Sökandet efter genetiska faktorer som påverkar gemensamma komplexa egenskaper och karakteriseringen av effekterna av dessa faktorer är både ett mål och en utmaning för moderna genetiker. Under de senaste åren har fältet revolutionerats av framgångarna med genomomfattande studier (GWA) [1] [2] [3] [4] [5]. De flesta av dessa studier har använt en singel-locus analys strategi, där varje variant testas individuellt för association med en specifik fenotyp. Ett skäl som ofta anförs för bristen på framgång i genetiska studier av komplex sjukdom 6,7 är förekomsten av interaktioner mellan loci. Om en genetisk faktor fungerar främst genom en komplex mekanism som involverar flera andra gener och eventuellt miljöfaktorer, kan effekten missas om genen undersöks isolerat utan att möjliggöra dess potentiella interaktioner med dessa andra okända faktorer. Därför har flera metoder och programvarupaket [8] [9] [10] [11] [12] [13] [15] utvecklats som beaktar de statistiska interaktionerna mellan loci vid analys av data från genetiska associationsstudier. Även i vissa fall motivationen för sådana analyser är att öka kraften att upptäcka effekter 16, I andra fall har motivationen varit att upptäcka statistiska interaktioner mellan loci som är informativa om de biologiska och biokemiska vägar som stöder sjukdomen 7. Vi återkommer till denna komplexa fråga om biologisk tolkning av statistisk interaktion senare i artikeln. Syftet med denna översyn är att tillhandahålla en undersökning av de metoder och relaterade programvarupaket som för närvarande används för att upptäcka interaktioner mellan den genetiska loci som bidrar till människans genetiska sjukdom. Även om fokus ligger på mänsklig genetik är många av begreppen och tillvägagångssätten starkt relaterade till metoder som används i djur- och växtgenetik. Jag börjar med att beskriva vad som menas med statistisk interaktion och med att fastställa definitioner och noteringar för följande avsnitt. Jag förklarar sedan hur man kan testa för interaktion mellan två eller flera kända genetiska faktorer och hur man kan ta itu med den något annorlunda frågan om testning för association med en enda faktor samtidigt som man tillåter interaktion med andra faktorer. I praktiken vill man sällan testa interaktioner som endast förekommer mellan kända faktorer, om man inte kanske kopierar ett tidigare fynd eller testar en specifik biologisk hypotes. Det är vanligare att söka efter interaktioner eller efter loci som kan interagera, givet genotypdata på potentiellt många platser (till exempel från en GWA-analys eller från en mer fokuserad kandidatgenstudie). Jag fortsätter artikeln genom att beskriva olika metoder och programvarupaket som söker efter sådana interaktioner, allt från enkla uttömmande sökningar till data-mining och maskininlärning metoder till Bayesian modellval metoder. Under dessa avsnitt använder jag analysen av en offentligt tillgänglig genom-omfattande data om Crohns sjukdom från Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) som ett återkommande exempel 1. Jag avslutar artikeln med ett avsnitt som behandlar den biologiska tolkningen av resultat från sådana statistiska interaktionsanalyser. Det finns en lång historia av undersökningen av interaktioner i genetik, allt från klassiska kvantitativa genetiska studier av inavlade växt- och djurpopulationer [17] [18] [19] till evolutionsgenetiska studier 20 och slutligen till studier av koppling och association i utavlade mänskliga populationer. I den här artikeln fokuserar jag främst på humangenetiska associationsstudier; läsarna hänvisas till refs 20-25 för en Processen att extrahera dolda mönster och potentiellt användbar information från stora mängder data. Förmågan hos ett program att lära av erfarenhet, det vill säga att ändra dess utförande på grundval av nyförvärvad information. Ett viktigt fokus för maskininlärning forskning är att automatiskt producera modeller (regler och mönster) från data. En statistisk metod för att välja modeller genom att inkludera både tidigare fördelningar för modellernas parametrar och observerade experimentella data. Heather J. Cordell Abstract  till Efter identifieringen av flera sjukdomsassocierade polymorphisms genom-wide association (GWA) analys, är intresset nu fokuserad på att upptäcka effekter som, på grund av deras interaktion med andra genetiska eller miljömässiga faktorer, kanske inte kan identifieras genom att använda standard singel-locus tester. Förutom att öka förmågan att upptäcka associationer, hoppas man att upptäcka interaktioner mellan loci kommer att göra det möjligt för oss att belysa de biologiska och biokemiska vägar som ligger till grund för sjukdomen. Här ger jag en kritisk undersökning av de metoder och relaterade programvarupaket som för närvarande används för att upptäcka de interaktioner mellan genetisk loci som bidrar till människans genetiska sjukdom. Jag diskuterar också svårigheterna med att fastställa den biologiska relevansen av statistiska interaktioner.
Under de senaste åren har det ökat intresset för att upptäcka gengeninteraktioner från genomomfattande associationsstudier (GWAS) REF.
Detecting gene–gene interactions that underlie human diseases
{'venue': 'Nature Reviews Genetics', 'journal': 'Nature Reviews Genetics', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}