Att förutsäga fysiska och funktionella kopplingar mellan cellkomponenter är en grundläggande utmaning för biologi och nätverksvetenskap. Men, korrelationer, en allestädes närvarande input för biologisk länk förutsägelse, påverkas av både direkta och indirekta effekter, förbryllande vår förmåga att identifiera äkta parvisa interaktioner. Här utnyttjar vi de grundläggande egenskaperna hos dynamiska korrelationer i nätverk för att utveckla en metod för att tysta ned indirekta effekter. Metoden tar emot som indata de observerade korrelationerna mellan nodpar och använder en matrisomvandling för att omvandla korrelationsmatrisen till en mycket discriminativ tystad matris, vilket endast förstärker de termer som är förknippade med direkta orsakssamband. Uppnå perfekt noggrannhet i modellsystem, testar vi metoden mot empiriska data som samlats in för Escherichia coli regulatoriska interaktionsnätverk, visar att det förbättrar på de bästa förbildande länk förutsägelser metoder. På det hela taget bidrar ljuddämpningsmetoden till att omvandla de rikliga korrelationsuppgifterna till värdefull lokal information, med tillämpningar som sträcker sig från länkförutsägelse till att sluta sig till de dynamiska mekanismer som styr biologiska nätverk. De för närvarande ofullständiga kartorna över molekylära interaktioner mellan cellulära komponenter begränsar vår förståelse av de molekylära mekanismerna bakom mänsklig sjukdom [1] [2] [3] [4] [5] [6]. I slutändan förväntas kartläggningsprojekt med höggenomströmning 7–10 ge de exakta kartor över samverkandeom som krävs för att systematiskt låsa upp sjukdomsmekanismerna. Men eftersom en komplett interaktionskarta är minst ett decennium bort, måste vi utveckla verktyg som gör att vi kan härleda strukturen av cellulära nätverk från empiriskt erhållna biologiska data 11, 12. Många aktuella verktyg utformade för att härleda funktionella och fysiska interaktioner i cellen förlitar sig på den globala responsmatrisen, Användare kan visa, skriva ut, kopiera, ladda ner och text och data-minera innehållet i sådana dokument, för akademiska forskningsändamål, med förbehåll för hela användningsvillkor: http://www.nature.com/authors/editorial_policies/license.html#termer COMPETING FINANSIELLA INTRESSEN Författarna förklarar inga konkurrerande ekonomiska intressen. 15, 16, 18, 19 antar att omfattningen av G ij korrelerar med sannolikheten för en direkt funktionell eller fysisk länk mellan noderna i och j. Ändå kan G ij inte skilja mellan direkta och indirekta relationer: en väg i → k → j kan resultera i ett signifikant svar mätt mellan i och j, falskt föreslå förekomsten av en direkt länk mellan dem (Fig. 1a-b)............................................................................................... Flera metoder som korrigerar för sådana effekter har föreslagits: information teoretiska metoder utvärdera sambandet mellan noderna genom att mäta entropin i deras ömsesidiga verksamhet, där en låg entropi indikerar ett statistiskt beroende mellan nodaktiviteterna 16, 18, 20; probabilistiska modeller, såsom den grafiska Gaussiska modellen, tillåter en att utvärdera korrelationen mellan i och j, samtidigt kontrollera för tillståndet för nod k, och därmed ge ett mer vägledande mått på direkt koppling [21] [22] [22] [24] [25]; andra modeller bygger på antaganden som hänför sig till nätverket topologi, såsom tendensen av verkliga nätverk att uppvisa starka grad korrelationer 26. Den slutliga lösningen bör dock göra det möjligt för oss att helt ta bort de direkta effekterna från de indirekta effekterna och ge en åtgärd som tydligt visar att det finns direkta förbindelser. Därför fokuserar vi här på den lokala responsmatrisen (2) där de indirekta effekternas bidrag elimineras. I motsats till (1), som gör det möjligt för globala förändringar i i och j: s miljö, här anger "∂" att S ij definieras för att fånga endast lokala effekter, nämligen svaret av i på förändringar i j när alla omgivande noder utom i och j förblir oförändrade. Därför innebär S ij > 0 en direkt koppling mellan i och j. Här tar vi fram en metod för att beräkna den lokala responsmatrisen (2) från experimentellt tillgängliga korrelationsåtgärder, så att vi matematiskt kan diskriminera direkt från indirekta länkar. Vi visar att den resulterande S ij-matrisen, där bidraget från indirekta vägar tystas, är mer diskriminerande än den empiriskt erhållna G ij-matrisen, vilket ökar vår förmåga att extrahera direkta länkar från experimentellt insamlade korrelationsdata. Resultat För att extrahera S ij från den experimentellt tillgängliga G ij, vi formellt länk (1) och (2) Ekvation (3) är exakt och summan konton för alla nätverksvägar som ansluter i och j (kompletterande not S.I.1 -2). Det är dock av begränsad användning, eftersom det kräver att vi löser N 2 kopplade algebraiska ekvationer. I kompletterande anmärkning S.I.1 visar vi att (3) kan omformuleras som (4) där jag är identitetsmatrisen och sätter utanför-diagonala termer av M till noll. För att få en ungefärlig lösning för S använder vi det faktum att typiskt, perturbationer sönderfaller snabbt när de propagerar genom nätverket, så att svaret som observerats mellan två noder domineras av den kortaste vägen mellan dem. Detta gör att vi kan approxima med (kompletterande not S.I.3), erhålla ekvation (5), vårt huvudsakliga resultat, ger S ij från experimentellt tillgänglig G ij. Detta uppnås genom en "avstängningseffekt", där direkta svarsfraser bevaras, medan indirekta svar tystas. För att förstå detta överväga en specifik term i G ij, dokumentera svaret av node i till j s perturbation. Enligt vad som anges av Eq. (3) Detta svar är en följd av alla direkta och indirekta vägar som leder från j till i. Som vi dokumenterar nedan upptäcker omvandlingen (5) de indirekta vägarna och tystar dem och bibehåller endast bidraget från de direkta vägarna ( Bild. 1d-f ).............................................................................................................. För att visa den prediktiva kraften av (5) implementerade vi Michaelis-Menten dynamik på ett modellnätverk (kompletterande not S.III), som vanligen används för att modellera genreglering 27, 28. Vi fick G ij genom att störa aktiviteten i varje nod och sedan beräknade S ij med (5). Figur 2a visar termerna G ij och S ij som förknippas med interaktion (grön) och icke-interaktiv (orange) nodpar. Även om G ij är högre för direkta interaktioner, överlappar den orange och de gröna symbolerna en brist på en tydlig tröskel q som separerar direkta och indirekta interaktioner. I kontrast, S ij visar en tydlig åtskillnad mellan direkta och indirekta interaktioner, exakt förutsäga varje direkt länk. ROC-kurvan härledd från G ij (Fig. 2b, rött) har ett område av AUROC = 0,91, som återspeglar inneboende begränsningar i att separera direkt från indirekta interaktioner endast baserat på G ij. I kontrast till S ij får vi AUROC = 0,997 (blå), där den verkliga positiva hastigheten (TPR) når 100% med en falsk positiv (FPR) på mindre än 10 -3. Även om för G ij precision ökar gradvis med tröskeln q (Fig. 2c), för S ij precision hoppar till en för q > 10 -4. I vårt välkontrollerade modellsystem motsvarar alltså alla icke-noll S ij en direktlänk. Barzel och Barabási Page 3 Nat Biotechnol. Författare manuskript; finns i PMC 2014 Februari 01. Författare Manuskript Prestandan av (5) beror på ljuddämpande effekt: det lämnar G ij oförändrat om i och j är kopplade, medan det systematiskt sänker alla G ij inte rotade i en direkt interaktion. För att kvantifiera denna effekt mätte vi diskrimineringsförhållandet Δ G =  på G ij  på Dir / på G ij  på Indir (Δ S =  och S ij  på Dir /  på S ij) som fångar förhållandet mellan G ij (S ij ) termer som är förknippade med direkta länkar och de som är förknippade med indirekta länkar (Fig. 1c och g ). Vi finner att S ij är mycket mer diskriminerande än G ij på grund av dess tystande av indirekta svar. För att kvantifiera denna effekt mäter vi ljuddämpning (6) som fångar den ökade kraften i S ij att diskriminera mellan direkta och indirekta länkar jämfört med G ij. I vårt modellsystem finner vi att κ = 15, en ljuddämpning av mer än en storleksordning (Fig. 2d)........................................................................................................... Dessutom, ju längre är avståndet d ij mellan två noder, desto större är ljuddämpning (Fig. 2e)............................................................................................................ Som en illustration, överväga en linjär kaskad där förändringar i någon nod resulterar i en ändlig respons G ij av alla andra noder (Fig. 2f)............................................................................................................ Ekvation (5) tystar alla indirekta svar, samtidigt som reaktionen av direkta länkar i praktiken förblir oförändrad, erbjuder en diskriminerande åtgärd som möjliggör en perfekt återuppbyggnad av det ursprungliga nätet. För att testa den prediktiva kraften av (5) (5), och jämförde prestandan av G ij med den relevanta S ij. För att validera våra förutsägelser förlitade vi oss på guldstandarden som användes i DREAM5-utmaningen, bestående av 2 066 etablerade genreglerande interaktioner. Mäta AUROC från G ij och S ij, vi finner en förbättring av 56% för Pearson korrelationer (Fig. 3a), 67 % för Spearman rank korrelationer (Fig. 3b) och en mindre förbättring på 6 % för ömsesidig information (Fig. 3c), t.ex. gör det möjligt för oss att förbättra på toppen utför inference metoder 19. Vi testade också diskrimineringsförhållandet, Δ, och ljuddämpningen, σ för var och en av dessa metoder, och fann att indirekta korrelationer är föremål för ett genomsnitt av tvåfaldig ljuddämpning i övergången från G ij till S ij (Fig. 3d)................................................................................................. Silencing är särskilt viktigt i närvaro av kaskad- och samregleringsmotiven som visas i figurerna 3e-f, där de flesta inferensmetoder tyder på en falsk koppling mellan X och Y på grund av den indirekta korrelation som medieras av nod I. Faktum är att omvandlingen (5) tystar dessa indirekta korrelationer med en faktor av tre eller fler för Pearson och Spearman korrelationer och genom en mindre faktor för ömsesidig information, Författare Manuskript Författare Manuskript övervinna ett av de vanligaste hindren för inferens metoder, som tenderar att överrepresentera triadiska motiv 19. Eftersom alla experimentella data utsätts för buller, den globala responsmatrisen, G ij, kännetecknas av någon grad av osäkerhet. För att testa prestandan hos vår metodik i närvaro av buller, upprepade vi det numeriska experimentet i figur 2, denna gång lägga Gaussian buller till G ij, vilket gör att vi kan beräkna ljuddämpning som en funktion av att öka signal-brusförhållandet. (Fig. 4)................................................................. Som förväntat, ljuddämpande påverkas inte av små värden av  ska, så att δ har en platå under  på 0.10. För stora, ljuddämpande sönderfaller som δ ~  på -1, vilket visar att metodens prestanda minskar långsamt med en ökning av signal-brusförhållandet. I motsats till ett snabbt exponentiellt förfall tyder det observerade långsammare maktberoendet på att metoden är ganska tolerant mot buller. Silencing förloras endast när bullret når den kritiska nivån (C) 0.75, när signalen nästan helt överdrivs av buller, vilket leder till σ = 1 (kompletterande anmärkning S.V.1). Dolda noder erbjuder en annan källa till osäkerhet. De representerar det faktum att vi i de flesta fall inte kan läsa tillstånden för alla noder i systemet 29. För att illustrera effekten av de dolda noderna på ljuddämpningsmetodens prestanda, anser vi att fallet med en enkel kaskad i → k → j, där den mellanliggande noden k är dold. I det här scenariot, Eq. (5) kommer inte att kunna tysta den indirekta i → j-länken eftersom G ij-termen i det observerbara systemet inte kan tillskrivas någon indirekt väg. Därför, frånvaro någon annan information om systemet, är det matematiskt omöjligt att härleda indirektiteten av G ij, som avlägsnande av k isolerade i från j 30. Detta berör den grundläggande mekanismen för ljuddämpning: såsom illustreras i figur 1 (och kompletterande anmärkning S.I.2) utnyttjar den tystande omvandlingen (5) informationsflödet genom indirekta vägar. Följaktligen, om som ett resultat av dolda noder nätverksfragment i flera komponenter så att nodparet i och j isoleras från varandra, då alla indirekta vägar mellan dem blev dolda och relevant G ij term inte kommer att tystas (Fig. 5a-b)............................................................................................... Därför förväntas ljuddämpning misslyckas först när nätverket bryter in i många isolerade komponenter så att de flesta nodpar blir isolerade. Som tur är är en grundläggande egenskap hos komplexa nätverk att man med medelgrad 1 måste ta bort en stor del av noderna för att fragmentera den underliggande jätteuppkopplade komponenten [31] [32] [33] [34]. Därför kan vi bygga på perkolering teori, vilket gör att vi analytiskt förutsäga hur storleken på de största anslutna komponenten förändringar med slumpmässig borttagning av en viss bråkdel av noder 35, 36. Beräkningen visar att ljuddämpning bibehålls så länge som andelen dolda noder är mindre än (7) där (kompletterande anmärkning S.V.2). Den här ekvationen indikerar att metoden kommer att vara tillförlitlig även om en stor del av noderna är dolda. För att testa denna förutsägelse, vi återbesökt den numeriskt erhållna G ij analyseras i Figur 2 och mätt graden av ljuddämpande efter slumpmässigt ta bort en ökande bråkdel av noder.  Författare Manuskript I varje fall mätte vi också förhållandet mellan isolerade och anslutna nodpar (ρ). Vi finner att, som förutspått, graden av ljuddämpande främst drivs av ρ, närmar sig ί 1 (ingen ljuddämpande) när ρ ≥ 1, nämligen när de isolerade paren börjar dominera nätverket (Fig.  5c)........................................................................................................... Här som "k" = 4, Eq. (7) förutsäger η C  på 0,57, d.v.s. metoden kommer att misslyckas endast när nästan 60% av noderna är dolda. Observera att när det gäller biologiska nätverk, förväntas det vara i intervallet 37  och 10, vilket förutser η C  på 0,8. Nämligen måste man förlora tillgång till 80 % av noderna för att tystna för att förlora sin effektivitet. Med beräknings komplexitet, Eq. (5) är skalbar och kräver inga antaganden om nätverkets topologi. Genom att tysta ner indirekta effekter förvandlar den rå korrelationsdata till en prediktiv S ij-matris, som domineras av direkta interaktioner. Det är särskilt lämpligt att behandla perturbation data, såsom genetiska perturbation experiment, i vilket fall G ij beskriver svaret av alla gener (dx i ) som en följd av perturbation av källgenen (dx j ) 38. I praktiken kan dock G ij vara resultatet av en bredare uppsättning experimentella insikter där andra åtgärder används för att utvärdera sambandet mellan noder, typiskt statistiska åtgärder såsom Pearson eller Spearman korrelationskoefficienter. Ändå våra empiriska resultat (Fig. 3) tydligt visa att omvandlingen (5) framgångsrikt gäller även för dessa empiriskt tillgängliga åtgärder. Därför är ljuddämpande i stor utsträckning okänsligt för den specifika process genom vilken G ij konstruerades. Metodens breda tillämplighet är rotad i det faktum att den inte beror på värdet av varje specifik term i G ij, utan snarare på de globala relationerna mellan dem. G ij:s globala struktur återspeglar förökningsmönstren för perturbationer längs nätet. Ekvation (5) hjälper till att avslöja dessa vägar från rådata, skilja direkt från de indirekta effekterna. Dessa mönster av informationsflöde är inneboende i den underliggande nätverksstrukturen och bör inte vara beroende av det specifika experimentella förverkligandet av (1). Till exempel, en kaskad i → j → k kommer att kännetecknas av en minskande korrelation förökning längs pilarna, en stor korrelation mellan i och j och en svagare mellan i och k.
Barzel och Barabási REF antog en internationell ljuddämpning av indirekta korrelationer för att uppskatta saknade länkar.
Network link prediction by global silencing of indirect correlations
{'venue': 'Nature biotechnology', 'journal': 'Nature biotechnology', 'mag_field_of_study': ['Medicine', 'Biology']}