer nätet och säkra dess korrekta funktion. Sådana metaboliska egenskaper är vanliga hos humana celler och E. coli. En jämförande studie visar dock att vägar i människans metabolism i allmänhet är mer modulära och visar mindre överlappning av vanliga metaboliter med andra vägar. Samtidigt de olika mänskliga metaboliska familjer är mer insnärjda och sektorer är mod svår att karakterisera, en möjlig signatur av en högre funktionell komplexitet eller bara en bieffekt av den typ av rekonstruktion som blandas i ett enda nätverk reaktioner som sker i olika differentierade celler. Sammanfattande, i detta arbete ger vi kartografiska kartor över två representativa metabolismer som fångar deras specifika komplexitet, förklarar många av deras systemegenskaper och ger ett nytt perspektiv på definition, cross-talk, och hierarkisk organisation av biokemiska vägar. Dessa kartor, inbäddade i ett enkelt geometriskt utrymme, är beroende av en probabilistisk biokemisk konnektivitetslag som framträder från de olika fysikalisk-kemiska krafter som verkar på molekylär nivå och som naturligt förmedlar en högre interaktionsannolikhet för element som är närmare i det underliggande rummet. Liknande kartor för andra biologiska nätverk förväntas vara lika kongruenta och bidra till att omvandla data till kunskap och kunskap till förståelse, vilket banar väg för nya upptäckter i systembiologiska förutsägelser och styrning.
Denna modell har nyligen generaliserats till bipartite net-works i REF, där den kallades S 1 × S 1 modell, och används för att studera cellmetabolism.
Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks
{'venue': None, 'journal': 'arXiv: Molecular Networks', 'mag_field_of_study': ['Biology', 'Physics', 'Medicine']}