Abstract.-De flesta modeller och algoritmer som utvecklats för att utföra statistiska slutsatser från DNA-data gör antagandet att substitutionsprocesser som påverkar olika nukleotid platser är stokastiskt oberoende. Detta antagande säkerställer både matematiska och beräkningsmässiga dragbarhet men är i strid med observerade data i många situationer-ett välkänt exempel är CpG dinucleotid hypermutationsbarhet i däggdjursgenom. I detta papper anser vi att klassen av RN95 + YpR substitutionsmodeller, som tillåter grannberoende effekter-inklusive CpG hypermutations-beaktas, genom övergångar mellan pyrimidin-purine dinucleotides. Vi visar att det är möjligt att anpassa inferens metoder som ursprungligen utvecklats under antagandet av självständighet mellan webbplatser till RN95 + YpR modeller, med hjälp av en matematiskt rigorös ram som tillhandahålls av specifika strukturella egenskaper i denna klass av modeller. Vi bedömer hur effektivt detta tillvägagångssätt är när det gäller att dra slutsatsen att CpG-hypermutationshastigheten kommer från anpassade DNA-sekvenser. Metoden testas på simulerade data och jämförs mot flera alternativ; resultaten tyder på att den ger en hög grad av noggrannhet till en låg beräkningskostnad. Vi använder sedan vår metod för att anpassa 10 DNA-sekvenser från primater. Modelljämförelser inom RN95 + YpR-klassen visar vikten av att ta hänsyn till grannberoende effekter. En tillämpning av metoden på detektion av hypometylerade öar diskuteras. [CpG-hypermutationsbarhet; CpG-öar; maximal sannolikhet för fylogeni; grannberoende substitution.] Många stokastiska modeller av nukleotidsubstitution har utvecklats sedan Jukes och Cantors tidiga arbete (1969). De förlitar sig på alltmer utvecklade Markov substitutionsprocesser eftersom de innehåller fler och fler biologiska egenskaper hos faktiska nukleotida substitutionsprocesser (se Yang 1996; Lió och Goldman 1998; Felsenstein 2004 för en översikt över evolutionära modeller). De vanligaste modellerna är baserade på en 4 × 4 hastighetsmatris som beskriver en grannoberoende Markov nukleotid substitutionsprocess. En sådan matris består av 12 substitutionshastigheter, och biologiska hypoteser är vanligtvis inbyggda i modellen för att på något sätt begränsa parametrarna och har det återspeglar några relevanta biologiska egenskaper. Dessa modeller är matematiskt dragbara och möjliggör utveckling av effektiva algoritmer för fylogenetisk inferens, med hjälp av exempelvis maximal sannolikhet eller Bayesian metoder. Tidiga algoritmer använde sig av antagandena att sekvenserna var i jämvikt och utvecklades under en reversibel substitutionsmodell. För att ta hänsyn till situationer där dessa antaganden inte uppfylls utvecklades mer generella algoritmer med största sannolikhet, som kan hantera icke reversibla och icke-stationära situationer, och som fortfarande är mycket effektiva när det gäller att dra slutsatser, se Felsenstein (2004). En viktig egenskap som delas av modellerna som just beskrivs är grannoberoende: Matrisen av substitutionsfrekvenser på en plats påverkas inte av bassammansättningen på andra platser i sekvensen. Som en följd av detta är substitutionsprocesserna som påverkar olika platser i sekvensen stokastiskt oberoende, och till exempel den långsiktiga frekvensen av en dinucleotid xy måste vara lika med produkten av de långsiktiga frekvenserna av x och y. Statistiska analyser har visat att för många genom är detta inte sant (Burge et al. 1992; Karlin och Burge 1995), även i icke-kodningsregioner. I däggdjursgenom, kommer den viktigaste grannberoende effekten från hypermutationen av CpG dinucleotides: På grund av cytosinmetylering, substitutionshastigheten av en CpG dinucleotid till TpG eller CpA är ungefär 10 gånger högre än den totala substitutionshastigheten av en C till ett T eller ett G till ett A (Bird 1980; Nachman och Crowell 2000; Zhang et al. 2007 )............................................................................................................................ Problemet med att utvidga tillgängliga slutledningsverktyg till att omfatta modeller som tar hänsyn till sådana grannberoende substitutionsfrekvenser är därför biologiskt relevant. Den största svårigheten med grannberoende substitutionsfrekvens ligger i utbredningen av beroenden från plats till plats. Tekniskt sett leder modeller med grannberoende substitutionsfrekvens till godtyckligt långvariga beroenden, även om dessa beroenden oftast förväntas förfalla exponentiellt snabbt längs sekvensen. Komplexiteten i sådana processer är vanligtvis omöjlig att hantera exakt, och antingen approximationer eller simuleringsbaserade metoder måste användas. Ett tillvägagångssätt är att approximera den komplicerade beroendestruktur som framkallas av modellen, genom en enklare struktur som leder till dragbara beräkningar. En surrogat för den ursprungliga sannolikheten för modellen kan således beräknas och utnyttjas inom en maximal sannolikhet eller en
En annan riktning är förutsägelsen av graden av variation av nukleotiderna i RNA-sekvenser av på varandra följande generationer av viruset REF.
Accurate Estimation of Substitution Rates with Neighbor-Dependent Models in a Phylogenetic Context
{'venue': 'Systematic biology', 'journal': 'Systematic biology', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}