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En tiempo de la Colonia, y aun algunos años después, tuvo auje comercial muy importante, por ser punto de escala y depósito de las mercaderías que iban para Antioquia y para el interior del Virreinato. En su recinto se contaban muchas familias distinguidas y personajes con blasón, como los Marqueses de San-Fernando, de Torre-Hoyos, de Santa-Coa y el Conde de Pestagua, que eran poseedores de valiosísimas haciendas en la antigua Provincia de Valle-Dupar, en donde se encuentran tan buenas sabanas para la cría de ganados como las muy fértiles de Bogotá. El número de habitantes era entonces de más de 14,000. El Diccionario Geográfico le señalaba en 1879, 7,773. Pero hoy, según informe de persona de allí, competente y veraz, el número de sus habitantes apenas alcanzará á 6,000. Hacia el año de 1770, el comerciante español D. Pedro Martínez de Pinillos, atraído por la numerosa población de Mompox, por la cultura y buenos hábitos de sus habitantes, como también por ser aquel lugar centro de muchas industrias, resolvió radicarse en él. Honrado y cristiano, como buen español, no se contentó con acre. cer su fortuna, sino que, secundado generosamente por su digna esposa la señora doña Tomasa de Nájera, llevó á cabo fundaciones piadosas de consideración, entre ellas el establecimiento de un Colegio con la categoría de Universidad, en el cual abrió varias cátedras con profesores tan notables, como D. José María Gutiérrez (el Fogoso ) y D. José María Salazar, contratado en Bogotá para prestar sus servicios en aquel Establecimiento. La ciudad de Mompox secundo vigorosamente el movimiento de insurrección iniciado en Bogotá en 1810, noticia que se recibió en aquella apartada comarca el 5 de Agosto del citado año, y el siguiente día el Cabildo, en medio de las aclamaciones del pueblo, proclamó con inusitado regocijo y varonil resolución, su independencia absoluta de España. Entre los varones prominentes que ofrendaron su vida en aras de la Patria, ó que sufrieron las penalidades del destierro, pueden citarse al señor Coronel Pantaleón G. Ribón y los doctores Vicente Celedonio, Gabriel y Germán Gutiérrez de Piñeres, y allí vio también la primera luz el célebre dictador de Antioquia D. Juan Bautista del Corral. En 1812 salvó al Estado de Cartagena con la muy importante acción del 19 de Octubre, que le valió el título de Ciudad valerosa, otorgado por el Cuerpo Legislativo de Cartagena. En 1813 acogió a Bolívar con frenético entusiasmo y le dio aquellos cuatrocientos soldados voluntarios con los cuales abrió su carrera de triunfos y que fueron la base del Ejército Libertador de Venezuela. Entonces fue cuando Bolívar dijo aquellas significativas palabras :- " Si á Caracas debo la vida a Mompox debo la gloria de haber libertado a la ciudad de mi nacimiento." Cuando en 1815 volvió Bolívar á Mompox, comisionado por el Gobierno de la Unión para libertar segunda vez á Venezuela encaminándose á Santa-Marta, la ciudad le acogió de nuevo con singular entusiasmo, con delirio ; y, según las frases mismas de la exposición que dirigió al Gobierno de la Nueva Granada en comunicación fechada en Kinsgton el 10 de Julio de 1815, la ciudad ofrendó otra vez el contingente de sus hijos, con los cuales aumentó las fuerzas reunidas en Bogotá para la citada empresa, la que, desgraciadamente, no tuvo buen éxito por los desagradables sucesos de Cartagena. Mompox se ha distinguido siempre por el patriotismo y valor de sus hijos, por la probidad y genio emprende dor de sus comerciantes, y, más que todo, por el espíritu de La Miscelanea de Antioquia a extractos de Historia, descripciones geográficas, economía política etc ., leemos lo siguiente : " La Villa de Santa-Cruz de Mompox la fundo en el reinado de doña Juana y regencia de su hijo el Emperador Carlos V. Alonso Heredia, en 1529, en el Pontificado de Clemente VII. Tenía Conventos de San Agustín fundado en 1604, de Franciscanos observantes en 1580 y de San Juan de Dios en 1668. Además una Universidad fundada con el nombre de San Pedro con cuantiosas rentas, por el patriota D. Pedro Martínez Pinillos."