Identifieringen av proteinfunktion baserad på biologisk information är ett område för intensiv forskning. Här överväger vi en kompletterande teknik som kvantitativt grupperar och relaterar proteiner baserade på den kemiska likheten av deras ligander. Vi började med 65.000 ligander antecknade i uppsättningar för hundratals narkotikamål. Likhetspoängen mellan varje uppsättning beräknades med hjälp av ligand topologi. En statistisk modell utvecklades för att rangordna betydelsen av de resulterande likhetspoängen, som uttrycks som ett minsta spännträd för att kartlägga uppsättningarna tillsammans. Även om dessa kartor är sammankopplade enbart genom kemisk likhet, uppstod ändå biologiskt förnuftiga kluster. Kopplingar mellan oväntade mål uppstod också, bland dem att metadon, emetin och loperamid (Imodium) kan motverka muskarin M3, α2 adrenerga respektive neurokinin NK2-receptorer. Dessa förutsägelser bekräftades senare experimentellt. Omvandling receptorer av ligand kemi organiserar biologi för att avslöja oväntade relationer som kan analyseras med hjälp av ligands själva. Det är ett märkligt farmakologiskt faktum att relaterade läkemedel och biologiska budbärare kan binda till receptorer som verkar orelaterade av många bioinformatiska mått. Till exempel, serotonin och serotonerga läkemedel binder till G-protein kopplade receptorer (GPCR) såsom 5-hydroxitryptamin subtyperna 1, 2 och 4-7 (5-HT 1,2,4-7), men också till en jonkanal, 5-HT 3A receptor 1,2. Jonotropa och metabotropa 5-HT-receptorer är oberoende av sekvens och struktur, men båda är involverade i de farmakologiska effekterna av serotonerga läkemedel. På samma sätt, den välkända opioid metadon binder inte bara till μ-opioidreceptorn, en GPCR, men också till N-metyl-D-asparaginsyra (NMDA) receptor 3, en jonkanal, och båda tros vara involverade i läkemedlets biologiska aktivitet 4. Bensodiazepiner påverkar mitokondriella proteiner utöver deras primära terapeutiska åtgärder på jonkanaler 5. Enzymerna tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och glycinamid ribonukleotid formyltransferas (GART) känner alla igen folsyraderivat och hämmas av antifolatläkemedel. Trots detta har de tre enzymerna ingen väsentlig sekvensidentitet och är strukturellt orelaterade. Denna likgiltighet för typiska biologiska kategorier av små molekyler kan leda till ökända biverkningar-även om cisaprid stimulerar 5-HT 4 receptorer och astemizol hämmar histamin H 1-receptorer, båda också hämmar hERG jonkanalen, vilket leder till oväntade hjärtpatologier 6. Förmågan hos kemiskt liknande läkemedel att binda proteiner utan uppenbar sekvens eller strukturell likhet kan förvirra en rent biologisk logik för att förstå och kategorisera deras verkan. Ett kemocentriskt förhållningssätt till detta problem är att jämföra inte de biologiska målen själva utan snarare kemin hos deras ligander 7. Den motiverande hypotesen är att två liknande molekyler sannolikt har liknande egenskaper 8, och kommer att binda till samma grupp av proteiner. Medan denna hypotes kan brytas i specifika fall-en liten förändring i kemisk struktur kan dramatiskt ändra bindning affinitet-kemisk likhet är ofta en bra guide till den biologiska verkan av en organisk molekyl 9. Faktum är att kemisk likhet är en central princip i ligand design 10, och en omfattande kemoinformatisk litteratur utforskar många metoder för att jämföra par ligands för sådan likhet 11. Nyligen, Hopkins och kollegor fann att med hjälp av den enklaste formen av kemisk likhet-full kemisk identitet bland ligander delas av två eller flera receptorer-länk kartor kan beräknas för att relatera mål 12. Vieth och kollegor, med ett annat tillvägagångssätt, har använt dendrogram av inhibitorer för att organisera selektivitetsförhållandet mellan kinaser 13. Izaralev och Farnum har också kopplat ligand uppsättningar genom att fokusera på de mest liknande molekyler mellan dem 14. Dessa och de senaste försöken att förutsäga farmakologiska profiler [15] [16] [17] [18] [19] har lett till utveckling av probabilistiska modeller för att förutsäga polyfarmakologi och bedöma proteinmålens "druggability". Här undersöker vi tekniker för att relatera receptorer till varandra kvantitativt baserat på den kemiska likheten mellan deras ligander. I denna metod, som vi kallar Likhet Ensemble Approach (SEA), två uppsättningar ligander bedöms ofta liknande även om ingen enskild identisk ligand delas mellan dem. Vi använder en samling på cirka 65.000 ligander annoterade för narkotikamål, där de flesta annoteringar innehåller hundratals ligander. För att jämföra uppsättningar utan storlek eller kemisk sammansättning bias, introducerar vi en teknik som korrigerar för den kemiska likhet vi kan förvänta oss mellan ligand uppsättningar på måfå, med hjälp av en modell som liknar BLAST [20] [21] [22]. Denna teknik möjliggör
I beräkningsbiologi, ensemble metoder används för närvarande för att beräkna likheten mellan proteiner REF.
Relating protein pharmacology by ligand chemistry
{'venue': 'Nature Biotechnology', 'journal': 'Nature Biotechnology', 'mag_field_of_study': ['Chemistry', 'Medicine']}