Vi presenterar ett nytt statistiskt test av sambandet mellan ett drag och genetiska markörer, som vi teoretiskt och praktiskt visar sig vara robusta till godtyckligt komplexa populationsstruktur. Det statistiska testet omfattar en uppsättning parametrar som direkt kan uppskattas från storskaliga genotypningsdata, t.ex. de som mäts i genomomfattande associationsstudier (GWAS). Vi härleder också en ny uppsättning av metoder, som kallas "genotype-conditional association test" (GCAT), visat sig ge exakta association tester i populationer med komplexa strukturer, manifesteras i både genetiska och icke-genetiska bidrag till draget. Vi demonstrerar den föreslagna metoden i en stor simuleringsstudie och i Northern Finland Birth Cohort-studien. I Finland-studien identifierar vi flera nya viktiga platser som andra metoder inte upptäcker. Vår föreslagna ram ger en helt annan syn på problemet än de befintliga metoderna, såsom den linjära blandade modellen och huvudkomponentmetoderna. Utföra genom-omfattande tester av samband mellan en egenskap och genetiska markörer är en av de viktigaste forskningsinsatserna i modern genetik 1-3. Ett stort problem att lösa är dock hur man testar föreningar i närvaro av befolkningsstruktur 4. Människans populationer är ofta strukturerade i den meningen att genotypfrekvenserna på ett visst ställe inte är homogena i hela populationen. Det finns snarare heterogenitet i genotypfrekvenserna bland individer (motsvarar variabler som geografi eller härkomst). Samtidigt kan det finnas andra loci- och icke-genetiska faktorer som också korrelerar med denna heterogenitet i genotypfrekvensen, som i sin tur korreleras med egenskapen av intresse. När detta inträffar blir genetiska markörer oäkta statistiskt förknippade med egenskapen intresse, trots att det inte finns något biologiskt samband. Vikten av att ta itu med associationstester i strukturerade populationer bevisas av förekomsten av en stor litteratur av metoder som föreslagits för detta problem 5,6. De väletablerade metoderna använder alla en liknande strategi där egenskapen är modellerad i termer av genetiska markörer av intresse samtidigt som man försöker justera för genetisk struktur. Två populära metoder är att korrigera populationsstruktur genom att inkludera de viktigaste komponenterna i genotyper som justeringsvariabler 7,8 och montering av en linjär blandad effekt modell (LMM) som omfattar en uppskattad släktskap eller kovariansmatris från individernas genotyper 9,10. Tidigare arbete som undersöker begränsningarna av dessa två metoder inkluderar en studie av Wang et al. 11........................................... De två tillvägagångssätten har visat sig vara baserade på en gemensam modell som gör olika antaganden om hur släktskap eller covariance matriser används i modell 5. Denna gemensamma modell tillåter inte att icke-genetiska (t.ex. miljömässiga) bidrag till egenskapen godtyckligt förväxlas med befolkningsstrukturen. LMM-metoden kräver att den genetiska komponenten består av små effekter som additivt är väl approximerade av den normala fördelningen. Själva modellen är därför en approximation, och det är ännu inte möjligt att teoretiskt bevisa att ett test baserat på denna modell är robust för att strukturera för den mer allmänna klassen av relevanta modeller som vi undersöker. Genom att ta ett väsentligt annorlunda tillvägagångssätt som i huvudsak vänder placeringen av egenskapen och genotypen i modellen, formulerar vi och ger en teoretisk lösning på problemet med associationstestning i strukturerade populationer för både kvantitativa och binära egenskaper under allmänna antaganden om komplexiteten i befolkningens struktur och dess förhållande till draget genom både genetiska och icke-genetiska faktorer. Denna teoretiska lösning leder direkt till en metod för att ta itu med problemet i praktiken som på ett avgörande sätt skiljer sig från tillvägagångssätten med blandad modell och huvudkomponent. Metoden är enkel: en strukturmodell beräknas först utifrån genotyperna, och en logistisk regression utförs sedan där SNP-genotyperna logistiskt regresseras på egenskapen med en justering baserad på den monterade strukturmodellen. Koefficienten som motsvarar egenskapen testas sedan för statistisk signifikans. Detta ramverk för associationstestning är robust för allmänna former av populationsgenetisk struktur, liksom för icke-genetiska effekter som godtyckligt förväxlas med populationsgenetisk struktur (t.ex., livsstil och miljö kan vara starkt relaterade till härkomst) och med heteroskekasticitet som är beroende av struktur. Vi introducerar ett genomförande av detta test, kallat genotypvillkorligt associationstest (GCAT). Vi visar att den föreslagna metoden korrigerar för struktur på simulerade data med ett kvantitativt drag och jämför gynnsamt med befintliga metoder. Vi tillämpar också metoden på data 12 från Northern Finland Birth Cohort (NFBC) och identifierar flera nya tillhörande loci som inte har identifierats med hjälp av befintliga metoder. Till exempel är den föreslagna metoden den enda till 5 5 1 identifiera en SNP (rs2814982) i samband med höjd, som vi noterar är kopplad till en annan SNP (rs2814993) som har förknippats med skelett ramstorlek 13. Vi diskuterar fördelarna och nackdelarna med den föreslagna ramen med avseende på befintliga strategier, och vi drar slutsatsen att den föreslagna ramen kommer att vara användbar i framtida studier i takt med att urvalsstorlekarna och strukturens komplexitet ökar. RESULTAT Vi har utvecklat en ny statistisk ram för att testa associationer mellan genetiska markörer och ett drag (antingen binärt eller kvantitativt) i närvaro av populationsstruktur. I synnerhet gör detta test också det möjligt för icke-genetiska faktorer som är sammansvetsade med befolkningsstrukturen att bidra till egenskapen. Fullständiga matematiska och algoritmiska detaljer i det föreslagna ramverket ges i Online Methods and Supplementary Note, inklusive matematiska bevis på att det föreslagna ramverket är immunt mot allmänna former av populationsstruktur och icke-genetiska effekter som är sammanflätade med denna struktur. Ett sätt på vilket falska associationer förekommer i närvaro av befolkningsstruktur är att SNP:er blir korrelerade med varandra när struktur inte beaktas. Därför, om en SNP är orsakssamband för egenskapen intresse, kan alla andra SNP korrelerade med detta orsakssamband SNP också visa ett samband. För SNP:er i samband disequilibrium på grund av deras fysiska närhet till orsakssambandet SNP, förväntar man sig att dessa är förknippade med draget oavsett struktur. (Detta är en nyckelfastighet som ligger till grund för GWAS-strategin.) I närvaro av struktur kan det dock finnas många obundna SNP:er som också ger falska associationer med egenskapen på grund av att strukturen inducerar korrelationer mellan dessa SNP:er och orsakssambandet SNP. En av de tidiga metoderna för att upptäcka struktur i associationsstudier var att visa att många slumpmässigt utvalda, obundna SNPs visade associationer med egenskapen 4. Denna källa till förvirring är vanligtvis huvudfokus för associationstester utformade för strukturerade populationer. En annan viktig fråga som mindre ofta beaktas är det faktum att livsstil, miljö och andra icke-genetiska faktorer som bidrar till egenskapsvariation ofta förväxlas med befolkningsstrukturen (Fig. 1a).............................................................................................. (Detta beror till exempel på att icke-genetiska faktorer ofta är starkt relaterade till geografi och härkomst.) Ett associationstest som är immunt mot populationsstruktur bör också vara immunt mot icke-genetiska effekter som är förbryllade av struktur. Det ramverk vi utvecklade står därför också för icke-genetiska faktorer som påverkar draget och som förväxlas med populationsgenetisk struktur. Motiveringen till det föreslagna testet är schemalagd i figur 1. I närvaro av populationsstruktur och icke-genetiska faktorer blir SNP x i och draget y felaktigt associerat på grund av en förvirrande latent variabel z. Denna latenta variabel tolkas som att fånga information om individuella allelfrekvenser (t.ex. fånga effekten av befolkningsstrukturen), livsstil och miljö
Andra arbeten justerar för confounder via blandmodeller och faktoranalys REF Hao et al., 2016).
Testing for genetic associations in arbitrarily structured populations
{'venue': 'Nature Genetics', 'journal': 'Nature Genetics', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}